Neoplasia: Definição e Características

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Neoplasia
Definição: Proliferação excessiva e desregulada independente de estímulos fisiológicos reguladores do crescimento, fugindo assim, ao controle do organismo, com autonomia e perpetuação, e efeitos agressivos sobre o hospedeiro. Surge a partir do acúmulo de alterações genéticas.
BENIGNA: Características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes.
MALIGNA (câncer): Características micro e macroscópicas são consideradas agressivas.
NEOPLASIA BENIGNA
Características microscópicas e macroscópicas são consideradas relativamente inofensivas.
· Limite da lesão definido.
· Presença de cápsula.
· Crescimento expansivo, limitado e lento.
· Bem diferenciados.
· Recidiva pouco frequente.
· Não apresenta atipias celulares.
· Não apresenta metástases.
Origem mesenquimal:
Origem epitelial:
ADENOMA: Neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares, neoplasias derivadas de glândulas.
PAPILOMA: à neoplasia epitelial benigna que cresce em qualquer superfície, e produz projeções macroscópicas ou microscópicas semelhantes a dedos.
PÓLIPO: à crescimento de tecido pediculado, desenvolve em uma membrana mucosa (nariz, bexiga, reto etc.) em resultado da hipertrofia desta membrana ou como um tumor verdadeiro.
NEOPLASIA MALIGNA
Características microscópicas e macroscópicas são consideradas agressivas.
· Limite da lesão impreciso
· Ausência de cápsula
· Crescimento infiltrativo e rápido
· Diferenciação discreta ou ausente
· Presença de recidiva
· Presença de invasão local
· Atipias celulares e mitoses atípicas
· Propensão a metástases
Origem mesenquimal:
Origem epitelial:
Carcinoma
Padrão glandular: adenocarcinoma.
Células escamosas: carcinoma de células escamosas ou carcinoma espinocelular.
NEOPLASIA BENIGNA X NEOPLASIA MALIGNA
1. Grau de diferenciação e anaplasia
2. Taxa de crescimento
3. Capacidade de invasão local
4. Potencial de metástase
GRAU de DIFERENCIAÇÃO
É o grau de semelhança das células neoplásicas com as células normais (morfológica e funcional).
Bem diferenciados: células semelhantes às células maduras, do tecido de origem: neoplasia benigna.
Pouco diferenciados ou indiferenciados: GRAUS DIFERENTES DE DIFERENCIAÇÃO
Células não especializadas: neoplasia maligna.
Neoplasia maligna composta por células indiferenciadas: anaplásicas.
Neoplasias benignas: Bem diferenciadas: mitoses em número limitado e configuração normal.
Neoplasias malignas: Variação na diferenciação das células > bem diferenciado a anaplasia.
ANAPLASIA
Falta de diferenciação
“Formação retrógrada”
(desdiferenciação ou perda da diferenciação estrutural e funcional).
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DA MALIGNIDADE: Pleomorfismo; Alterações nucleares; Proporção núcleo-citoplasma; Células gigantes; Mitoses e Perda de polaridade.
TAXA de CRESCIMENTO
Neoplasia benigna: crescimento lento
Neoplasia maligna: crescimento rápido
Fatores intrínsecos que influenciam a taxa de crescimento: tempo de duplicação das células tumorais, fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo e taxa com que as células são perdidas ou morrem.
Fatores extrínsecos que influenciam a taxa de crescimento: estimulação hormonal (ex. leiomioma uterino), suprimento sanguíneo e influências desconhecidas.
Alguns linfomas, leucemias e ca de pulmão > fração de crescimento alta > curso clínico rápido.
Ca de mama e intestino > fração de crescimento baixa > curso clínico lento. 
Células Tronco Neoplásicas
Altamente resistentes a terapias devido a baixa taxa de divisão celular > sucesso limitado das terapias atuais.
Origem? > células-tronco normais do tecido (LMC) ou de células mais diferenciadas com propriedade de autorrenovação (LMA).
Ca de mama e intestino e LMA > 1 a 2%.
CAPACIDADE de INVASÃO LOCAL
Neoplasias benignas: Sem capacidade de infiltrar, invadir ou metastatizar.
Alguns desenvolvem uma cápsula que os separa do tecido do hospedeiro.
O crescimento lento gera a formação de tecido fibroso ao redor, cápsula fibrosa, que embora
não seja uniforme, ajuda a separar a neoplasia do tecido normal, permitindo sua movimentação e facilitando sua ressecção.
Neoplasias malignas: Crescem por infiltração progressiva, invasão, destruição e penetração dos tecidos adjacentes.
Algumas com crescimento lento podem parecer envolvidos por tecido normal, porém apresentam minúsculas projeções (satélites) observadas ao exame microscópico.
É o segundo critério mais confiável que diferencia os neoplasias benignos e malignos.
POTENCIAL de METÁSTASE
“metastasis’’: mudança de lugar.
Uma lesão neoplásica à distância do tumor primário.
Principal característica das neoplasias malignas.
Qto + anaplásico + rápido o crescimento do t. primário > chance de metástase.
30% das neoplasias sólidas recém diagnosticados: metástase > reduz probabilidade de cura.
Todos as neoplasias malignas podem gerar metástase (exceções: gliomas e carcinoma basocelular de pele).
Vias de disseminação: Implantação ou semeadura nas cavidades e superfícies corporais, Linfática e Hematogênica.
Disseminação por Implantação
Quando células neoplásicas penetram em um “campo aberto” natural (cavidade peritoneal).
Carcinomas de ovário não é raro que as superfícies peritoneais fiquem revestidas por células neoplásicas.
Outras cavidades: pleural, pericardial e subaracnóide. 
Disseminação Linfática
Principal via dos carcinomas: Os gânglios linfáticos regionais funcionam como barreiras contra a disseminação generalizada do tumor > seguem as rotas naturais de drenagem.
Linfonodo sentinela: primeiro a receber o fluxo linfático a partir do tumor primário.
Sua biópsia permite a determinação da extensão da disseminação do tumor e pode ser usada no plano de tratamento.
Metástases saltadas: linfonodos locais podem ser contornados > células cancerosas capturadas pelos linfonodos subsequentes.
Aumento de linfonodos não necessariamente é uma disseminação metastática, pode ser uma alteração reativa devido aos produtos necróticos da neoplasia ou antígenos tumorais levando a uma linfadenite (aumento e hiperplasia de linfonodos).
Disseminação Hematogênica 
Principal via dos sarcomas: 
Invasão venosa: fluxo venoso se dirige para fígado e pulmão (locais secundários mais frequentes) > toda a drenagem da área portal flui para o fígado e todo o sangue da cava flui para os pulmões.
+ veias do que artérias.
Desenvolvimento de angiogênese sustentada
No início do seu crescimento a maioria dos tumores não induz angiogênese.
Presume-se que devido ao acúmulo de mutações, algumas células mudam para um fenótipo angiogênico (mudança angiogênica).
Grande interesse direcionado para as terapias anti-angiogênica (Ac anti-VEGF – bevacizumabe) está aprovado para tratamento de vários tipos de câncer).
INVASÃO e METÁSTASE
Características biológicas dos tumores malignos (morbidade e mortalidade).
Embora milhões de células tumorais sejam liberadas na circulação, apenas algumas metástases são formadas.
Cada etapa nesse processo está sujeita a muitas influências e as células tumorais podem não sobreviver.
•Defesa imune (natural killer).
•As células tumorais tendem a se agrupar e formar agregados plaquetas-tumor (aumento da sobrevida).
•A parada de êmbolos tumorais facilitam a adesão (moléculas de adesão e enzimas proteolíticas).
Cascata metastática: disseminação hematogênica.
CARCINOGÊNESE
Processo de formação do câncer.
Princípios fundamentais: O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese.
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão genética (tumores são monoclonais).
A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto fenotipicamente quanto geneticamente > acúmulo de múltiplas mutações > PROGRESSÃO TUMORAL.
Principais alvos do dano genético > 4 classes de genes reguladores normais:
Proto-oncogenes (promotores de crescimento).
Genes supressores tumorais (inibidores de crescimento).
Genes envolvidos no reparo do DNA (principal alvo das mutações).
Genes que regulam a morte celular programada (apoptose).
Alterações genéticas conferem características peculiares às células neoplásicas.Auto-suficiência nos sinais de crescimento: ONCOGENES
Genes que promovem o crescimento celular autônomo > proliferação celular anormal.
Oncoproteínas > produção constitucional (não depende de fatores de crescimento ou de outros sinais externos) > autossuficiência.
Mecanismos de ativação de Oncogenes
MUTAÇÕES PONTUAIS (troca de aminoácidos).
Mutações DOMINANTES de ganho de função.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento:
GENES SUPRESSORES DO TUMOR
A falta de inibição do crescimento é uma das alterações fundamentais na carcinogênese > possivelmente em todos os tumores malignos.
Produtos dos genes supressores do tumor > os “freios” da proliferação celular normal.
Mecanismos de inativação de Genes Supressores Tumorais
MUTAÇÕES PONTUAIS: Perda da função.
DELEÇÕES CROMOSSÔMICAS: Perda do gene.
Carcinogênese > Requer a perda de ambos os alelos.
Genes supressores do tumor p53: “guardião do genoma”
Monitor central do estresse celular (hipóxia e lesão de DNA).
Ativado > controla a expressão e atividades dos genes > parada do ciclo celular, reparo de DNA e apoptose.
Ex.: lesão DNA > p53 ativa > p21 > evita fosforilação de RB > parada ciclo em G1 > reparo DNA, apoptose ou senescência celular.
Mutações em p53 tornam os tumores relativamente mais resistentes à quimioterapia e à radioterapia!
Defeitos do reparo de DNA e instabilidade genômica
As células estão expostas a um “mar” de carcinógenos e no processo de divisão celular normal o DNA está suscetível a alterações.
Xeroderma pigmentoso
Rara genodermatose, Autossômica recessiva., Desenvolvimento de numerosas malignidades cutâneas, Incapacidade das células epiteliais reparar o DNA, Risco de 1000 a 4000 vezes maior de câncer.
Bases moleculares da carcinogênese em múltiplas etapas
Cada câncer resulta do acúmulo de múltiplas mutações.
Sequenciamento do genoma completo de cânceres do cólon e mama > tumores individuais acumulam uma média de 90 genes mutantes.
Nenhum oncogene isolado é capaz de transformar células > mas por uma combinação de oncogenes (ex: myc, ras).
Todos os cânceres humanos analisados > vários oncogenes e a perda de dois ou mais supressores.