Patologia Módulo 4 Neoplasias

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Neoplasias
Prof. Doralina do Amaral Rabello Ramos
Índice:
Aspectos gerais das neoplasias
Características das neoplasias benignas e malignas
Diferenciação e anaplasia
Taxa de crescimento
Invasão local
Metástases
Biologia molecular das neoplasias
Autossuficiência nos sinais de crescimento
Insensibilidade à inibição do crescimento
Resistência a apoptose
Potencial de replicação ilimitado
Angiogênese
Ativação de invasão e metástase
Programação das características do câncer por circuitos intercelulares
Instabilidade genética e mutação
Inflamação promotora de tumor
Reprogramação do metabolismo energético
Evasão do sistema imune
Epidemiologia do câncer 
Agentes carcinogênicos e suas interações celulares
Aspectos clínicos da neoplasia
Graduação e estadiamento dos tumores
Aspectos gerais das neoplasias
Definição de neoplasia
“Uma neoplasia é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento excede aquele dos tecidos normais e não está coordenado com ele, persistindo da mesma maneira excessiva após o término do estímulo que induziu a alteração.” (Willis, 1952)
Aspectos gerais
As células neoplásicas surgem de uma única célula que sofreu alterações genéticas
Tumores são clonais
As alterações são passadas para as células-filhas
Alterações genéticas levam à proliferação descontrolada e autônoma
Isso ocorre independentemente do estímulo fisiológico do crescimento
Os tumores dependem do hospedeiro para suprimento de sangue e nutrientes
Nomenclatura das neoplasias
A uniformização é importante para realizar comparação de dados (pela OMS, por exemplo)
A classificação é feita de acordo com:
Comportamento clínico: benigno e maligno
Aspecto microscópico: critério histomorfológico
Origem tecidual: critério histogenético
Neoplasia benigna
Sufixo “-oma” ligado à célula de origem (vide tabela abaixo)
Ou com base no padrão macro ou microscópico
Exceções: linfoma, melanoma, mesotelioma, seminoma (tudo maligno)
Neoplasia maligna
Origem no tecido mesenquimal: sarcoma
Do grego sar = feito de carne
Pouco estroma
Origem no tecido epitelial: carcinoma
-blastoma como sufixo: tumor que reproduz estruturas com características embrionárias, é mais comum em crianças (ex. neuroblastoma)
Células de origem desconhecida costuma ser tumor maligno indiferenciado
	Tecido de origem
	Tumor benigno
	Tumor maligno
	Epitélio de revestimento
	Papiloma
	Carcinoma
	Epitélio glandular
	Adenoma
	Adenocarcinoma
	Tecido fibroso
	Fibroma
	Fibrossarcoma
	Tecido adiposo
	Lipoma
	Lipossarcoma
	Cartiagem
	Condroma
	Condrossarcoma
	Osso
	Osteoma
	Osteossarcoma
	Vasos sanguíneos
	Hemangioma
	Angiossarcoma
	Vasos linfáticos
	Linfangioma
	Linfangiossarcoma
	Células totipotentes
	Teratoma
	Teratoma maligno
* Tem muito mais, mas o básico é isso aí!
Características das neoplasias benignas e malignas
	Benigna
	Maligna (câncer)
	Crescimento lento
	Crescimento rápido
	Crescimento expansivo
	Crescimento infiltrativo
	Bem delimitada
	Limites imprecisos
	Sem metástase
	Metástase
	Bem diferenciada
	Diferentes graus de diferenciação
	Mitoses normais
	Mitoses atípicas
* Essa tabelinha servirá como base desse módulo, é bom deixar na ponta da língua! 
Constituintes das neoplasias
Estes dois componentes básicos interagem entre si e influenciam o crescimento tumoral
Parênquima
Composto por células neoplásicas ploriferativos
Estroma
Composto por tecido conjuntivo reativo, vasos sanguíneos, células de defesa, etc.
Estroma x Tumor
Se o estroma é escasso: tumor é mole e carnoso
Sarcomas
Se o estroma é colagenoso: desmoplasia
Tumor é duro, como alguns cânceres de mama
Microambiente tumoral
Tipos celulares especializados
Microambiente produzido por eles
Características das neoplasias benignas e malignas
Tópicos
Diferenciação e anaplasia
Taxa de crescimento
Invasão local
Metástases
Diferenciação e anaplasia
Conceitos básicos
As células do câncer podem ser mais ou menos diferenciadas, mas algum grau de desordem de diferenciação estará sempre presente
Diferenciação
Refere-se ao grau em que as células neoplásicas assemelham-se às células normais, morfologicamente e funcionalmente
As neoplasias benignas apresentam células bem diferenciadas (ou seja, semelhantes às células do tecido de origem)
Obs: neoplasias benignas podem ser fatais (ex. células β do pâncreas, produzindo insulina em excesso)
Anaplasia
É outro nome que se dá às células indiferenciadas
Tumor anaplásico do músculo esquelético rabdomiossarmcoma
morfológicas na anaplasia 
Em um tumor anaplásico, ou seja, totalmente indiferenciado, pode haver o surgimento de novas funções e produtos teciduais
Pleomorfismo (capacidade de variar sua forma) do núcleo e da célula
Morfologia nuclear anormal
Cromatina abundante: hipercromatismo
Núcleos grandes (razão 1:1 com citoplasma – o normal é entre 1:4 e 1:6)
Nucléolos grandes
Mitoses frequentes e bizarras
Perda de polaridade
Formação de células gigantes tumorais
Necrose isquêmica no centro do tumor
(Tumor anaplásico do músculo esquelético – rabdomiossarcoma)
Displasia
Trata-se da proliferação desordenada, mas não neoplásica
É um tecido onde já houve alteração de arquitetura
Ocorre maior número de mitoses
Já pode ter alguma alteração de diferenciação
É reversível em alguns casos
Tende a ocorrer no epitélio metaplásico
Ex. fumantes crônicos, esôfago de Barrett
Podem envolver todas as camadas do epitélio: carcinoma in situ
É um carcinoma que já pode ser considerado câncer, mas ainda é local
A displasia pode ser:
Leve
Moderada (2/3 do tecido tomado) 
Completo (quando todas as camadas estão tomadas)
Rompimento da membrana basal: carcinoma invasivo
(Carcinoma in situ)
Taxa de crescimento
Taxa de crescimento do tumor
Relacionada ao nível de diferenciação tumoral
Tumores malignos costumam crescer mais rápido que os benignos
O ritmo de crescimento depende do tipo de tumor e outros fatores como suprimento sanguíneo e hormonal
É determinada por 3 fatores:
Tempo de duplicação das células tumorais
Ciclo celular desregulado
Não necessariamente mais rápido
Fração das células tumorais no grupo replicativo
Fração de crescimento
Susceptibilidade à quimioterapia
Taxa de morte celular
A célula transformada deve sofrer cerca de 30 duplicações (230) em sua população para produzir 1010 células (cerca de 1g), do modo que possa ser detectada clinicamente
Aí, o tumor já concluiu a maior parte do seu ciclo de vida
Crescimento: células-tronco cancerosas
Alguns tecidos com alta taxa de renovação (ex. pele, trato gastrointestinal) possuem células-tronco teciduais
Possuiem vida longa e realizam autorrenovação
Analogamente, surge a hipótese de que os tumores possuam células-tronco cancerosas
Elas são essenciais para a persistência do tumor
Dependendo do tumor, podem ser raras ou comuns
Possui capacidade proliferativa ilimitada
Alta resistência a terapias convencionais
Baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores como MDR-1
Origem
Células-tronco normais
Células diferenciadas que sofrem desdiferenciação, adquirindo capacidade de autorrenovação
Quanto mais rápido um tumor crescer e quanto mais indiferenciado for, menor a chance de ter semelhança funcional e morfológica com o tecido normal de origem
A invasão local e metaplasia são sinais óbvios da neoplasia maligna
A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente se correlaciona inversamente com o seu nível de diferenciação
Invasão local
Conceitos básicos
Tumor benigno
Crescimento lento, expansivo e coeso
Permite a formação de vasos sanguíneos
Localizado
Cápsula fibrosa
Ressecção fácil
Tumor maligno	
Crescimento rápido, infiltrativo, destrutivo e invasivo
Mal delimitado, não reconhece barreiras anatômicas
Ressecção difícil
(Neoplasia benigna x maligna da mama)
Metástases
Conceitos básicos
As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumorprimário e localizadas em tecidos remotos 
Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase e Invasibilidade identifica uma neoplasia como maligna
Possibilidade de cura diminuída
Em geral, quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável será a disseminação metastática
Influência de fatores de tumor e do hospedeiro
(Fígado marcado com câncer metastático)
Vias de disseminação da metástase
Semeadura de células tumorais em cavidades corpóreas
Ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural
Ex. Câncer de ovário -> superfície peritonial
Disseminação linfática
Mais comum
Linfonodo sentinela
O primeiro linfonodo que recebe o infiltrado tumoral
Metástases saltadas – migração das células cancerosas entre os linfonodos
Hiperplasia reativa: resposta imune tumor-específica
Disseminação hematogênica
Comum em sarcomas
Veias são mais facilmente penetradas, por conta da parede fina
O fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica, por serem leitos capilares
Há numerosas interconexões entre os sistemas linfático e vascular; assim, todas as formas de câncer podem se disseminar através de um ou ambos os sistemas.
Biologia molecular das neoplasias
Conceitos básicos
Carcinogênese = Danos genéticos não letais
Clonalidade
Expansão clonal de uma célula que sofreu lesão genética
4 classes de genes reguladores
Proto-oncogenes
São genes normais que se tornam um oncogene devido a uma mutação ou ao aumento de expressão gênica
Eles são considerados dominantes, pois a mutação de um único alelo pode levar à transformação celular
Supressores de tumor
São genes que normalmente inibem o crescimento descontrolado
Nesse caso, ambos os alelos devem ser mutados a princípio
Reguladores de apoptose
Podem agir como proto-oncogenes ou como supressores
Genes de reparo do DNA
Também podem agir como proto-oncogenes ou como supressores
Reparo de danos não letais nos outros genes
Mutação: fenótipo mutante
Carcinogênese em múltiplas etapas
É um processo resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado
A carcinogênese é resultado de uma evolução genética, e a “seleção natural” pode explicar duas das mais prejudiciais propriedades dos cânceres: a tendência a se tornarem mais agressivos e menos responsivos à terapia com o tempo.
Aspectos genéticos e fenotípicos
Acúmulo de mutações
Aquisição incremental de fenótipo maligno
Progressão tumoral
Surgimento de subclones com habilidades variadas (vide imagem abaixo)
Detecção clínica: células heterogêneas
Ex: carcinoma colorretal: estágios morfologicamente identificáveis
Características essenciais para a transformação maligna
Importante
Há alterações fundamentais na fisiologia celular que, juntas, determinam o fenótipo maligno dos tumores
As mutações em genes que regulam esses traços estão sempre presentes, mas as vias genéticas exatas diferem entre os tumores
Modelo de rede: interação combinatória de vários genes e fatores externos na formação da neoplasia
Autossuficiência nos sinais de crescimento
Conceitos básicos
As células do câncer possuem uma série de estratégias para ter autonomia na proliferação e para se tornarem insensíveis aos reguladores do crescimento normal
Realiza-se por ativação de oncogenes (ou seja, por alteração nos proto-oncogenes) para produzir oncoproteínas
São constitutivamente ativadas, desprovidas de elementos reguladores internos
Sequência de proliferação celular normal
Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana celular
Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua vez, ativa várias proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática
Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio de segundos mensageiros ou de uma cascata de moléculas de transdução de sinal
Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a transcrição do DNA
Entrada e progressão da célula em um ciclo celular, acabando por resultar em divisão celular
A) Fatores de crescimento
Normalidade: ação parácrina, para evitar circuitos de feedback positivo
No câncer: criação de alça autócrina
Gene do fator de crescimento mutado ou superexpresso
B) Receptores de fator de crescimento
Proteínas receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para as células, mesmo na ausência do fator de crescimento no ambiente
Ex. Proteínas transmembranosas com domínio citoplasmático tirosina-cinase
Normalidade: cinase ativada transitoriamente pela ligação do fator de crescimento
No câncer: ativação constitucional, sem ligação do fator de crescimento
Mutação ou superexpressão dos genes
Ex. RET (mutação), HER-2/Neu (amplificação)
A maior disponibilidade de receptores torna a célula mais estimulável
C) Proteínas transdutoras de sinais
Essas proteínas sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o transmitem ao núcleo a ordem de mitose
Ex. Família RAS de proteína G de ligação ao GTP
Existem 3 no genoma humano: HRAS, KRAS e NRAS
Sinalizam para a proliferação
Via RAS/RAF/MAPcinase
Normalidade: alternam entre estado ativado (GTP) e quiescente (GDP)
No câncer: ativação constitutiva
D) Proteínas tirosina-cinases não receptores
Mutações: translocações cromossômicas ou rearranjos
Criam genes de fusão
Ex. BCR-ABL na leucemia mielóide crônica (translocação 9:22 – cromossomo Philadelphia)
Codificam tirosina-cinases constitutivamente ativas
E) Fatores de transcrição
Mutações em genes que regulam transcrição gênica
Regulam expressão de genes promotores do crescimento (ciclinas)
Ex. Oncogene MYC: mutado ou superexpresso em vários cânceres
F) Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas (CDK)
Relembrando Biocel: ciclinas e CDK são basicamente moléculas que regulam o ciclo celular nos checkpoints, pra ver se continuam dividindo ou se tornam quiescentes
Complexos ciclinas-CDK fosforilam proteínas que conduzem a célula pelo ciclo
No câncer pode haver mutações em ciclinas, CDK ou inibidores de CDK
Insensibilidade à inibição do crescimento
Conceitos básicos
As células do câncer não respondem aos sinais inibidores de crescimento (TGF-beta, CDKI, etc.)
Hipóteses de 2 eventos de Knudson
Mutações em ambos os alelos de um gene supressor de tumor
Casos familiares: uma mutação herdada em 1 dos alelos (1° evento) e uma mutação somática (2° evento)
Casos esporádicos: 2 mutações somáticas na mesma célula
A) Gene RB (retinoblastoma)
Gene bastante ilustrativo (foi o primeiro gene supressor de tumor a ser descoberto)
Fosfoproteína nuclear expressa de forma ubíqua
Ativa (hipofosforilada): não há divisão
Liga-se ao fator de transcrição E2F, impedindo transcrição da ciclina E
Recruta proteínas remodeladoras da cromatina para os promotores dos genes responsivos a E2F
Inativa (hiperfosforilada): divisão
No câncer: função de RB interrompida
Alteração em RB
Alterações em p16/INK4, ciclina D, CDK4
Proteína E7 do HPV se liga a RB
' 
(Hipótese de duas mutações de Knudson)
B) Gene TP53: guardião do genoma
A proteína p53 é um fator de transcrição, que funciona como o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do oncogene ou dano ao DNA
Regula genes que:
Interrompem o ciclo celular (quiescência /senescência)
Deflagra a morte celular programada (apoptose)
Alvo mais comum de mutações no câncer
Ex. A proteína E6 do HPV pode se ligar e degradar a P53
C) Via APC/β-catenina
O gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da proteína citoplasmática β-catenina
Com a ativação do receptor Wnt, a APC não destrói a β-catenina, resultando na proliferação celular
Com a perda de APC, a β-catenina não é destruída e se transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição promotor de crescimento
É como se houvesse sinalizaçãocontínua de Wnt
Resistência a apoptose
Apoptose
Via intrínseca/mitocondrial: danos ao DNA
Via extrínseca: receptor de morte (CD95/ Fas)
Proteínas reguladoras
Pró-apoptóticas: BAX, BAK
Anti-apoptóticas: BCL2,BCL-XL
Reguladoras: BAS, BID, PUMA
Vias de indução da apoptose e meios de evasão da apoptose por células tumorais
Níveis reduzidos de CD95
Inativação do complexo de sinalização pela FLICE
Saída reduzida de Citocromo C: aumento da regulação de BCL-2
Níveis reduzidos de BAX (pró-apoptose) pela perda de p53
Perda do fator de ativação de peptidase apoptótica 1 (APAF1)
Aumento da regulação de inibidores da apoptose (IAP)
Células do câncer: resistem à apoptose
Por inativação do p53 (BAX)
Por ativação de genes anti-apoptóticos
Por inativação de genes pró-apoptóticos
Potencial de replicação ilimitado
Células normais: número limitado de divisões (60 a 70 vezes)
Senescência: estado não proliferativo, mas viável
Crise/catástrofe mitótica: morte como desfecho
Células do câncer: capacidade irrestrita de replicação
Eu Imortalização
Evitam senescência
Evitam catástrofe mitótica
Reativação da telomerase: enzima que alonga os telômeros
Ativação do alongamento alternativo de telômeros
5. Angiogênese
A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento e é controlada pelo equilíbrio entre os fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos pelo tumor e pelas células estromais
A) Células normais
Desenvolvimento da vasculatura
Angiogênese: novos vasos de capilares pré-existentes
Vasculogênese: células endoteliais recrutadas da medula óssea
Vasculatura se torna quiescente
Exceto em processos fisiológicos, em que a angiogênese é ativada de forma transiente:
Reparo tecidual
Ciclo menstrual
B) Células do câncer: angiogênese
Tumores sólidos não crescem mais de 2mm de diâmetro sem vascularização
Nutrientes e O2
Saída de produtos do catabolismo
Células endoteliais secretam fatores de crescimento para o tumor
IGF, PDGF, MCSF
Vasculatura anormal: vazamentos e dilatações
Vasos primitivos
É regulada por fatores produzidos por macrófagos, células estromais e tumorais
Indutor: vascular endotelial growth fator-A (VEGF-A)
Inibidor: thrombo-spondin-1 (TSP-1)
Via Notch
Regulação da ramificação e densidade dos novos vasos
6. Ativação de invasão e metástase
Marcas registradas dos tumores malignos
Essas etapas consistem em invasão local, intravasamento nos vasos sanguíneos e vasos linfáticos, trânsito na vasculatura, saída dos vasos, formação de micrometástases e crescimento de micrometástases em tumores macroscópicos
Cascata metastática
A) Invasão da matriz extracelular
Relaxamento das interações célula-célula no tumor
Transição epitélio-mesenquimal (TEM)
Perda de junção aderente intercelular: E-caderina
Expressão de moléculas de células móveis: vimentina
Mudança morfológica: de poligonal/epitelial a fusiofrme/mesenquimal
Motilidade aumentada
Fatores de transcrição: Snail, Slug, Twist, Zeb1/2
Papel da APC e beta-catenina no controle da divisão celular
Degradação da matriz extracelular (MEC)
Enzimas proteolíticas do tumor e do estroma
Metaloproteinases (MMP)
Remodela componentes da membrana basal e matriz intersticial
Libera fatores de crescimento armazenados na MEC
Ligação a novos componentes da MEC
Clivagem de proteínas por MMP
Novos sítios de ligação
Estimulam a migração
Migração das células tumorais pelo tecido conjuntivo intersticial
Contração do citoesqueleto de actina
Migração ameboide: sem degradar matriz
Macrófagos associados ao tumor: MMP e fatores de crescimento
Células do tumor
Emitem lamelipódios que afastam as células endoteliais e entram no vaso
Penetram em vasos linfáticos, cuja parede é fenestrada
B) Disseminação vascular
Êmbolos tumorais: células tumorais se agregam a plaquetas e fatores de coagulação
Adesão dos êmbolos ao endotélio
Extravasamento: retorno ao ambiente extravascular
C) Instalação das células tumorais no novo sítio
Proliferação
Angiogênese
Evasão do sistema de defesa
Colonização: tumores macroscópicos
Estroma permissivo (nicho metastático)
Natural
Pré-induzido pelo tumor primário
Programação do estroma no novo sítio
Teorias da metástase
Subclones metastáticos resultam da evolução clonal aleatória
Múltiplas anomalias levam a uma assinatura metastática em fase precoce
Talvez ambos os mecanismos sejam atuantes
Histórico de variação genética na população 
Mutações vão depender da linhagem genética (background) para formar ou não metástase
Hipótese das células-tronco tumorais
Metástase requer a disseminação das próprias células-tronco tumorais
Programação das características do câncer por circuitos intercelulares
Conceitos básicos
Circuitos integrados
Células normais
Subcircuitos especializados numa propriedade biológica
Motilidade, proliferação...
Células do câncer
Reprogramação para gerar habilidade específica
Interconexão dos subcircuitos
Instabilidade genética e mutação
Vantajoso para o câncer: acelera taxa de acúmulo de genótipos favoráveis
Indivíduos nascidos com tais defeitos hereditários em proteínas de reparo do DNA estão em risco bem maior de desenvolvimento de câncer.
Sensibilidade aumentada a agentes mutagênicos
Defeitos nos sistemas de vigilância: P53
Defeitos na maquinaria de manutenção do DNA
Desregulação dos genes associados ao câncer
Alterações cromossômicas
Translocações
Deleções
Amplificações
Alterações epigenéticas
Alterações reversíveis sem alteração na sequência de DNA
Afeta a expressão gênica
Exemplos
Metilação em DNA ou histonas
mRNA
Silenciamento de mRNA
Inflamação promotora de tumor
Tumor como ferida que não cicatriza
Células inflamatórias variam no tumor:
Infiltrados discretos
Inflamação substancial
Pode promover tumor
Fatores de crescimento para o ambiente tumoral
Fatores de sobrevivência
Fatores pró-angiogênicos
Enzimas modificadoras da matriz
Sinais que ativam programas como a TEM
Espécies reativas de O2
Aumento da taxa de mutação
Reprogramação do metabolismo energético
Efeito de Warburg: reprogramação do metabolismo celular nas células tumorais
Glicólise
Taxa de glicólise 200x maior
Ocorre mesmo na presença de O2: glicólise aeróbica
Possíveis causas:
Dano às mitocôndrias
Adaptação a ambiente hipóxico
As células tumorais que se adaptam a esse metabolismo alterado são capazes de se dividir mais rapidamente e ultrapassam as células tumorais competidoras que não se adaptam (perspectiva darwiniana)
Há indícios de que esse modo de metabolismo é favorecido quando o crescimento rápido é necessário 
As células de divisão rápida, como as do embrião, também adotam o metabolismo de Warburg
Podem usar autofagia: grave privação de nutrientes
Hibernação metabólica
Sobrevivência por longos períodos
Evasão do sistema imune
Uma provável estratégia para o sucesso das células cancerígenas é enganar o sistema imune, de modo que o tumor não seja identificado ou eliminado
Sistema imune é a barreira para a formação e progressão tumoral
Tumores conseguem evitar a detecção e reduzir a eliminação
Imunoedição
Eliminação das células cancerígenas com alta imunogenicidade pelo sistema imune
Variantes tumorais com imunogenicidade diminuída podem escapar da detecção e rejeição imunológica
A) Mecanismos efetores antitumorais
Mecanismo antitumoral dominante in vivo (mediada por células)
Linfócitos T citotóxicos
Células NK
Primeira linha de defesa contra o tumor
Macrófagos
Destruição de células tumorais
Anticorpos
Mais eficientes para eliminar células de leucemias
B) Antígenos tumorais
Reconhecidos por linfócitos TCD8+ citotóxicos
Principal mecanismo de defesa contra tumores
Apresentados por moléculas de MHC de classe I
C) Mecanismos de escape imune
Mecanismos de evasão do sistema imunológico em hospedeiros imunocompetentes
Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas
Perda ou redução da expressão de moléculas MHC
Falta de expressão de moléculas coestimulatóriasImunossupressão (químicos, radiação, produtos tumorais)
Mascaramento de antígenos
Apoptose de células T citotóxicas
Células cancerígenas paralisam células T citotóxicas secretando TGF-β ou outros fatores de imunosupressão
Recrutamento de células inflamatórias imunossupressoras que inibem linfócitos citotóxicos 
Células T regulatórias (Tregs)
Células supressoras derivadas da medula (MDSCs)
Facilitação imunológica ou policiamento imunológico inverso
Sistema imunológico pode promover o crescimento dos tumores:
Linfócitos e macrófagos produzindo fatores de crescimento
Células T reguladoras e subtipos de macrófagos suprimindo a resposta do hospedeiro aos tumores
Epidemiologia do câncer
Conceitos básicos
Importância
O estudo dos padrões das neoplasias nas populações pode contribuir para o conhecimento das origens do câncer
Influências
Ambientais
Raciais/Hereditárias
Culturais
Estabelecimento de associações causais
1a observação: câncer da bolsa escrotal em limpadores de chaminés (Londres, 1775)
Tabagismo e câncer de pulmão
Incidência do câncer
Tumores mais comuns
Homens: câncer de próstata, pulmão e colorretal
Mulheres: câncer de mama, colorretal e colo do útero
Redução do tabagismo
Redução de óbitos por câncer de pulmão
Exame de Papanicolaou
Redução de óbitos por câncer de colo de útero
Diagnóstico precoce
(Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2014, por sexo)
Fatores geográficos e ambientais
Contribuição no surgimento dos cânceres esporádicos
Sinergismo com tabaco
Raio ultra-violeta, poluição, asbesto, alimentação rica em gordura...
Tabaco: fator ambiental isolado mais importante na carcinogênese
Álcool: câncer de orofaringe, laringe, esôfago, hepatocelular
HPV: câncer de colo de útero
Idade
Maioria dos casos de câncer ocorre em pessoas acima da 5a década de vida
Acúmulo de mutações somáticas
Declínio da imunocompetência
Carcinomas são os mais comuns
Predisposição genética ao câncer
Síndromes neoplásicas hereditárias com padrão autossômico dominante (Cancer susceptibility syndromes)
Risco aumentado de desenvolver câncer
Penetrência incompleta e expressividade variável
Ex. Retinoblastoma da infância (gene RB), APC na polipose adenomatosa familiar, p53 na síndrome de Li Fraumeni
Síndromes de defeito no reparo de DNA
Padrão de herança autossômico recessivo
Instabilidade do DNA
Ex. Xeroderma pigmentoso
Cânceres familiares
Pode haver hereditariedade multifatorial
Sem padrão claro de transmissão
Idade precoce ao acometimento
Tumores múltiplos e/ou bilaterais
Interação entre fatores genéticos e não genéticos
Importante quando há múltiplos genes contribuintes
Ex. BRCA1 e BRCA2 no câncer de mama
Condições predisponentes não-hereditárias
Inflamação crônica e câncer
Reparo:
Proliferação compensatória
Fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas
Remodelamento tecidual e angiogênese
Mediadores da inflamação:
Estresse genômico e mutações (ERO)
Promoção da sobrevivência celular
Aumento de células-tronco teciduais
Resposta imune desadaptada: tumorigênese
Ex. hepatite viral, gastrite por H. pylori
Condições pré-cancerosas
Associação bem definida com o câncer
Ex. leucoplasia da cavidade oral, vulva e pênis
Agentes carcinogênicos e suas interações celulares
Sequência de iniciação-promoção
Nenhum dos dois são tumorigênicos isoladamente
Iniciação
Exposição das células a dose suficiente de agente iniciador
Irreversível: mutação do DNA
Promoção
Exposição das células a agente promotor
Indução de tumores nas células iniciadas
Não afeta diretamente o DNA
Reversível
Irritante tecidual: reações inflamatórias e proliferativas
Carcinogênese química
Eletrófilos: altamente reativos
Mutagênicos: DNA
Compostos covalentes com o DNA aumentam chance de erros na replicação
Diretos ou indiretos:
Os agentes de ação direta não requerem transformação metabólica para se tornarem carcinogênicos, enquanto os de ação indireta requerem para um carcinógeno final
Carcinogênese por radiação
Efeito cumulativo	
Raios ultravioleta
Risco depende de tipo de raios UV, da intensidade, exposição e quantidade de melanina na pele
UVB
Câncer de pele
Formação de dímeros de pirimidina no DNA
Radiação ionizante
Eletromagnética (raios x e y)
Particulada (partículas alfa e beta, prótons e nêutrons)
Carcinogênese microbiana
Vírus oncogênicos de RNA
Vírus da leucemia de células T humanas tipo 1, HCV
Vírus oncogênicos de DNA
HPV
Alto risco: 16, 18, 31
Carcinogênese do colo do útero, orofaringe
Genoma viral integrado ao genoma do hospedeiro
Produtos virais inativam supressores do tumor
E7 se liga a RB
E6 medeia degradação de p53, BAX e ativa telomerase
Herpesvírus 8 do Sarcoma de Kaposi: moléculas que mimetizam fatores de crescimento
Vírus Epstein-Barr: mitógeno
Linfoma de Burkitt (africano)
Linfomas de células B em imunossuprimidos
Alguns linofmas de Hodgkin
Carcinoma nasofaríngeo
Vírus da hepatite B
70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares
Efeitos gerais multifatoriais
Inflamação crônica
Reparo e regeneração: dano genômico
Bactérias
Helicobacter pylori
Adenocarcinomas gástricos
Linfomas gástricos
Efeitos
Inflamação crônica
Hiperestimulação linfocitária
Proliferação aumentada de células epiteliais
Aspectos clínicos da neoplasia
Sintomas muito variáveis
Depende de localização e extensão do tumor
Qualquer tumor pode provocar morbidade e mortalidade, inclusive os benignos
Diagnóstico complementar
Exame clínico
Exames de imagem
Testes laboratoriais diversos
Exame histopatológico
Para diagnóstico definitivo
Base para classificação do tipo de tumor
Estimativa de prognóstico
Predição de melhor tratamento
Efeitos locais e hormonais
Ocorre compressão no local do tumor, dependendo do tamanho
Produção de hormônios ou hipofunção por compressão ou destruição de glândula
Crescimento erosivo e destrutivo de tumores malignos ou pressão de tumores benignos
Ulcerações, infecções secundarias, sangramento, etc.
Tumores malignos podem causar problemas por
Invasão de estruturas adjacentes
Atividade funcional
Síntese de hormônios
Síndromes paraneoplásicas
Ulceração, sangramento e infecções
Sintomas devido à ruptura ou infarto
Caquexia ou fraqueza
Caquexia por câncer
Perda progressiva de gordura e músculo
Fraqueza, anorexia, anemia
Taxa metabólica basal aumentada, com alto gasto calórico
Independe da ingestão reduzida de alimentos
Ação de citocinas e fatores solúveis tumorais
TNF: mobiliza gordura de depósitos teciduais, inibe apetite
IL-1, Interferon-γ, fator indutor de proteólise, fator mobilizador de lipídios
Prejudica quimioterapia: dosagens reduzidas
Causa de um terço das mortes por câncer
Síndromes paraneoplásicas
São os complexos de sintomas em indivíduos com câncer que não podem ser explicados prontamente, por disseminação local do tumor ou à distância, ou pela elaboração de hormônios
Conceitos básicos
Ocorre em cerca de 10% dos pacientes com câncer
Podem ser manifestação precoce de neoplasia oculta
Podem ser letais
Podem mimetizar doenças metastáticas
Endocrinopatias
Síndrome de Cushing
Corticotrofina ou semelhante
Carcinoma pulmonar de células pequenas
Hipercalcemia
Carcinoma pulmonar
Síndromes neuromiopáticas
Anticorpos antitumorais reagiriam com neurônios
Desordens dermatológicas
Acantose nigricans
Hiperceratose verrucosa na pele, negro-acinzentada
Alterações ósseas, articulares e de partes moles
Osteoartropatia hipertrófica
Câncer broncopulmonar
Alterações vasculares e hematológicas
Anemias sem fator causal aparente
Coagulação intravascular disseminada aguda
Endocardite trombótica bacteriana
Síndrome de Trousseau: tromboflebite migratória
Carcinoma de pâncreas ou pulmão
Graduação e estadiamento dos tumores
Conceitos básicos
Métodos para medir a agressividade de uma neoplasia, sua extensão e disseminação
Prognóstico mais exato
Comparação de resultados terapêuticos
Parâmetrosde atividade da doença
Grau: nível de diferenciação da neoplasia
Estágio: extensão da disseminação da neoplasia
Graduação dos tumores
A graduação dos tumores é determinada pela aparência citológica e baseia-se na ideia de que o comportamento e a diferenciação estão relacionados, tendo os tumores mal diferenciados um comportamento mais agressivo
Utiliza como referência o grau de diferenciação das células tumorais, o n° de mitoses ou as características da arquitetura
Avalia o quanto as células tumorais se assemelham com as suas contrapartes normais
4 categorias (I, II, III, IV)
I: tumores bem diferenciados
IV: tumores anaplásicos
Estadiamento dos tumores
O estadiamento é determinado por exploração cirúrgica ou imagens
Estadiamento: tamanho da lesão primária, sua disseminação para linfonodos regionais, presença ou não de metástases
Sistema TNM da American Joint Committee
T: tamanho do tumor primário em cm
N: envolvimento de linfonodos regionais
M: metástase
A associação dos três fatores permite classificar os tumores em 5 estágios
Quando comparado à graduação, o estadiamento se comprovou de maior valor clínico
Diagnóstico do câncer
Exame clínico
Exame histopatológico
Exames complementares
Diagnóstico laboratorial do câncer
Métodos citológicos e histológicos
Excisão ou biópsia
Aspiração por agulha/ agulha fina (ex. mama e tireóide)
Esfregaço citopatológico (ex. Papanicolau no colo de útero)
Imunohistoquímica
Detecção de moléculas com significado prognóstico e terapêutico
Receptores hormonais no câncer de mama (ex. ER)
Terapia antiestrogênica
Receptores para fatores e crescimento no câncer de mama (ex. HER2)
Terapia-alvo com anticorpo
Categorização de tumores indiferenciados
Carcinoma indiferenciado ou tumor mesenquimal (ex. queratina em tumor epitelial)
Determinação do sítio de origem dos tumores metastáticos
Carcinoma de próstata (ex. PSA)
Diagnóstico molecular
Diagnóstico
Detecção de translocações por FISH, PCR ou análise citogenética de rotina
Técnicas de microarranjo (SNPs)
Prognóstico
Detecção de amplificação N-MYC em neuroblastoma
FISH ou PCR
Detecção de doença residual mínima
BCR-ABL em leucemia mielocítica crônica: PCR
Diagnóstico de predisposição hereditária para o câncer (BRCA1 e 2)
Perfil molecular do tumor
Perfil de expressão gênica
Estratificação de risco dos pacientes
Exemplos:
Microarranjo de DNA: milhares de genes
Sequenciamento de alto rendimento
Proteômica: perfil das proteínas num tecido
Painel de genes: avaliação de risco de recidiva e resposta às terapias
Microdisseção: elimina a heterogeneidade da amostra, que vem com estroma, células inflamatórias e células normais
Marcadores tumorais
Detecção do câncer
Avaliação da efetividade da terapia
Detecção de recorrência
PSA no adenocarcinoma de próstata
Limitações
Baixa sensibilidade
Baixa especificidade
Área de pesquisa ativa: teste para detecção de marcadores de câncer no sangue e fluidos corporais
Tratamento das neoplasias
A escolha do tratamento depende do tipo de tumor, graduação e estadiamento da neoplasia
Remoção cirúrgica do tumor
Quando possível
Radioterapia
Escolha para tumores não operáveis
Tratamento adjuvante
Quimioterapia
Escolha para tumores não operáveis
Tratamento adjuvante