49 Infecções em Transplantados

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474 Capítulo 49
Clarisse Martins Machado
Infecções em Transplantados 4949
INTRODUÇÃO
Apesar dos avanços alcançados nos últimos anos nas
diversas etapas dos transplantes de órgãos sólidos e de
medula óssea (TMO), a intensa imunossupressão necessá-
ria nos primeiros meses pós-transplante expõe os pacien-
tes ao risco de complicações infecciosas que podem repre-
sentar sério obstáculo ao sucesso desses procedimentos.
Desde 1970, quando Simmons et al. interrogaram o pa-
pel dos episódios febris como desencadeantes dos episó-
dios de rejeição do enxerto em receptores de transplante
renal, a ocorrência de infecção e rejeição têm caminhado
lado a lado.
Assim, o grande desafio que se impõe no período pós-
transplante é o uso otimizado das drogas imunossupressoras,
visando à manutenção do enxerto pelo controle da rejeição
e a minimização da ocorrência dos episódios infecciosos.
Para otimização do uso das drogas imunossupressoras
é de grande importância o conhecimento de seus mecanis-
mos de ação para que se tenha em mente os compartimen-
tos do sistema imune do hospedeiro que estarão mais ou
menos suprimidos durante seu uso. A Tabela 49.1 resume
as drogas imunossupressoras usadas em transplantes de
órgãos sólidos e de medula óssea e seus principais meca-
nismos de ação.
Para o controle dos episódios infecciosos, a melhor es-
tratégia é a prevenção. Entretanto, muitos agentes respon-
sáveis por grande morbidade pós-transplante causam in-
fecções latentes ou crônicas e já estão presentes no
hospedeiro ou no enxerto, como ocorre com os herpesvírus
e os vírus das hepatites B e C. Quando a prevenção se tor-
na impossível, o diagnóstico, muitas vezes invasivo, e o
tratamento precoce são essenciais.
Dentro das estratégias de prevenção, é fundamental a
avaliação pré-transplante do status sorológico do hospe-
deiro para os seguintes agentes infecciosos: citomegaloví-
rus (CMV), vírus da varicela-zoster (VZV), vírus de
Epstein-Barr (EBV), vírus do herpes simplex (HSV), Toxo-
plasma gondii, Treponema pallidum, vírus das hepatites B e
C e em nosso meio também o Trypanosoma cruzi. A soro-
positividade para qualquer destes agentes indica risco de
reativação no período pós-transplante e permite que deter-
minadas medidas preventivas possam ser implementadas.
Da mesma forma, a vacinação pode ser uma arma po-
derosa na prevenção de infecções no receptor de transplan-
te. Infelizmente, para algumas vacinas poucos estudos têm
sido realizados, e a falta de dados sobre segurança, melhor
época para vacinação, número de doses, efetividade ou
mesmo sobre a duração da imunidade pós-vacinação limi-
ta o uso dessa estratégia de prevenção. Assim, o uso das
vacinas de vírus vivos tem sido limitado a períodos tardios
pós-transplante, quando seu benefício é mínimo, como
ocorre com a vacina contra a varicela. Como o herpes-
zoster costuma ocorrer no primeiro ano pós-transplante e
a chance de um segundo episódio é muito pequena, a ne-
cessidade de vacinação após o segundo ano torna-se ques-
tionável. Com relação à vacina contra o sarampo, embora
recomendada apenas após o segundo ano do transplante,
observamos que seu uso é seguro em receptores de TMO
após o primeiro ano do transplante. Durante o surto de sa-
rampo que ocorreu em São Paulo em 1997, oito pacientes
do Programa de TMO da Universidade de São Paulo adqui-
riram sarampo, e a vacinação foi a estratégia usada para
interromper a ocorrência de novos casos na população de
receptores susceptíveis. Este estudo permitiu evidenciar a
segurança da vacinação precoce, validando seu uso em si-
tuações de epidemia, como a vivenciada naquele ano.
A necessidade de mais estudos neste campo é eviden-
te, e a ausência de algumas informações sobre determinadas
vacinas não permitiu, até o momento, a elaboração ofi-
cial e final de protocolos de vacinação para os diferentes
Capítulo 49 475
tipos de transplante. Ainda assim, a estratégia de vacina-
ção como forma de prevenção de algumas doenças infec-
ciosas está recomendada pré-transplante para os recepto-
res de transplante de órgãos sólidos não previamente
imunizados ou sabidamente susceptíveis, e a partir do
quarto mês para todos os receptores de transplante de
medula óssea. A vacina inativada contra a influenza deve
ser feita anualmente para todos os receptores de trans-
plante, quer de órgãos sólidos, quer de medula óssea. A
Tabela 49.2 mostra as vacinas a serem administradas de
acordo com o tipo de transplante.
TEMPO DE OCORRÊNCIA DAS
INFECÇÕES PÓS-TRANSPLANTE
À medida que a incidência e a morbidade das infecções
pós-transplante foram sendo estabelecidas, observou-se que
diferentes patógenos afetavam o receptor de transplante em
Tabela 49.1
Drogas Imunossupressores Usadas em Transplante de Órgãos Sólidos e de Medula Óssea
Droga Mecanismo de Ação Observações
Prednisona Supressão da função de linfócitos e macrófagos; impede Responsável pela perda óssea pós transplante
outros aspectos da resposta inflamatória
Azatioprina Inibe a proliferação celular, interferindo na síntese de DNA Associado com leucopenia
Ciclosporina Bloqueia a ativação das células T agindo na calcineurina; Nefro e neurotoxicidade; níveis séricos aumentados quando
inibe producão de citocinas (IL-2, IFN-γ, etc.) usada em associação com derivados imidazólicos (cetocona-
zol, flucoconazol ou itraconazol)
Tacrolimus Idem a ciclosporina Usado em geral como substituto de outro imunossupressor
Ciclofosfamida Diminui proliferação de linfócitos desencadeada por antígenos Efeito desconhecido sobre infecções oportunistas
Mofetil micofenolato Inibe IMP-desidrogenase; supressão seletiva da proliferação
de linfócitos T e B
Metotrexato Bloqueia proliferação celular Idem a ciclofosfamida
Anticorpo monoclonal Depleção de células T; suprime função de células T pela Efeitos adversos incluem febre, calafrios e outros efeitos
OKT3 supressão de receptores CD3 relacionados à produção de TNF-α
Globulina antilinfócito Depleção de linfócitos
Globulina antitimócito Depleção de células T, inibe ativação de células T
Irradiação linfóide total Inibe desenvolvimento de resposta primária antígeno-específica
De Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 10: 86-124,1997.
Tabela 49.2
Vacinação em Transplante de Medula Óssea e em Transplante de Orgãos Sólidos
Vacinas TMO** Transplante de Órgãos Sólidos* Tipo de Vacina
Tétano e difteria Após 4o mês 3 doses Pré-transplante Toxóide
Haemophilus influenzae Após 4o mês 2 doses Pré-transplante (em crianças) Polissacarídeo conjugado
Polio vaccine Após 4o mês 3 doses Pré-transplante Vírus inativado
Antipneumocócica Após 12 meses Pré-transplante Reforço 5/5 anos Polissacarídeo
Hepatitis B Após 4o mês 3 doses Pré-transplante Recombinante
Influenza Anualmente Anualmente Vírus inativado
Sarampo Após 2o ano Pré-transplante, se risco de exposição Vírus vivo atenuado
Varicela-zoster Após 2o ano Pré-transplante Vírus vivo atenuado
(*) Recomendada para os receptores susceptíveis ou não previamente imunizados; (**) recomendada para todos os receptores de TMO.
476 Capítulo 49
diferentes tempos do período pós-transplante. Esse padrão
de comportamento pode ser visto, ainda que com pequenas
diferenças, tanto em transplantes de órgãos sólidos como
em transplante de medula óssea e reflete a competência do
sistema imune do receptor nas diversas fases do período
pós-transplante. A Fig. 49.1 ilustra o tempo de ocorrência
dos principais patógenos no período pós-transplante.
Para melhor se entender os mecanismos que levam a
este padrão, é conveniente dividir o período pós-transplan-
te em três fases, a saber:
INFECÇÕES NO PRIMEIRO MÊS PÓS-TRANSPLANTE
Caracteriza-se pela intensa imunossupressão pós-trans-
plante. Parte das infecções observadas neste período são
infecções latentes no receptor e que são reativadaspela
deficiente imunidade celular neste período. O principal
exemplo deste grupo de infecções são as reativações das
infecções pelo vírus do herpes simples (HSV), que se ob-
serva com grande morbidade tanto em receptores de trans-
plante de medula óssea como em receptores de transplante
de órgãos sólidos. Em receptores de TMO, a morbidade da
infecção pelo HSV está exacerbada pela presença de mu-
cosite nos primeiros dias pós-transplante. Nestes pacien-
tes, as infecções nos primeiros 30 dias em geral são decor-
rentes da depleção dos elementos imuno-hematopoiéticos
pelo regime de condicionamento com conseqüente neutro-
penia. Este período de neutropenia se prolonga até que
ocorra a “pega” da nova medula enxertada. Além do HSV,
as infecções bacterianas e as infecções por Candida sp. são
freqüentes neste período.
Em receptores de transplante de órgãos sólidos, as in-
fecções mais freqüentemente observadas estão relaciona-
das à ferida cirúrgica, ao cateter venoso central, às infec-
ções transmitidas ao receptor via enxerto ou às infecções
relacionadas a procedimentos de risco, tais como quadros
pneumônicos decorrentes da intubação endotraqueal du-
rante o ato cirúrgico, ou infecções de trato urinário pós-
cateterizacão vesical peritransplante.
INFECÇÕES ENTRE O PRIMEIRO E O SEXTO MÊS
PÓS-TRANSPLANTE.
Neste período destacam-se as infecções causadas pelos
herpesvírus, especialmente pelo citomegalovírus, e as in-
fecções causadas por outros patógenos oportunistas, tais
como Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, Toxo-
plasma gondii e alguns fungos.
INFECÇÕES TARDIAS
Cerca de 75% dos receptores de Tx manterão boa fun-
ção do enxerto e conseqüentemente estarão sob doses
mínimas de imunossupressão. Estes pacientes em geral
estarão expostos ao risco de aquisição de infecções comu-
nitárias, tais como infecções por vírus respiratórios, infec-
ção urinária ou mesmo pneumonia pneumocócica. Já os
pacientes com função do enxerto rebaixada em função de
rejeição aguda ou crônica e que, portanto, se mantiveram
sob doses intensas e prolongadas de imunossupressão es-
tarão mais expostos às recidivas das infecções que ocorrem
entre o o primeiro e o sexto mês pós-transplante (CMV, P.
Fig. 49.1 – Principais agentes infecciosos de acordo com o tempo de ocorrência pós-transplante.
Adeno
VZV
BK e JC
CMV
HSV Epstein-Barr
Hepatite B e C
Bacteriana
Candida sp
Pneumocystis carinii, Aspergillus sp
Listeria monocytogenes
1 2 3 4 5 6 Meses
Capítulo 49 477
carinii, L. monocytogenes, T. gondii) ou mais raramente a
outras infecções oportunistas (Cryptococcus neoformans,
Nocardia asteroides etc.). Receptores de TMO que desenvol-
vem doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crô-
nica também estarão expostos à reativação de patógenos
tais como o CMV e o P. carinii, em função da intensidade
e duração da imunossupressão a que estão submetidos.
A relativa previsibilidade de algumas destas infecções
faz com que estratégias de prevenção e controle possam
ser estabelecidas, diminuindo assim o impacto destas ocor-
rências no sucesso do procedimento. Assim, em função da
alta prevalência, morbidade e mortalidade das infecções
pelo CMV em receptores de TMO, foi proposta a vigilân-
cia viral nos primeiros três meses do transplante, prática
esta que se estendeu posteriormente também aos recepto-
res de transplante de órgãos sólidos. Atualmente, a vigilân-
cia viral é realizada semanalmente na maioria dos centros
de transplante e em geral inclui a detecção de viremia pelo
CMV (por antigenemia ou PCR) e a pesquisa do vírus do
herpes simples em swab oral.
INFECÇÕES VIRAIS PÓS-TRANSPLANTE
Com relação às infecções virais, as mais prevalentes
são as infecções pelo citomegalovírus (CMV), pelo vírus
do herpes simples (HSV), pelo herpesvirus 6 humano
(HHV-6) e pelo da varicela-zoster (VZV).
C ITOMEGALOVÍRUS
Os receptores de transplante estão sob risco de adoe-
cimento pelo citomegalovírus (CMV) nos primeiros meses
pós-transplante, fato este que contribui para aumento sig-
nificante da morbidade e da mortalidade neste período.
Incidências de infecção e doença pelo CMV variando de 23
a 85% e de 15 a 60%, respectivamente, têm sido descritas
em receptores de transplante de órgãos sólidos ou de me-
dula óssea.
A infecção pelo CMV ocorre com maior freqüência en-
tre 30 e 120 dias pós-transplante, manifestando-se clinica-
mente por quadros febris, acompanhados de leucopenia,
plaquetopenia e alteração de enzimas hepáticas, quadros
estes muito freqüentes em receptores de transplante de ór-
gãos sólidos e mais conhecidos como “síndrome do CMV”.
Pneumonia intersticial, doença em trato gastrintestinal,
hepatite e mais raramente, retinite e doença em sistema
nervoso central, são outras formas de adoecimento pelo
CMV pós-transplante.
O fator de risco mais importante para o desenvolvimen-
to de infecção pelo CMV em receptores de órgãos sólidos é
o status sorológico do doador (D) e do receptor (R) pré-
transplante, sendo o grupo D+/R– considerado como de ris-
co alto de infecção e adoecimento, os grupos D+/R+ e D–/
R+ de risco intermediário e o grupo D–/R– de risco baixo.
Em nosso meio, o número de receptores CMV-soronega-
tivos pré-transplante é escasso, o que caracteriza nossa po-
pulação de receptores de transplante de órgãos sólidos como
de risco intermediário para infecção e doença pelo CMV.
Os receptores de transplante de medula óssea consti-
tuem o grupo onde, historicamente, foram descritas as
maiores taxas de mortalidade (85% a 100%) decorrente da
pneumonite intersticial pelo CMV. Tanto os soropositivos
como os soronegativos estão igualmente expostos ao ris-
co de infecção e adoecimento pelo CMV, e a vigilância da
viremia pelo CMV é uma estratégia fundamental na intro-
dução precoce de ganciclovir nestes pacientes.
Nas últimas décadas, a disponibilidade de técnicas
mais sensíveis e rápidas de detecção de viremia pelo CMV
e de antivirais com ação sobre este agente propiciaram a
implementação de estratégias de controle mais efetivas na
redução da morbimortalidade destas infecções.
Atualmente, duas estratégias são freqüentemente em-
pregadas em receptores de transplante: profilaxia gene-
ralizada com ganciclovir oral ou endovenoso ou terapia
pré-sintomática guiada por técnicas sensíveis de diagnós-
tico de viremia, tais como a detecção de pp65 (antigene-
mia) ou PCR.
Se por um lado estudos randomizados demonstraram
a efetividade destas duas estratégias, os mesmos estudos
evidenciaram que os receptores de transplante de órgãos
sólidos soropositivos para o CMV apresentavam risco bai-
xo de adoecimento (< 20%), questionando-se então a ne-
cessidade de profilaxia nestes pacientes e sugerindo que
abordagens menos agressivas e mais dirigidas, tais como a
terapia pré-sintomática, trariam a eles maior benefício.
Em nosso meio, o uso profilático de ganciclovir em
baixas doses (7,5 mg EV, duas vezes por semana) não mos-
trou redução significante da morbidade pelo CMV em re-
ceptores de TMO alogênico. Um ano após o TMO, a pro-
babilidade de adoecimento pelo CMV no grupo que
recebeu profilaxia foi de 35,5% e de 55,5% no grupo con-
trole (p = 0,08). A probabilidade de pneumonite foi de
19,7% nos pacientes que usaram profilaxia e de 39,7% no
grupo controle (p = 0,06; Fig. 49.2).
Vários estudos têm demonstrado que o uso da profila-
xia com GCV em receptores de TMO ou de transplante de
órgãos sólidos, embora efetivo na redução da infecção e
adoecimento durante seu uso, pode retardar a ocorrência
do CMV após o dia +100. Tal fato poderia representar um
risco maior de adoecimento, uma vez que os pacientes es-
tariam fora do período de vigilância viral e, portanto, sem
possibilidade de intervenção precoce com antiviral.
Atualmente, a maioria dos centros de TMO com infra-
estrutura para realização de vigilância viral opta pela estra-
tégia de terapiapré-sintomática guiada por marcadores sen-
síveis de viremia, tais como a antigenemia. A Tabela 49.3
propõe as abordagens de controle das infecções pelo CMV
de acordo com o tipo de transplante e o uso de terapia
antilinfocítica para controle da rejeição, que aumenta a in-
cidência de reativações pelo CMV logo após sua introdução.
V ÍRUS DO HERPES S IMPLES
Cerca de 80% dos receptores de transplante de medu-
la óssea, 53% dos receptores de transplante renal e 20%
dos receptores de transplante de pulmão-coração desen-
volvem infecção sintomática pelo vírus do herpes simples
pós-transplante, se nenhuma profilaxia for empregada. As
manifestações clínicas mais freqüentemente observadas
são ulcerações de mucosa e/ou mucocutâneas orais e em
menor freqüência as ulcerações genitais, a esofagite, a he-
patite e a pneumonia.
478 Capítulo 49
As manifestações orais da infecção pelo VHS em re-
ceptores de transplante de órgão e de medula ocorrem
predominantemente no primeiro mês pós-transplante.
Esta previsibilidade por tempo tão curto permite que es-
quemas de profilaxia orais com antiviral possam ser em-
pregados com sucesso neste período. Na ausência de
profilaxia, infecções bacterianas com septicemia têm sido
descritas durante os episódios de reativação de infecção
pelo VHS em leucêmicos e receptores de transplante. Por-
tanto, é recomendado que nos primeiros 30 dias pós-
transplante os pacientes recebam profilaxia com aciclovir
endovenoso (250 mg/m2 ou 5 mg/kg a cada 12 horas) ou
mesmo oral, se bem tolerado (800 a 1600 mg/dia, divi-
dido em duas a quatro doses).
A esofagite e as manifestações viscerais (hepatite, pneu-
monia) ocorrem mais tardiamente, em torno do 60o dia
pós-transplante, provavelmente em conseqüência da inter-
rupção da profilaxia e refletindo a ausência da recupera-
ção da imunidade celular específica para o VHS em alguns
pacientes, nos primeiros meses pós-transplante. A pneumo-
nia pelo VHS pode manifestar-se com quadros focais ou de
pneumonia intersticial.
O diagnóstico da excreção do VHS em orofaringe é fei-
to pelo isolamento viral em saliva ou swab oral, em cultu-
ra de células de linhagem epitelial. O diagnóstico de doen-
ça pelo VHS é feito pela detecção do vírus em biópsia de
tecidos, por isolamento viral ou imuno-histoquímica com
anticorpos monoclonais.
A droga de escolha no tratamento das infecções pelo
HSV é o aciclovir endovenoso (250 mg/m2 a cada oito ho-
ras) ou oral (5 mg/kg a cada seis horas ou 200 mg cinco
vezes ao dia). Uma alternativa ao aciclovir é o valaciclo-
vir, um éster do aciclovir de apresentação oral, cuja biodis-
ponibilidade é de três a cinco vezes maior do que a do
aciclovir, o que permite uma posologia mais confortável,
com maior intervalo entre as doses. O tratamento de cepas
Tabela 49.3
Abordagens de Controle da Infecção pelo Citomegalovírus em Receptores de Transplante de Acordo com Uso de Terapia Antilinfocítica
Tipo de Transplante Receptor Soropositivo D+ / R–
Com AAL Sem AAL Com AAL Sem AAL
Renal GCV-PE DOENÇA GCV-PE ou GCV-P GCV-PE ou GCV-P
Coração GCV-P ou GCV-PE GCV-P ou GCV-PE GCV-P GCV-P
Fígado GCV-P ou GCV-PE GCV-P ou GCV-PE GCV-P GCV-P
Pâncreas GCV-P ou GCV-PE GCV-P ou GCV-PE GCV-P GCV-P
Pulmão GCV-P GCV-P GCV-P + CMV-Ig GCV-P + CMV-Ig
Intestino GCV-P GCV-P GCV-P + CMV-Ig GCV-P + CMV-Ig
TMO GCV-PE ou GCV-P GCV-PE ou GCV-P GCV-PE ou GCV-P GCV-PE ou GCV-P
(D = doador; R = receptor; AAL = anticorpo antilinfócitos; PE = terapia pré-sintomática; P = profilaxia; CMV – Ig = Imunoglobulina CMV-específica)
Fig. 49.2 – Doses baixas de ganciclovir profilático e probabilidade acumulada de pneumonite pelo CMV em receptores de TMO alogênico.
Dias pós-transplante
Profilaxia
Controle
P
ro
b
a
b
ili
d
a
d
e
 a
cu
m
u
la
d
a
 d
e
p
n
e
u
m
o
n
ite
 p
e
lo
 C
M
V
100
50
0
0 60 120 180 240 300 360 420
Capítulo 49 479
de HSV resistentes ao aciclovir é feito com o foscarnet en-
dovenoso (40 mg/kg a cada oito horas por 14 a 21 dias).
V ÍRUS DA VARICELA-ZOSTER
A incidência da infecção sintomática pelo VVZ pós-
transplante varia entre as populações dos diferentes tipos
de transplante. Atualmente, taxas de incidência de varice-
la ou de herpes-zoster, que variam de 20 a 30%, são des-
critas em receptores de transplante de medula óssea. Em
receptores de transplante renal, embora a incidência seja
semelhante à observada em hospedeiros normais (5% a
23%), a morbidade e o risco de complicações são maiores
nos transplantados.
Varicela
As principais complicações da varicela nos receptores
de transplante são as infecções bacterianas secundárias e a
disseminação visceral. A neutropenia, especialmente fre-
qüente nos receptores de transplante de medula óssea, favo-
rece a ocorrência de infecções bacterianas secundárias, ge-
ralmente causadas por Staphylococcus aureus e Streptococcus
pyogenes. Pode ser observada desde celulite ao redor de poucas
lesões até fasciíte necrotizante ou superinfecção bacteriana,
que pode ocorrer em até 17% dos casos, necessitando inter-
venção rápida com antibióticos sistêmicos. A disseminação
visceral pode apresentar-se como pneumonia, hepatite,
encefalite e coagulopatia intravascular disseminada.
Em receptores de transplante renal com varicela, a he-
patite e a coagulopatia intravascular disseminada são com-
plicações mais freqüentes que a pneumonia intersticial.
Taxas de 63% de hepatite e de 21% de plaquetopenia têm
sido relatadas nesta população. A pneumonia intersticial
pelo VVZ geralmente se manifesta cerca de três dias após
o início das lesões cutâneas, e a maioria dos óbitos estão
relacionados a esta complicação.
Herpes-zoster
No caso de herpes-zoster, as complicações mais fre-
qüentes são a neurite pós-herpética e a disseminação cu-
tânea ou visceral. A neurite pós-herpética é mais freqüen-
te após o herpes-zoster localizado, em comparação com as
formas cutâneas disseminadas ou viscerais. Em receptores
de transplante de medula óssea, ocorre em até 35% dos
casos de herpes-zoster. Em nosso meio, outros autores têm
encontrado incidências menores de neurite pós-herpética.
A disseminação cutânea, definida pelo aparecimento de
lesões cutâneas fora do dermátomo primariamente acome-
tido, é decorrente de episódios secundários de viremia e
pode ocorrer entre 10 a 40% dos pacientes.
Ao mesmo modo do observado nos casos de varicela,
a disseminação visceral do herpes-zoster pode causar
pneumonia, hepatite, encefalite e coagulopatia intravascu-
lar disseminada. Em receptores de transplante de medula
óssea, taxas de 21% de visceralização do herpes-zoster fo-
ram descritas inicialmente, sendo a pneumonia e a hepa-
tite as complicações mais freqüentes. Um decréscimo nas
taxas de visceralização para menos de 10% tem sido obser-
vado nas séries mais recentes. Em nosso meio, Ianhez et al.
relataram taxas de 11,7% de visceralização em receptores
de transplante renal.
A droga de escolha no tratamento do VZV é o aciclovir
endovenoso na dose de 500 mg/m2, três vezes ao dia, por
sete a dez dias. Em casos diagnosticados precocemente,
com pronta introdução de antiviral, e na ausência de com-
plicações, boa resposta ao tratamento com aciclovir oral
tem sido relatada em receptores de transplante de medu-
la óssea. Nos casos de resistência ao aciclovir, a droga de
escolha é o foscarnet endovenoso na dose de 40 mg/kg a
cada oito horas ou 60 mg/kg a cada 12 horas, por dez dias
ou até a cicatrização das lesões.
HERPESVÍRUS HUMANO-6
O herpesvírus humano 6 (HVH-6), identificado em
1988 como o agente causador do exantema subitum por
Yamanishi et al., apresenta tropismo por linfócitos T CD4+
e pode infectar várias linhagens de células B e T.
Desde a descoberta do HVH-6, possíveis associações
entre sua reativação e adoecimentotêm sido descritas em
receptores de transplante de órgãos sólidos e medula.
Em estudo retrospectivo avaliando 105 biópsias renais de
76 receptores de transplante, proteínas estruturais do
HVH-6 foram detectadas por imuno-histoquímica, em cé-
lulas do epitélio tubular distal em 61% das amostras ana-
lisadas. Estes antígenos estavam presentes em mais de 70%
dos pacientes que apresentaram rejeição aguda ou acele-
rada ou nefropatia por ciclosporina. Diferença estatistica-
mente significante foi observada em pacientes com rejei-
ção crônica onde antígenos do HVH-6 foram detectados
em apenas 46% dos casos.
Maior número de estudos foram realizados em recep-
tores de transplante de medula. A reativação da infecção
parece ocorrer precocemente pós-TMO, entre o dia +14 e
o dia +22, e taxas de reativação que variam de 48 a 60%
têm sido descritas. A viremia intermitente é a regra, mes-
mo em hospedeiros normais, assintomáticos, portanto não
existe base científica para realização de vigilância viral vi-
sando à introdução de antiviral com ação contra o HVH-
6. O aparecimento de exantema que pode ser confundido
com manifestação cutânea da DECH aguda, em alguns re-
latos, pode ser associado ao HVH-6 pela detecção do ge-
noma viral por PCR em biópsia de pele, na ausência de
outros herpesvirus ou de parvovírus B19. Outras manifes-
tações clínicas inicialmente propostas, como a pneumonite
intersticial ou a mielodepressão, não foram suficientemen-
te comprovadas nesta população. Até o presente momen-
to, apenas os quadros neurológicos podem ser relaciona-
dos ao HVH-6 quando o mesmo é detectado em amostras
de líquor de pacientes sintomáticos.
V ÍRUS DE EPSTEIN-BARR
O vírus de Epstein-Barr (VEB) é um herpesvírus que se
replica em células epiteliais de orofaringe e infecta e
“imortaliza” linfócitos B, estabelecendo uma linhagem ce-
lular linfoblastóide permanente e resultando numa ativa-
ção policlonal de linfócitos B in vitro e in vivo.
Doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT) é o
nome usado para designar uma proliferação linfóide anor-
480 Capítulo 49
mal associada ao VEB e observada em receptores de trans-
plante de órgãos sólidos e de medula óssea.
O risco para desenvolvimento de DLPT tem sido esti-
mado em torno de 0,6% em receptores de transplante de
medula óssea, entre 1 e 2% em receptores de transplante
de fígado, entre 1 e 3% em transplante renal, entre 2 a 4%
em transplante cardíaco e entre 4 a 8% em receptores de
transplante de pulmão.
O espectro desta condição clínica varia desde hiperpla-
sia policlonal benigna de células B, que lembra o quadro
de mononucleose infecciosa, até formas malignas de lin-
fomas monoclonais. As lesões linfoproliferativas freqüen-
temente acometem o trato digestivo, o fígado, o sistema
nervoso central, o órgão transplantado e em geral são mul-
tifocais. Histologicamente, as lesões são classificadas como
linfomas imunoblásticos de alto grau e originários de cé-
lulas B. Podem ser policlonais ou monoclonais, e é possí-
vel encontrar focos tumorais de diferentes clonalidades
num mesmo paciente.
Estudos recentes sugerem que alguns marcadores po-
dem indicar os pacientes sob risco de desenvolver DLPT.
Em receptores de transplante hepático, 23% dos pacientes
que apresentaram pico de imunoglobulinas monoclonais
de forma persistente desenvolveram DLPT com evolução
letal. Outros estudos demonstraram em amostras seqüen-
ciais de leucócitos de pacientes que desenvolvem DLPT
níveis de DNA do VEB por reação em cadeia por polime-
rase (PCR) maiores que dos pacientes que não evoluíram
com DLPT. Níveis baixos ou decrescentes de anti-EBNA1,
anti-EBNA2 e anti-EBNA-LP parecem estar associados ao
aumento da carga viral do VEB pós-transplante e conse-
qüentemente a maior risco de desenvolvimento de DLPT.
As DLPTs associadas ao VEB não respondem a antivi-
ral, quimioterapia ou radioterapia. A diminuição ou sus-
pensão das drogas imunossupressoras, permitindo a recu-
peração da resposta de células T, pode levar à regressão
do processo. Baseada nesta observação, a transferência
adotiva de células T através de transfusão de leucócitos
do doador mostrou resultados promissores em receptores
de TMO alogênico com DLPT. Também em receptor de
transplante de pulmão, a transfusão de leucócitos HLA-
idênticos mostrou remissão clinica, radiológica e anato-
mopatológica de linfoma de sistema nervoso central as-
sociado ao VEB.
O benefício do aciclovir no tratamento das DLPT seria
apenas para evitar que novos linfócitos B fossem infecta-
dos, evitando-se o recrutamento de novos clones no pro-
cesso de linfoproliferação, porém sem impacto na inibição
do processo proliferativo per se.
V ÍRUS RESPIRATÓRIOS
Vários vírus podem causar infecção respiratória nos
receptores de transplante, destacando-se o vírus sincicial
respiratório (RSV), os vírus da influenza A e B (Flu), os ví-
rus da parainfluenza (Paraflu), os adenovírus e os rinoví-
rus. O RSV é responsável pela maior morbimortalidade
nestes pacientes, e em receptores de TMO o principal fa-
tor de risco para progressão para pneumonia é o tempo
pós-transplante, estando sob maior risco os pacientes in-
fectados antes da pega da medula.
A freqüência com que cada um destes agentes é detec-
tado durante os sintomas da doença pode variar em função
dos surtos comunitários. Em receptores de transplante de
medula óssea, o vírus sincicial respiratório e o vírus da in-
fluenza têm sido detectados com maior freqüência (49%
e 18% dos casos, respectivamente) nos quadros de infec-
ção respiratória diagnosticados durante o inverno. Parain-
fluenza, picornavírus e os adenovírus representam 9%,
18% e 6% dos casos, respectivamente.
Em nosso meio, durante o ano de 2001, entre os recep-
tores de TMO sintomáticos e cujo lavado de nasofaringe
mostrou resultado positivo, o RSV foi detectado em 26,4%,
Flu B em 25%, Flu A em 16,2% e Paraflu em 10,3%. Cerca
de 20% dos pacientes apresentaram co-infecção, sendo Flu
A + Flu B e RSV + Flu B as associações mais freqüentemen-
te observadas naquele ano. Dentre os pacientes com infec-
ção respiratória pelo RSV e naqueles com influenza, 55,5%
e 7,3% desenvolveram pneumonia, respectivamente. Taxa
de mortalidade de 6,6% foi observada nos pacientes com
pneumonia por RSV. A distribuição sazonal das infecções
por vírus respiratórios pode ser vista na Fig. 49.3.
Na prática médica, o diagnóstico das infecções pelos
vírus respiratórios é feito com técnicas de detecção direta
com anticorpos monoclonais, em células de lavado nasal
ou broncoalveolar. Em comparação com o isolamento
viral, considerado como padrão ouro, as técnicas rápidas
com monoclonais se mostram bastante específicas. Po-
rém, a sensibilidade destas é maior em amostras de lava-
do broncoalveolar e em amostras de lavado nasal obtido
de crianças, nas quais uma maior quantidade de vírus é
encontrada nas secreções de trato respiratório alto. Vale
aqui ressaltar que a coleta adequada das amostras é fun-
damental para que as técnicas diagnósticas rápidas possam
ser aplicadas.
O tratamento das infecções pelo RSV está recomenda-
do nos receptores de TMO e é feito com a ribavirina ina-
latória, por 18 horas durante a noite ou por duas horas a
cada oito horas. Em receptores de transplante de órgãos
sólidos, a terapia com ribavirina é bem tolerada, porém
sua eficácia ainda não está bem estabelecida. Perspectivas
em investigação, que podem representar um avanço no
controle das infecções pelo VSR também em receptores de
transplante, compreendem o uso profilático da imunoglo-
bulina anti-VSR em populações e em períodos de maior
risco e a vacina contra o VSR.
Com relação ao vírus da influenza, a vacinação dos re-
ceptores de transplante com a vacina contra a influenza A
e B tem sido preconizada anualmente, a partir do outono.
A resposta parece ser variável entre os diferentes tipos de
receptores de transplante, variandode 18 a 93%.
Novos antivirais, como o oseltamivir e o zanamivir,
têm ação contra os vírus da influenza A e B e melhor
tolerabilidade, em comparação com a amantadina e a
rimantadina, que têm ação apenas contra o Flu A. Obser-
vamos que a introdução precoce de oseltamivir em recep-
tores de TMO com infecção de trato respiratório superior
parece ter tido um papel importante na prevenção das
complicações, uma vez que observamos taxas menores de
pneumonia em comparação com os dados de literatura.
Dados recentes sugerem uma diminuição nas taxas de
óbito por vírus respiratórios na última década, refletindo
Capítulo 49 481
provavelmente maior experiência dos grupos de transplan-
te no manuseio destas infecções.
INFECÇÕES BACTERIANAS
Infecções bacterianas ocorrem em 33 a 68% dos recep-
tores de transplante de fígado, 35% dos receptores de trans-
plante de pâncreas, 47% dos receptores de transplante re-
nal, 54% dos receptores de transplante de pulmão, com
graus variados de gravidade entre os diferentes tipos de
transplante. Em receptores de TMO, as infecções bacteria-
nas são uma constante tanto no período pós-transplante
precoce quanto no tardio.
INFECÇÕES BACTERIANAS EM TRANSPLANTE DE
ÓRGÃOS SÓLIDOS
Em receptores de transplante de órgãos sólidos, o lo-
cal da infecção em geral está relacionado ao tipo de trans-
plante, em decorrência de patologias prévias e/ou pela
manipulação cirúrgica da área. Assim, receptores de trans-
plante hepático estão mais expostos a infecções bacteria-
nas do fígado, do trato biliar, da cavidade abdominal e da
ferida cirúrgica, sendo a flora predominante destas infec-
ções o enterococo, os anaeróbios, os bacilos Gram-negati-
vos e os estafilococos. Os principais fatores de risco para
as infecções bacterianas nestes pacientes incluem infecção
pelo CMV, rejeição aguda, hospitalização prolongada, gran-
de número de transfusões, duração prolongada da cirurgia
e presença de coledocojejunostomia em Y de Roux, que
facilita o refluxo de organismos entéricos dentro do siste-
ma biliar, afetando posteriormente o enxerto.
Receptores de transplante pulmonar estão mais expos-
tos a infecção pulmonar por várias razões. A técnica cirúr-
gica atual promove uma denervação dos pulmões e vias
aéreas que abole o reflexo da tosse distalmente à traquéia
ou à anastomose brônquica. Alem disso, a atividade muco-
ciliar está comprometida, e no caso de ocorrência de re-
jeição, a inflamação das vias aéreas facilita a colonização
e infecção do enxerto. Os germes mais freqüentemente
identificados são: Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas ae-
ruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Entero-
bacter cloacae. Graças à melhoria da técnica cirúrgica, a in-
cidência de mediastinite tem diminuído nos receptores de
transplante de pulmão. Estão mais expostos às infecções
bacterianas os receptores com hipertensão pulmonar pri-
mária ou secundária ou aqueles com estenose de vias aé-
reas ou deiscência da anastomose. A infecção pelo CMV
também se apresenta como um fator de risco para infec-
ções bacterianas tardias. O uso de terapia pré-sintomática
com antibióticos guiada pelos resultados das culturas e
colorações diretas das vias aéreas do doador e do receptor
tomadas no momento do transplante reduz significativa-
mente a incidência de pneumonia bacteriana neste grupo
de pacientes.
Nos receptores de transplante cardíaco, as infecções
pulmonares também são as mais comuns. Entretanto, as
infecções de ferida cirúrgica, as infecções relacionadas ao
cateter venoso central e as infecções de vias urinárias tam-
bém são freqüentes.
A incidência de infecção de trato urinário (ITU) pós-
transplante renal pode chegar a mais de 90%. Os principais
fatores de risco para esta alta ocorrência incluem insufi-
ciência renal, má nutrição, período prolongado de hemo-
diálise antes do transplante, longa cateterizacão vesical
pré-transplante e presença de doenças de base, tais como
diabetes mellitus e rim policístico. Os agentes mais comuns
são o enterococo, o estafilococo, Pseudomonsa aeruginosa
e outros Gram-negativos. A infecção pelo Coryne-bacterium
urealyticum pode favorecer o aparecimento de cálculos re-
Fig. 49.3 – Distribuição das infecções por vírus respiratórios em receptores de transplante de medula óssea de acordo com o mês de diagnóstico (Divisão
de TMO – FMUSP).
N
o
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e
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RSV
Flu B
Flu A
Paraflu
15
10
5
0
2001-2002
Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez Jan Fev Mar Abr
482 Capítulo 49
nais. Como a ITU pode ser assintomática e sem piúria
em receptores de transplante renal, a vigilância com
urocultura torna-se importante no seguimento destes pa-
cientes. A profilaxia com sulfametoxazol e trimetoprim
reduz a incidência de ITU e de bacteremia pós-transplan-
te renal. Entretanto existem controvérsias com relação à
dose e o tempo de profilaxia pós-transplante. Aparente-
mente, doses diárias de 160 mg de trimetoprim e de 800
mg de sulfametoxazol são suficientes para reduzir signifi-
cativamente as ITU pós-transplante.
Em nosso meio, alguns autores observaram que 48,6%
das causas de óbito em transplante renal foram decorren-
tes de infecção, e destas, 82,4% foram causadas por bacté-
rias. Os germes Gram-negativos foram os mais freqüentes,
e o pulmão, o órgão mais afetado.
INFECÇÕES BACTERIANAS PÓS-TRANSPLANTE DE
MEDULA ÓSSEA
A neutropenia febril é o evento mais freqüente nas pri-
meiras semanas pós-TMO. A febre e um marcador sensível
de infecção nestes pacientes, embora a identificação do
agente infeccioso em hemocultura seja conseguida em
menos de 40% dos episódios febris. A alta mortalidade de-
corrente das infecções pelos germes Gram-negativos, espe-
cialmente a Pseudomonas aeruginosa, levou à padronização
do uso da antibioticoterapia empírica frente aos episódios
de neutropenia febril, conforme já estabelecido para ou-
tros hospedeiros imunocomprometidos, como os pacien-
tes com neoplasias hematológicas. Os esquemas propostos
de antibioticoterapia empírica são variados e a escolha
deve sempre levar em conta a microbiota hospitalar, uma
vez que grande parte destas infecções é causada por germes
que colonizam o paciente logo após a internação. Em ge-
ral, não se recomenda o uso profilático de antibióticos em
pacientes neutropênicos assintomáticos e afebris. Da mes-
ma forma, a descontaminação do trato digestivo não está
recomendada. O tema das infecções em pacientes neutro-
pênicos será tratado com maior detalhamento em outro
capitulo deste livro.
A mucosite induzida pela quimioterapia é uma fonte
potencial de bacteremia pelo Streptococcus viridans, e, em
centros onde a incidência e mortalidade decorrente das
infecções por este agente são altas, a profilaxia pode ser
considerada, levando-se em conta as taxas de infecção hos-
pitalar e susceptibilidade do agente.
Após os primeiros 30 dias do TMO, as infecções bac-
terianas mais freqüentes no receptor de TMO são as infec-
ções pulmonares, as infecções relacionadas ao cateter de
longa permanência, as infecções de trato urinário e as si-
nusites. Muitas vezes, mesmo com um agente identificado,
é necessária a associação de antibióticos. Na ausência
de um foco identificável, o tempo pós-transplante, o grau de
imunossupressão do paciente, a presença de cateter de lon-
ga permanência (tipo Hickman, Broviac ou Port-o-cath) e
a presença de doença do enxerto contra o hospedeiro
(DECH) aguda ou crônica devem ser levados em conta na
escolha dos antibióticos e na duração do tratamento. An-
tibióticos de amplo espectro com ação contra germes
Gram-negativos, incluindo a Pseudomonas aeruginosa, são
recomendados em hospitais onde a prevalência destes agen-
tes for alta, nos pacientes com pneumonia e DECH aguda
e intensa imunossupressão, mesmo se não estiverem neu-
tropênicos. Os germes encapsulados (pneumococo,
Haemophillus influenzae)podem causar quadros graves e
fatais em pacientes com DECH crônica, mesmo em fases
tardias do transplante. Profilaxia com penicilina oral está
recomendada para os pacientes com DECH crônica en-
quanto estiverem recebendo imunossupressão. Já os qua-
dros de sinusite de repetição em receptores de TMO com
DECH crônica em geral são causados por germes Gram-
negativos, sendo muitas vezes necessária a drenagem cirúr-
gica dos seios maxilares e frontais em associação com a
antibioticoterapia.
INFECÇÕES DE CORRENTE SANGÜÍNEA
RELACIONADAS AO CATETER
Infecções de corrente sangüínea relacionadas a cateter
intravascular (ICRC) são comuns em receptores de trans-
plante. As incidências variam de acordo com o tipo de ca-
teter usado e o tipo de transplante, sendo em geral maio-
res nos cateteres tunelizados de longa permanência. Nos
cateteres periféricos de curta permanência, os agentes
mais freqüentemente identificados nas ICRCs são os es-
tafilococos coagulase-negativos (39%), Staphylococcus
aureus (26%), bacilos Gram-negativos (14%) e Candida sp.
(11%). Em contraste, nos cateteres de longa permanência,
os agentes mais freqüentemente identificados são os ba-
cilos Gram-negativos (45%), os estafilococos coagulase-
negativos (45%), Staphylococcus aureus (28%), e as espé-
cies de Candida se observam em apenas 2% das infecções
de corrente sangüínea. Em nosso meio, os agentes mais
freqüentemente identificados nas infecções de corrente
sangüínea em receptores de TMO com cateter semi-im-
plantável de Hickman foram os bacilos Gram-negativos
(43%) e os estafilococos coagulase-negativos (31%). Os
fungos (Candida spp. e Fusarium spp.) foram identificados
em 5,6% das ICRCs (Dados não publicados do Grupo de
Controle de Infecção Hospitalar do Hospital das Clínicas,
FMUSP, ano 1999).
O uso profilático de antibióticos sistêmicos no momen-
to da inserção do cateter não reduz a incidência de ICR re-
lacionadas ao cateter e, portanto, está contra-indicado.
Uma forma local de profilaxia que tem mostrado resulta-
dos mais promissores é o lock de antibióticos, com redu-
ção nas taxas de infecção por Gram-negativos e Gram-po-
sitivos. Os antibióticos que têm sido mais usados no lock
são a vancomicina e a ciprofloxacina. Embora seja pouco
provável que a flora do paciente desenvolva resistência à
vancomicina, pela quantidade ínfima da droga no lúmen
do cateter (< 15 mg), os estudos até o momento não ava-
liaram cuidadosamente esta possibilidade, portanto seu
uso não pode ser recomendado rotineiramente. Assim, sua
indicação deve ser analisada caso a caso. O “lock” de an-
tibióticos poderia, por exemplo, beneficiar pacientes que
necessitem de uso prolongado de cateter e que, apesar de
todos os cuidados na manutenção do cateter, têm apresen-
tado ICRC de repetição.
Outras formas de infecção relacionadas aos cateteres
semi-implantáveis são as infecções no sítio de inserção do
cateter e as infecções do túnel do cateter. Vários estudos
prospectivos e randomizados comparando a anti-sepsia da
Capítulo 49 483
pele com a clorexidina ou com a povidina demonstraram
menor taxa de colonização e de ICR relacionada a cateter
nos grupos que usaram a clorexidina. Portanto, a clorexidi-
na deve ser considerada o anti-séptico de primeira escolha
nos pacientes em uso de cateteres semi-implantáveis. A ma-
nipulação do cateter deve ser feita por equipe treinada, res-
ponsável pela troca do curativo da inserção do cateter, que
deve ser feito com gaze estéril, pelo menos uma vez por se-
mana. Não se recomenda o uso de antibióticos tópicos na
prevenção das infecções de sítio de inserção do cateter.
A equipe de enfermagem da Divisão de TMO da Disci-
plina de Hematologia da USP, com muita experiência na
manipulação e na vigilância das infecções relacionadas a
cateter, desenvolve junto aos pacientes ou seus responsá-
veis programa educativo de cuidados com o cateter, in-
cluindo treinamento de troca de curativo do sítio de inser-
ção. Assim, à medida que as visitas ambulatoriais se
espaçam no pós-transplante, os próprios pacientes são ca-
pazes de efetuar segura e adequadamente a troca do cura-
tivo, reduzindo as visitas ao ambulatório.
Mesmo com todo o rigor de uma equipe bem treinada,
os relatos na literatura sugerem que a colonização das mãos
das pessoas que manipulam o cateter pode ser uma impor-
tante fonte de infecção de corrente sangüínea relacionada
a cateter. Em nosso meio, a investigação epidemiológica
molecular de um surto de Candida parapsilosis demonstrou
a transmissão cruzada a partir das mãos de um funcioná-
rio colonizadas com o fungo.
Receptores de transplante com cateteres de longa perma-
nência e infecção relacionada ao cateter, quer de corrente
sangüínea, sítio de inserção ou túnel, devem receber
antibioticoterapia sistêmica. O cateter deve ser removido nas
seguintes situações: em todas as infecções de túnel; nas infec-
ções de sítio de inserção refratárias ao tratamento sistêmico
(especialmente nos casos de P. aeruginosa), nas infecções por
S. aureus, Bacillus spp., Diphtheroides, espécies de Myco-
bacterium ou fungos filamentosos, evidência de trombose sép-
tica da veia onde o cateter esta inserido e evidência de
endocardite. Existem controvérsias com relação à retirada do
cateter nas infecções por Candida spp. e S. aureus. Nas infec-
ções por Candida, embora alguns estudos relatem sucesso no
tratamento sem a remoção do cateter, estudos randomizados
têm demonstrado candidemia prolongada e maior mortali-
dade nos casos onde o cateter foi preservado. Da mesma for-
ma, casos de infecção pelo S. aureus, endocardite ou foco
metastático da infecção têm sido descritos com o tratamen-
to sistêmico sem a retirada do cateter.
INFECÇÕES FÚNGICAS
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento
de infecções fúngicas em receptores de TMO são a neutro-
penia prolongada e o uso de corticosteróides. Em recepto-
res de transplante de órgãos sólidos, o uso de corticoste-
róides e a ocorrência de múltiplos episódios de rejeição
são os principais fatores predisponentes.
A incidência de infecções fúngicas é bastante variável
entre os centros de transplante, podendo chegar até 40%
em receptores de transplante de fígado, segundo alguns
autores. A maioria das infecções fúngicas ocorre em geral
nos primeiros dois meses pós-transplante, mas pode tam-
bém ser tardia, como acontece em alguns casos de infec-
ção por Aspergillus spp. em receptores de TMO, com um
segundo pico de ocorrência após o dia +100. Embora as
culturas de vigilância (nasal, oral e/ou anal) sejam feitas
em alguns centros de transplante, não existe evidência de
seu custo-benefício em pacientes assintomáticos.
A infecção fúngica mais prevalente é a infecção por
Candida albicans. O quadro clínico pode ser localizado em
orofaringe ou esôfago; ou invasivo, com mortalidade que
pode chegar aos 40% nestes pacientes.
Na última década observou-se um aumento das infec-
ções por Candida não-albicans e por outros fungos, em de-
corrência do uso de antifúngicos orais tais como o fluco-
nazol. Em receptores de TMO, este aumento não se
refletiu no aumento da mortalidade por Candida não-
albicans, e o seguimento em longo prazo dos pacientes que
receberam profilaxia mostrou redução significativa nas
taxas de DECH intestinal, de candidíase invasiva e de mor-
te relacionada a este agente. Assim, recomenda-se a
profilaxia com fluconazol na dose de 400 mg/d desde o dia
do transplante até a pega da medula. Estudos com doses
menores mostraram resultados controversos, portanto, es-
tas não estão recomendadas.
Infecções por Aspergillus spp. são responsáveis por gran-
de morbidade e mortalidade em receptores de transplante.
A aspergilose invasiva ocorre em cerca de 2% dos recepto-
res de transplante renal, 1,5% dos receptores de fígado, 4,5%
dos receptores de coração e 15% dos receptores de cora-
ção-pulmão. Em receptores de TMO, Schwartz etal. obser-
varam incidências que variam de 0 a 25%, dependendo da
exposição ao Aspergillus, do período de neutropenia e de
outros fatores de risco. Alguns autores encontraram incidên-
cia de aspergilose invasiva em 24% dos pacientes.
As manifestações clínicas da aspergilose invasiva usual-
mente são febre e sintomas relacionados ao aparelho res-
piratório. As alterações que ocorrem no interior do tecido
pulmonar devem-se à presença de hifas que invadem os va-
sos sangüíneos, provocando áreas de infarto e hemorragi-
as localizadas que evoluem para necrose e cavitação. Cli-
nicamente, a doença simula uma pneumonia bacteriana
grave. Por vezes o fungo pode, a partir do pulmão, disse-
minar-se através da corrente sangüínea para o cérebro e
outros órgãos, incluindo olhos, coração, rins e pele.
Na maioria dos centros de transplante, o diagnóstico
precoce da aspergilose invasiva está baseado nas alterações
tomográficas pulmonares. As lesões iniciais podem apre-
sentar-se como imagens em forma de cunha com base pleu-
ral que representam áreas de infarto pulmonar. Algumas
lesões permanecem estáveis, enquanto outras evoluem
para áreas de maior consolidação pulmonar, podendo ocor-
rer cavitação. O sinal do halo é uma imagem de baixa ate-
nuação, que corresponde a edema ou hemorragia e necro-
se de coagulação, circundando uma lesão nodular que
corresponde ao nódulo fúngico central. A Fig. 49.4 ilustra
o sinal do halo.
Outra imagem considerada bastante sugestiva de infec-
ção por fungo filamentoso em receptores de transplante é
a formação de crescente de ar. Esta imagem aparece mais
tardiamente, geralmente duas ou três semanas após o sinal
do halo. O sinal da crescente de ar corresponde a uma
cavitação no local onde houve um infarto pulmonar.
484 Capítulo 49
Em pacientes hematológicos, o diagnóstico tomográfi-
co favoreceu a introdução precoce de antifúngico, obser-
vando-se diminuição da mortalidade por aspergilose inva-
siva. Entretanto, tal impacto não pôde ser observado nos
receptores de transplante. Um dado comum a todos os ti-
pos de transplante é a alta taxa de mortalidade das infec-
ções invasivas por Aspergillus spp., em geral acima de 95%.
Assim, na tentativa de melhorar o prognóstico da asper-
gilose invasiva em receptores de transplante, novas técni-
cas diagnósticas têm sido implementadas, merecendo es-
pecial destaque a reação em cadeia por polimerase (PCR)
e a detecção de galactomanana no soro. O papel da reação
de PCR ainda não está totalmente estabelecido nestes pa-
cientes. Na padronização da técnica, resultados falsos-po-
sitivos e a detecção apenas de gênero e não de espécie de
Aspergillus foram as primeiras limitações identificadas
para a PCR. Já a detecção de galactomanana por ELISA,
comercialmente conhecida como Platelia Aspergillus, é
considerada uma técnica bastante sensível e específica.
Atualmente, o ELISA é considerado o método mais sen-
sível, e diversos estudos na Europa têm demonstrado que
este teste contribui para o diagnóstico da aspergilose inva-
siva. A sensibilidade do Platelia Aspergillus tem variado
entre 50% e 90%, com uma especificidade de 81 a 93%.
Em nosso meio, Machado CM et al., avaliando o teste de
ELISA Platelia Aspergillus para a detecção de galactoma-
nana em receptores de TMO, encontraram sensibilidade,
especificidade e valores preditivos positivo e negativo de
81,8 e 90%, 90 e 81,8%, respectivamente.
Recentemente, o consenso internacional que define in-
fecções fúngicas oportunistas em pacientes imunocompro-
metidos considerou a detecção de galactomanana em lava-
do broncoalveolar, líquor, ou sangue (duas amostras
positivas consecutivas) como diagnóstico comprovado de
infecção invasiva por Aspergillus spp.
Outras infecções fúngicas que podem acometer o re-
ceptor de transplante, porém com menor incidência, in-
cluem a criptosporidiose, a zygomicose e outras infecções
restritas a áreas endêmicas, como a histoplasmose e a pa-
racoccidioidomicose.
A anfotericina B endovenosa tem sido a base da terapia
antifúngica em receptores de transplante há várias décadas.
A eficácia do tratamento depende basicamente do agente,
mas também do local da infecção. Alguns fungos, como a
Pseudallescheria boydii, são resistentes à anfotericina B. Em
outros casos, a extirpação ou o debridamento cirúrgico das
lesões é fundamental. Assim, observamos cura das lesões
causadas por Phialemonium curvatum em receptor de TMO
que apresentou quadro de micetoma em membro inferior,
com associação de antifúngico e debridamento cirúrgico
das lesões seguido de enxertia de pele. Nas lesões rinoma-
xilares causadas por Aspergillus spp. e zigomycetos, a abor-
dagem cirúrgica das lesões também é fundamental para o
sucesso do tratamento.
Dois novos antifúngicos têm-se mostrado superiores à
anfotericina B no tratamento da aspergilose invasiva. O
voriconazol é uma agente triazólico com amplo espectro
de ação que é ativo contra espécies de Aspergillus. Recen-
temente, estudo multicêntrico comparando o voriconazol
com a anfotericina B como terapia primária da aspergilo-
se invasiva mostrou melhor resposta ao tratamento, maior
sobrevida e menores efeitos colaterais no grupo que rece-
beu o voriconazol.
A caspofungina é uma equinocandina que também
apresenta ação sobre o Aspergillus spp. Os resultados de
estudos preliminares mostraram superioridade em compa-
ração à anfotericina B. Entretanto, seu uso em receptores
de transplante pode ser limitado em função de aparentes
interações com a ciclosporina e o tacrolimus.
OUTRAS INFECÇÕES
Algumas infecções, por suas características especiais,
merecem ser tratadas a parte.
PNEUMOCYSTIS CARINII
Embora atualmente classificado como fungo, o P. carinii
difere da maioria dos fungos por não apresentar o ergos-
terol, presente nos demais. Já foi considerado um proto-
zoário, e recentemente tem-se questionado se não seria
uma planta. Por estas dificuldades taxonômicas, será tra-
tado nesta seção.
Desde os estudos pioneiros de Hughes WT et al., que
observaram que 21% dos pacientes que recebiam drogas
imunossupressoras desenvolviam pneumonia por P. carinii
(PCP), a profilaxia com sulfametoxazol e trimetropim
(SMX/TMP) tem sido recomendada em todos os recepto-
res de TMO e também de órgãos sólidos nos primeiros seis
meses pós-transplante. Em receptores de transplante que
não fazem uso de profilaxia, o P. carinii causa pneumonia
em cerca de 10% dos pacientes, sendo este risco ainda maior
nos receptores de transplante cardíaco e de pulmão.
Uma característica da PCP é a intensa hipoxemia, ge-
ralmente desproporcional aos achados radiográficos e clí-
nicos. O pneumotórax é uma complicação freqüente. O
tratamento de escolha é feito com SMX/TMP, e nos casos
de intolerância às sulfas pode ser utilizada a pentamidina
intravenosa na dose de 4 mg/kg/d por 21 dias.
Para profilaxia primária, a dose recomendada é de um
comprimido de SMX/TMP uma ou duas vezes por dia, três
vezes por semana. A forma inalatória da pentamidina (300
mg a cada quatro semanas) também é eficaz na prevenção
das infecções por P. carinii e pode ser recomendada nos
pacientes intolerantes à sulfa.
Em receptores de transplante, a intolerância à adminis-
tração de sulfas pode ser um fator limitante a este tipo de
profilaxia. Assim, em receptores de TMO usando SMX/
TMP observamos interrupção da profilaxia por intolerân-
cia ou toxicidade medular em 31% dos pacientes. Nenhum
paciente que recebeu pentamidina inalatória interrompeu
a profilaxia por efeitos adversos. Entretanto, vale ressaltar
que alguns autores observaram formas extrapulmonares
de infecção por P. carinii em pacientes que recebiam pro-
filaxia ou tratamento com pentamidina inalatória.
TOXOPLASMA GONDII
O Toxoplasma gondii é um protozoário causador de in-
fecção latente em seres humanos e animais. A reativação
de infecção pelo T. gondii em humanos tem sido descritaem hospedeiros imunocomprometidos, tais como os re-
Capítulo 49 485
ceptores de transplante de órgãos sólidos e de medula ós-
sea, portadores de neoplasias, especialmente as hematoló-
gicas, e em pacientes com AIDS.
As manifestações clínicas mais freqüentes são em sis-
tema nervoso central com sintomas refletindo a área aco-
metida. A tomografia computadorizada de crânio ou a
ressonância magnética contribuem definitivamente para
o diagnóstico, uma vez que a biópsia cerebral para de-
monstração do agente nem sempre é factível nestes pa-
cientes. Atualmente, considera-se confirmado o diagnós-
tico provável de imagem nos casos de melhora clínica e
diminuição das lesões cerebrais após introdução do tra-
tamento específico.
Outras manifestações clínicas incluem pneumonite,
coriorretinite, miocardite e até formas disseminadas e le-
tais. Aparentemente, as infecções primárias, a ocorrência
precoce pós-transplante e o regime de condicionamento
estariam relacionados a uma maior mortalidade em decor-
rência de formas mais graves e disseminadas da doença.
Taxas de mortalidade em torno de 60% têm sido descritas
em receptores de TMO.
Na Divisão de TMO do HC-FMUSP, observamos um
aumento significtivo na incidência de toxoplasmose quan-
do a profilaxia de Pneumocystis carinii com sulfametoxa-
zol e trimetoprim foi substituída pela pentamidina inala-
tória. Estes dados sugerem que a profilaxia tradicional
para P. carinii com sulfa oferece proteção também contra
a toxoplasmose nos receptores soropositivos. Outros auto-
res observaram resultados semelhantes em receptores de
transplante de órgãos sólidos.
Em receptores de transplante cardíaco, a toxoplasmo-
se foi a causa de óbito em 6,5% dos pacientes.
O tratamento da toxoplasmose em receptores de trans-
plante é feito com sulfadiazina e pirimetamina nas doses
usadas para hospedeiros normais e com a mesma duração.
Não há dados na literatura com relação à necessidade
de profilaxia secundária da toxoplasmose em receptores de
transplante de órgãos sólidos. Em receptores de TMO, o
CDC recomenda a profilaxia secundária com sulfa e piri-
metamina enquanto o paciente estiver recebendo imunos-
supressão. Entretanto, esta recomendação está baseada na
opinião de comitês de especialistas e não em estudos con-
trolados. Em nosso meio, nenhum dos dez receptores de
TMO com toxoplasmose tratados por seis semanas e que
não receberam profilaxia secundária apresentou recidiva
da infecção durante o seguimento, portanto acreditamos
que tal profilaxia não seja necessária.
TRYPANOSOMA CRUZI
Doença de Chagas é a terceira causa de indicação de
transplante cardíaco em nosso meio. O diagnóstico de rea-
tivação é feito pela detecção do parasita no sangue ou em
tecidos em pacientes com sintomas ou sinais de infecção
pelo T. cruzi. Apesar da alta prevalência de chagásicos en-
tre os receptores de transplante cardíaco, a profilaxia com
benznidazole não é feita rotineiramente nos pacientes,
uma vez que os episódios de reativação são tratados com
sucesso com o benznidazole ou o nifurtimox.
Em nosso meio, Bocchi et al. observaram que a sobre-
vida, após 12 anos, dos pacientes submetidos a transplante
cardíaco por doença de Chagas foi de 46%, superior à ob-
servada nos pacientes transplantados por doença isquê-
mica (26%) ou por cardiomiopatia idiopática (32%).
Neste estudo, os autores observaram que a reativação de
infecção pelo T. cruzi foi uma rara causa de óbito nesta
população.
Em receptores de TMO, Dictar M. et al. encontraram
uma prevalência de 2% de portadores de doença de Cha-
gas crônica, dos quais 20% apresentaram reativação pós-
transplante com parasitemia no período de neutropenia.
Estes autores propõem uma estratégia de vigilância sema-
nal pelo método de Strout para detecção precoce de para-
sitemia e introdução de benznidazole.
LEGIONELLA PNEUMOPHILA
Tipicamente, a infecção por Legionella pneumophila
causa pneumonia em receptores de transplante de órgãos
sólidos, que pode evoluir para abscessos e cavitação. Ou-
tras apresentações clínicas que têm sido relatadas incluem
hepatite, peritonite ou derrame pericárdico, mas são inco-
muns. A fonte de infecção pode ser comunitária ou noso-
comial.
A mortalidade da pneumonia por Legionella spp. é alta,
talvez menos pela virulência do agente que pelo diagnós-
tico tardio. O diagnóstico requer testes sorológicos espe-
cíficos (imunofluorescência direta), cultivo do escarro ou
de lavado broncoalveolar ou pesquisa de antígeno na uri-
na, exames estes que devem ser solicitados prontamente
sempre que houver suspeita de Legionella spp.
Nos casos de infecção nosocomial, as fontes de água e
o sistema de ventilação devem ser testados para a presen-
ça do agente. Na Unidade de Transplante Renal do Hospi-
tal das Clínicas da USP, um surto de legionelose foi rela-
cionado à contaminação da fonte de água quente dos
chuveiros. A hipercloração periódica dos reservatórios
mostrou-se parcialmente eficaz, uma vez que após curto
intervalo de tempo as amostras de água apresentavam-se
novamente positivas para o agente. O controle foi conse-
guido com o fechamento da fonte central de água quente
e substituição por chuveiros elétricos. O tratamento clás-
sico da legionelose é feito com eritromicina, que pode ser
associada a rifampicina.
L ISTERIA MONOCYTOGENES
Meningite e/ou encefalite são as manifestações clínicas
mais freqüentes nas infecções por L. monocytogenes, ocor-
rendo em cerca de 70% dos casos. Outras apresentações
clínicas relatadas na literatura incluem a bacteremia pri-
mária e mais raramente pneumonia, endoftalmite, absces-
sos retais e miocardite. A porta de entrada é o trato diges-
tivo, podendo ser transmitida por comida contaminada.
Alguns pacientes abrem o quadro clínico de listeriose com
diarréia e cólicas.
O exame liquorológico mostra em geral predomínio de
neutrófilos com baixa concentração de glicose. O trata-
mento recomendado é a ampicilina em associação com a
gentamicina. Trimetoprim e sulfametoxazol também são
eficazes e, quando usados na profilaxia de P. carinii, podem
prevenir a listeriose.
486 Capítulo 49
SALMONELLA SPP.
A incidência de salmonelose não tífica em receptores
de transplante renal é 20 vezes maior que na população
adulta em geral, e acredita-se que esta proporção seja ain-
da maior nas regiões tropicais. A apresentação clínica mais
comum é a doença febril com bacteremia. Entretanto, o
caráter bastante polimórfico do quadro clínico pode repre-
sentar um grande desafio ao diagnóstico. Outras formas
clínicas descritas incluem pielonefrite, orquite, abscesso
perinefrético, infecção de vias biliares, gastrenterite, abs-
cessos de partes moles, abscessos em região sacral e anal,
abscessos dentários, artrite séptica, pneumonia, derrame
pleural, meningite, sinusite, peritonite etc. Merece especial
referência o acometimento vascular levando a fístulas,
aneurismas e flebite séptica, cujo tratamento torna-se bas-
tante complexo pela necessidade de cirurgias extensas.
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