Gliconeogênese: formação de glicose a partir de precursores

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Gliconeogênese 
Drª Luciana Bastos Rodrigues 
Gliconeogênese 
Via metabólica importante 
 
 
Alguns tecidos: 
cérebro, 
 hemácias, medula 
renal,cristalino e 
córnea ocular, 
 testículos e 
músculo em 
exercício 
Suprimento 
contínuo 
de glicose 
Gliconeogênese 
 
Período maior de jejum ? ? ? 
 
Necessidade diária de um adulto humano – 
 glicose do cérebro 120g 
 
 
Reservas suficientes 
atender necessidades 
cerca de um dia 
 
 
Glicose presente - líquidos orgânicos 
20g 
Glicogênio -190g 
 
Gliconeogênese 
Gliconeogênese é importante quando: 
 Jejum prolongado 
Consumo inadequado de CHO 
 
Gliconeogênese ocorre principalmente no 
fígado e em menor extensão nos rins. 
 
 
• Síntese da glicose a partir do piruvato - utiliza várias 
enzimas da GLICÓLISE 
• Três reações da glicólise são essencialmente 
IRREVERSÍVEIS: 
 
 Hexoquinase (1ª) 
 Fosfofrutoquinase (3ª) 
 Piruvato quinase (última). 
 
Glucose-6-fosfatase 
Fructose-1,6-bisfosfatase 
 glicose 
 Pi 
 
 H2O 
 glucose-6-phosphate 
 Fosfoglicoisomerase 
 fructose-6-phosphate 
 Pi 
 H2O 
 fructose-1,6-bisfosfato 
 Aldolase 
 
 gliceraldeido-3-P + dihidroxiacetona-P 
 
 Triosefosfato Isomerase 
gliceraldeido-3-fosfato 
Desidrogenase 
Fosfoglicerato 
Quinase 
Enolase 
PEP Carboxiquinase 
 gliceraldeido-3-fosfato 
 NAD+ + Pi 
 NADH + H+ 
 1,3-bisfosfoglicerato 
 ADP 
 ATP 
 
 3- fosfoglicerato 
 Fosfoglicerato Mutase 
 
 2- fosfoglicerato 
 
 H2O 
 
 fosfoenolpiruvato 
 CO2 + GDP 
 GTP 
 
 
 oxaloacetato 
 Pi + ADP 
 HCO3
? + ATP 
 
 piruvato 
Piruvato Carboxilase 
Gliconeogênese 
 
Formação de glicose a partir de 
precursores não-glicídicos 
 Lactato; 
 Glicerol; 
 Aminoácidos. 
São transformados em 
piruvato ou entram na via na 
forma de intermediários: 
oxaloacetato e diidroacetona 
fosfato 
Precursores não-glicídicos 
 
Transforma piruvato em glicose 
Precursores para a gliconeogênese 
Lactato: 
Cerca de 120g de lactato são produzidos por dia por um ser humano normal 
Desse total, 40g são produzidos pelos tecidos com metabolismo totalmente anaeróbico 
(eritrócitos e medula renal) 
Outros tecidos como intestino delgado, cérebro, pele e músculo podem contribuir de 
forma variada dependendo da atividade de cada um. 
A contribuição do músculo é particularmente variável e pode alcançar mais de 120g 
numa situação de exercício vigoroso 
Glicerol 
 
Liberado no sangue como resultado da 
hidrólise de triacilgliceróis (tec. adiposo) 
No jejum ~19g de glicerol são liberados 
por dia e convertidos em glicose 
Exercício e stress aumentam essa 
quantidade 
 
Glicerol + ATP  glicerol 3-P 
Glicerol-3-P + NAD+  dihidroxiacetona-P + 
NADH 
Aminoácidos 
São os principais precursores 
da gliconeogênese durante o 
jejum 
Glicogênicos, cetogênicos, 
glicogênicos e cetogênicos 
Quantitativamente alanina é 
o precursor mais importante 
 Reações da 
gliconeogênese 
Piruvato carboxilase Piruvato 
Fosfoenolpiruvato 
2-fosfoglicerato 
3-fosfoglicerato 
1,3-bisfosfoglicerato 
Gliceraldeído-3-fosfato Dihidroxiacetonafosfato 
Frutose-1,6-bisfosfato 
Frutose-6-fosfato 
Glicose-6-fosfato 
Glicose 
Oxaloacetato 
ATP 
PEP carboxiquinase 
ADP + Pi 
GTP 
GDP + Pi 
Frutose 1,6-bisfosfatase 
Glicose 6-fosfase Hexoquinase 
Fosfofrutoquinase I 
Piruvato quinase 
ADP + Pi 
ATP 
ADP + Pi 
ATP 
NADH + H+ 
NAD+ 
Pi 
NADH + H+ 
NAD+ 
Pi 
ADP + Pi 
ATP 
ATP 
ATP 
ADP 
ADP 
Pi 
Pi 
H2O 
H2O 
Vários passos são 
compartilhados com a via 
glicolítica 
Os três passos irreversíveis são 
contornados por enzimas 
diferentes da glicólise 
Ambos ocorrem no citosol 
Necessitam regulação 
coordenada 
PRECURSORES 
DA NEOGLICOGENESE 
PRECURSORES 
DA NEOGLICOGENESE 
 
PRECURSORES 
DA NEOGLICOGENESE 
Piruvato quinase (Glicólise): 
 PEP + ADP + Pi  Piruvato + ATP 
Conversão do piruvato em 
fosfoenolpiruvato (PEP) 
Piruvato carboxilase Piruvato 
Fosfoenolpiruvato 
Oxaloacetato 
ATP 
PEP carboxiquinase 
ADP + Pi 
GTP 
GDP + Pi 
A formação de piruvato à partir de PEP é muito 
exergônica e não pode ser revertida. 
Fosfoenolpiruvato + ADP  Piruvato + ATP
 
 DG= -16.7 KJ/mol 
Para contornar esse passo são necessária 
duas reações 
Uma ocorre no citoplasma e outra na 
mitocôndria 
Alanina 
Piruvato 
+ 
Piruvato carboxilase biotina 
ADP + Pi 
ATP 
bicarbonato acetato 
oxaloacetato 
GTP 
GDP 
CO2 
fosfoenolpiruvato 
PEP carboxiquinase 
Biotina tem uma cadeia ligada ao 
grupo e-amino da lisina. 
PIRUVATO 
CARBOXILASE 
utiliza biotina 
como grupo 
prostético. 
 
CHCH
H2C
S
CH
NH
C
HN
O
(CH2)4 C NH (CH2)4 CH
CO
NH
O
biotin 
N subject to 
carboxylation 
lysine 
residue 
 
H3N
+
C COO

CH2
CH2
CH2
CH2
NH3
H

 lysine 
As cadeias laterais da biotina e lisina formam um 
braço longo que permite o anel da biotina dobrar 
para trás e para frente entre os 2 sítios ativos 
 
CHCH
H2C
S
CH
NH
C
HN
O
(CH2)4 C NH (CH2)4 CH
CO
NH
O
biotina 
N sujeito a 
carboxilação 
residuo de 
lisine 
 
 Carboxilação da biotina 
 
ATP reage com HCO3
 produzindo carboxifosfato. 
 
 biotina + ATP + HCO3
  carboxibiotina + ADP + Pi 
 

O P O
O
OH
C O

O
carboxifosfato 
 
CHCH
H2C
S
CH
NH
C
N
O
(CH2)4 C NH (CH2)4 CH
CO
NH
O
C
O
-O
carboxibiotina 
lysine 
residue 
 
No outro sítio ativo 
da Piruvato 
carboxilase: o CO2 
ativado é transferido 
da biotina para o 
piruvato: 
 
carboxibiotina 
+ piruvato 
 
biotina + 
oxaloacetato 
 
 
CHCH
H2C
S
CH
NH
C
N
O
(CH2)4 C NH R
O
C
O
-OC
C
CH3
O O

O
C
CH2
C
C
O
O O

O

O
CHCH
H2C
S
CH
NH
C
HN
O
(CH2)4 C NH R
O
carboxibiotina 
piruvato 
 
oxaloacetato 
biotina 
Piruvato Carboxilase (Gliconeogênese) catalisa: 
 piruvato + HCO3
 + ATP  oxaloacetato + ADP + Pi 
 
PEP Carboxiquinase (Gliconeogênese) catalisa: 
 oxaloacetato + GTP  PEP + GDP + CO2 
 
C
C
CH2
O O

OPO3
2
C
C
CH3
O O

O
ATP ADP + Pi C
CH2
C
C
O
O O
OO
HCO3

GTP GDP
CO2
piruvato oxaloacetato PEP 
Piruvato Carboxilase PEP Carboxiquinase 
PEP Carboxiquinase - GTP-dependente - oxaloacetato  PEP. 
Processado em dois passos: 
 Oxaloacetato é primeiramente descarboxilado e depois 
 Fosforilado – transferência do fosfato do GTP produzindo 
fosfoenolpiruvato (PEP). 
C
C
CH2
O O

OPO3
2
C
CH2
C
C
O
O O
OO
CO2
C
C
CH2
O O

O
GTP GDP
 
oxaloacetato PEP 
PEP Carboxiquinase 
 
 FOSFOFRUTOQUINASE (Glicólise) catalisa: 
 fructose-6-P + ATP  fructose-1,6-bisP + ADP 
 FRUTOSE-1,6-BISFOSFATASE (Gliconeogenêse) catalisa: 
 frutose-1,6-bisP+ H2O  frutose-6-P + Pi 
 
frutose-1,6-bisfosfate frutose-6-fosfate 
Frutose-1,6-bisfosfatase 
CH2OPO3
2
OH
CH2OH
H
OH H
H HO
O
CH2OPO3
2
OH
CH2OPO3
2
H
OH H
H HO
O
H2O
6
5
4 3
2
1
+ Pi
 HEXOQUINASE (Glícólise) catalisa: 
 glicose + ATP  glicose-6-fosfato + ADP 
 
 GLICOSE-6-FOSFATASE (Gliconeogênese) catalisa: 
 glicose-6-fosfato + H2O  glicose + Pi 
 
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
OH
HH O
OH
H
OHH
OH
CH2OPO3
2
H
OH
H
H2O
1
6
5
4
3 2
+ Pi
glucose-6-phosphate glucose 
Glucose-6-phosphatase 
A gliconeogênese e a glicólise 
 são reciprocamente reguladas 
Evita-se os ciclos fúteis 
Piruvato Carboxilase (piruvato  oxaloacetato) 
ativada alostericamente pela acetil CoA. 
 
 
 Glucose-6-P glucose 
 Gliconeogênese Glicólise 
 piruvato 
 ácidos graxos 
 acetil CoA C. cetônicos 
 
 oxaloacetato citrato 
 
 Krebs 
Acetil – CoA : inibe 
piruvato desidrogenase e 
ativa piruvato carboxilase 
 
 
Exercício 
 Gliconeogênese significativa 
durante o exercício 
 Fornecer glicose adicional 
ao coração e músculo 
esquelético: 
 Ciclo de Cori 
 Ciclo Glicose - alanina 
Lactato liberado pelo músculo ativo é convertido em glicose 
no fígado, jogada na circulação e captada pelo músculo, 
que novamente a transforma em lactato e assim por diante 
 Ciclo de Cori 
 Fígado Sangue Músculo 
 
 Glicose Glicose 
 2 NAD+ 2 NAD+ 
 2 NADH 2 NADH 
 6 ~P 2 ~P 
 
 2 Piruvato 2 Piruvato 
 2 NADH 2 NADH 
 2 NAD+ 2 NAD+ 
 
 2 Lactatos 2 Lactatos 
Ciclo da Glicose - Alanina 
Via das pentoses 
Tecidos em divisão intensa: 
medula óssea 
pele 
mucosa intestinal 
Via das Pentoses Fosfato 
Pentoses Nucleotídeos 
coenzimas 
ATP 
FADH2 
NADH 
Coenzima A 
Ácidos nucléicos 
(RNAs DNA) 
Oxida glicose-P a ribose-6-P 
NADPH (à partir de NAD+) 
Os tecidos que sintetizam 
ácidos graxos intensamente 
Fígado 
tecido adiposo 
glândula mamária 
ou muito ativos na síntese de 
colesterol (e de hormônios 
esteróides) 
Fígado 
glândula adrenal 
 gônadas 
NADPH 
Biossíntese 
Ex.: lipideos 
combater os 
efeitos nocivos 
dos radicais de 
oxigênio 
Hemácias e as células da lente e da córnea são 
expostos diretamente ao oxigênio e aos radicais 
livres prejudiciais gerados pelo oxigênio. 
As duas fases da via das pentoses 
Via das 
pentoses 
Fase 
oxidativa 
Fase não 
oxidativa 
Produz 
Pentoses 
Fosfatadas 
e NADPH 
Recicla as 
Pentoses 
Fosfatadas 
à Glicose 
6-Fosfato 
 A via das pentoses ocorre no citoplasma, como a glicólise (via glicolítica). 
 As duas vias apesar de diferentes , estão intimamente ligadas através de 
compostos comuns: glicose 6-fosfato, frutose 6- fosfato e gliceraldeído 3-fosfato. 
Esquema geral da via das pentoses fosfato 
Glicose 
6-fosfato 
6-Fosfogluconato 
D-Ribulose 
5-fosfato 
D-Ribose 
5-fosfato 
Nucleotídeos, 
Coenzimas 
DNA, RNAs 
NADP+ 
NADP+ 
NADPH + H+ CO2 
transcetolase, 
transaldolase 
NADPH + H+ 
Precursores (ex.: acetil—S—CoA) 
Os ácidos graxos, 
esteróis, etc 
biossíntese 
redutora 
GSSG (glutationa oxidada) 
2 GSH (glutationa reduizida) 
Glutationa 
redutase 
Fase oxidativa Fase não oxidativa 
Fase oxidativa da via das pentoses 
Glicose 
6-fosfato 
6 fosfoglucono- 
d-Lactona 
6-Fosfogluconato D-Ribulose 
5-fosfato 
D-Ribose 
5-fosfato 
fosfopentose 
isomerase 
6-fosfogluconato 
desidrogenase 
lactonase glicose-6-fosfato 
desidrogenase 
N
A
D
P
+ 
N
A
D
P
H
 +
 H
+ 
Mg2+ 
H2O 
Mg2+ 
N
A
D
P
+ 
N
A
D
P
H
 +
 H
+ 
C
O
2
 
A fase não-oxidativa da via das pentoses 
Em tecidos que necessitam NADPH, a pentose fosfato produzida na 
fase oxidativa é recicladas em glicose-6-fosfato 
Ribose 
5-fosfato 
Xilulose 
5-fosfato 
Sedoheptulose 
7-fosfato 
Gliceraldeído 
3-fosfato 
Frutose 
6-fosfato 
Eritrose 
4-fosfato 
Glicose 
6-fosfato 
Frutose 
6-fosfato 
Xilulose 
5-fosfato 
Gliceraldeído 
3-fosfato 
epimerase 
transcetolase transaldolase 
transcetolase 
frutose 1,6-bisfosfatase 
aldolase 
triose fosfato isomerase 
fosfohexose 
isomerase 
fosfohexose 
isomerase 
As enzimas transcetolase e 
transaldolase são específicas 
desta via, as outras enzimas são 
glicolítica ou gliconeogênicas. 
Ramo oxidativo 
 da via das pentoses 
A velocidade 
da via 
pentose-P é 
controlada 
pelo nível de 
NADP+ 
Um balanço para a via das pentoses 
Seis pentoses  Cinco glicoses 
(6 x 5 = 30) (5 x 6 = 30) 
 
Regulação da via das pentoses 
Glicose 
6-fosfato 
6-fosfoglucono- 
d-Lactona 
6-Fosfogluconato 
Pentoses 
fosfato 
Glicose 
NADPH 
x 
NADPH 
glicólise 
glicose-6-fosfato 
desidrogenase 
fosfofrutoqinase 
Quando o NADPH é formando mais 
rápido do que ele está sendo usado (para 
biossíntese e redução da glutationa) a 
[NADPH] aumenta e inibe a primeira 
enzima na via das pentoses fosfato. 
 
Como resultado, mais glicose-6-fosfato 
fica disponível para a glicólise. 
Papel da NADPH e da glutationa na proteção das 
células contra o estresse causado pelas espécies 
reativas de oxigênio 
O2 
O2
- 
H2O2 
OH 
Dano oxidativo a: 
lipídios 
Proteínas 
DNA 
Respiração mitocondrial 
Radiação ionizante 
outros fatores Radical 
superóxido 
Oxigênio 
molecular 
Radical 
hidroxila 
Peróxido de 
hidrogênio 
2GSH 
(Glutationa 
 reduzida) 
GSSG 
(glutationa 
 oxidada) 
Glicose 6-fosfato 
6
 P
h
o
sp
h
o
gl
u
co
n
o
- 
d
-L
ac
to
n
a 
NADP+ 
NADPH + H+ 
H2O 
glutationa peroxidase 
glutationa 
redutase 
Glicose 6-fosfato 
desidrogenase 
x 
 
Deficiência de glicose 6-Fosfato Desidrogenase causa 
Anemia Hemolítica Induzida por medicamentos 
Níveis reduzidos de glicose 6-P desidrogenase. 
 Diminuição de NADPH. 
Células se tornam sensíveis aos danos oxidativos. 
 Hemácias não possuem mecanismos alternativos 
para produção de poder redutor. 
 Antimalárico primaquina leva a geração de 
peróxidos que são normalmente eliminados pelo 
glutatião reduzido.