PRODUÇÃO E CONTROLE P1 UFSC

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PRODUÇÃO E CONTROLE 1 – P1
 Introdução
A qualidade é a condição de adequeção ao uso, sob o ponto de vista do consumidor.
MEDICAMENTOS EFICÁFIA TERAPÊUTICA (segurança)
*medicamento é o produto farmaceutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diágnostico. É um forma farmaceutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos.
- Substância ativa ou terapêutica (fármaco ou isumo farmacêutico ativo – IFA). Também denomidado fármaco, ou simplesmente principio ativo, é o compenente farmacologicamente ativo destinado ao emprego em medicamentos.
 
MEDICAMENTOS ÁGUA, EXCIPIENTES/ADJUVANTES FARMACOTÉNICOS (Substância adicionada ao medicamento com a finalidade de prevenir alterações, corrigir e/ou melhorar as características organolépticas, biofarmacotécnicas e tecnológicas do medicamento), MATERIAL DE ACONDICIONAMENTO E EMBALAGEM (Recipiente, envoltório, invólucro ou não, destinado a envasar, proteger, manter, cobrir ou empacotar, especificamente ou não, as matériasprimas, reagentes e medicamentos.)
GARANTIA DA QUALIDADE:
- Sistema amplo que abrange todos os setores de empresa, em um esforço comum e cooprativo com o objetivo de estabelecer, melhorar e assegurar a qualidade da produção em níveis econômicos bem como para satisfazer aos desejos dos consumidores.
> Controle físico-químico
> Controle Microbiológico
> Controle Biológico
> Garantia da qualidade
> Material de Acondicionamento-Embalagem
 Objetivos
- Avaliar se as caractéristicas químicas, físicas, biológicas, microsbiológicas e organolépticas estão de acordo com especificações pré-estabelicidas;
- Garantir a obtenção de medicamentos melhores, mais eficazes, menos tóxicos e mais estáveis.
 Como garantir a qualidade dos medicamentos?
- expecificações:
Controle das matérias-primas, controle do produto final, controle em processo.
*Materia prima: qualquer substância ativa ou inativa, com especificações definidas, utilizada na pridução de medicamentos.
 Análises Farmacêuticas
Quais são as análises que devem ser realizadas para avaliar a qualidade de matérias-primas? Quais são as especificações para cada análise?
Farmacopeias – Códigos oficiais que trazem os métodos gerais e monografias para cada substância.
O que tem na monografia?
Descrição (características físicas, solubilidade e constantes físico-químicas)
 Testes de Identificação
 Ensaios de pureza
 Doseamento (análise de teor)
 Determinação de potência
 Testes de segurança biológica
 Características específicas para a forma farmacêutica
 
Descrição 
Características fisícas, Solubilidade, entre outras coisas que descreve a substância.
 Testes de identificação
Por método cromatográficos
Por reações químicas
Por métodos espectrofotométricos
 Ensaios de pureza
 Limpidez da solução
 pH
 Acidez/alcalinidade
 Índice de acidez, de ésteres, de hidroxila, de iodo, de peróxidos, de saponificação
 Matéria insaponificável
 Substâncias relacionadas
 Impurezas orgânicas e inorgânicas específicas
 Ensaios-limites
 Água
 Perda por dessecação
 Cinzas sulfatadas, totais e insolúveis em ácido
 Resíduo por evaporação
 Análise de teor
- Doseamento:
 Por gravimetria
 Por titulação
 Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta
 Por espectrofotometria de absorção no visível
 Por espectrofotometria de fluorescência
 Por fotometria de chama
 Por espectroscopia de absorção atômica
 Por polarimetria
 Por cromatografia líquida de alta eficiência
 Por cromatografia gasosa
Métodos não oficiais
Validação
Linearidade
Precisão
Exatidão
Especificidade
Limite de quantificação
Limite de detecção
Robustez
Ensaios com animais, preparações animais ou microrganismos
Ensaio microbiológico de antibióticos
Ensaio de potência de heparina
 Testes de segurança biológica
 Esterilidade
 Pirogênios
 Endotoxinas bacterianas
 Toxicidade
 Contagem de microrganismos viáveis totais
 Pesquisa e identificação de patógenos
 Substâncias vasodepressoras
 Histamina
 Substâncias pressoras
- EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO: em recipientes herméticos, protegidos da luz;
- ROTULAGEM: observar a legislação vigente;
Conhecimentos
 Legislação
 Gerenciamento
 Química Orgânica
 Química Analítica
quantitativa e qualitativa
 Análise instrumental
 Estatística
Condições
 Padrões
 Reagentes e solventes
 Equipamentos
 Calibrações
 Teceirização
- O que são produtos com desvio de qualidade?
São produtos que durante o processo de fabricação, transporte ou armazenamentos se afastaram dos parâmentros de qualidade estabelecidos em seu registro na Anvisa. Alguns desvios de qualidade observados em madicamentos são: alterações de aspectos, cor, odor, sabor, número de comprimidos na embalagem, volumme ou presença de corpo estranho ou mesmo falata de efeito.
Desvios decorrestes de:
 Processo de fabricação
 Durante o armazenamento do granel
 Embalagem primária
 Embalagem secundária
 Problemas relacionados às matérias-primas
 Problemas relacionados ao armazenamento
 Problemas relacionados ao transporte terrestre
 Mau uso
 Possível Fraude
Classificação dos desvios
Os desvios devem ser classificados segundo sua criticidade e as ações tomadas devem ser baseadas segundo o resultado desta avaliação:
Criticidade: Desvios Crítico, Maior ou Menor.
Desvio Crítico:
Possui impacto direto nos seguintes requisitos:
1.Afeta a saúde do paciente (humano ou animal), ou podem comprometer a eficácia do tratamento.
2.Afeta ou compromete a qualidade do produto.
3.Infringe alguma Norma ou regulamentação (ex: ANVISA ou Código de Defesa do Consumidor)
Ex: Contaminação cruzada – cartucho (embalagem) de um medicamento e blister contendo comprimidos de outro produto ou de dosagem diferente);
Desvio Maior:
É caracterizado como uma falha de qualidade sistêmica (isolada – pontual – ou significativa), mas que não comprometa: a segurança, os direitos, o bem-estar dos pacientes (humanos ou animais).
Ex: falha no sistema de inspeção visual na embalagem primária liberando um blister com alvéolo vazio.
Desvio Menor
É aquele que ocorre isoladamente ou que não possuem qualquer impacto na saúde, qualidade do produto e não infringe nenhuma norma ou requisito legal. Geralmente está relacionado à aparência, mas não à
qualidade do produto.
Ex; mancha no cartucho sem prejuízo de leitura de informações imprescindíveis do medicamento; sujeira na embalagem.
PROPRIEDADES E CARACTERIZAÇÃO DO ESTADO SÓLIDO
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade: A quantidade relativa da dose administrada de um fármaco, que atinge a circulação sistêmica de forma intacta.
Dose biodisponível: É a fração de fármaco administrado que chega de forma intacta (inalterada) à circulação sistêmica.
Fatores biofarmacotécnicos que afetam a
biodisponibilidade
Fatores ligados ao fármaco: 
Solubilidade 
Espécie Química 
Polimorfismo 
Estado físico 
 Solvatos, hidratos e anidros 
 Coeficiente de partição 
 Tamanho de partícula 
 Quiralidade
Fatores formulação: 
Adjuvantes 
Fatores tecnológicos
Introdução ao Polimorfismo Estrutura Cristalina
Sólidos orgânicos cristalinos são constituídos por moléculas ordenadas em arranjo específico 
São mantidas juntas por ligações hidrogênio e Van der Walls 
O arranjo das moléculas é definido pela unidade celular e determina a forma do material
Estrutura Cristalina: É o modo pelo qual os átomos ou moléculas ou íons se encontram especialmente arranjados. Celas Unitárias: É a estrutura geométrica básica que repetida no espaço gera a rede cristalina – “é o menor tijolo”.
*Organizadas simetricamente e repetidas regularmente em um espaço tridimensional, célula unitária
Introdução ao Polimorfismo – Formas Cristalinas
Hábito Cristalino: é a forma do cristal. A estrutura externa.
*Os hábitos cristalinos formados pelo conjunto de celas unitárias representamas formas externas dos cristais que podem ser classificadas em: tabular, laminar, prismática, piramidal, acicular ou cúbica.
Introdução ao Polimorfismo – Formas Amorfas
 Composta por átomos, moléculas ou íons que não apresentam uma ordenação
 Moléculas sem arranjo específico
 Não apresentam ponto de fusão específico (faixa)
 Apresentam maior mobilidade  Aumentam a biodisponibilidade
 Apresentam geralmente maior solubilidade e velocidade de dissolução
 Termodinamicamente um sólido amorfo demonstra elevados níveis de energia livre de Gibbs e de entropia
Polimorfismo – Aspectos Gerais 
A capacidade que uma substância possui de existir em mais de uma estrutura cristalina com diferentes conformações moleculares é chamada polimorfismo.
*Só existe no estado sólido.
Estados Sólidos dos Fármacos
Sais – são sólidos que possuem o fármaco protonado ou não e seu correspondente contraíon incorporado na estrutura cristalina.
Co-cristais – são sólidos que possuem moléculas de diferentes fármacos incorporados na sua estrutura cristalina.
Solvatos – são cristais que contêm agregadas nas suas celas unitárias, moléculas do solvente de cristalização.
Hidratos – são um caso particular de solvato em que a molécula de solvente é a água. 
Anidros – são sólidos que contêm apenas um fármaco na estrutura cristalina. 
Obs.: As formas hidratadas são frequentemente mais estáveis e menos solúveis em água que as formas anidras.
Polimorfismo – Aspectos Gerais 
 Todas as Classes Terapêuticas podem apresentar polimorfismo 
70% dos barbitúricos 
60% das sulfonamidas 
23% dos esteróides
 Como saber quais fármacos apresentam polimorfos? Todos os polimorfos possíveis são conhecidos?
“O número de formas cristalinas ou polimorfos que se conhece de um dado composto é proporcional ao tempo e recursos econômicos e humanos dedicados à investigação do mesmo” (McCRONE, 1965). Todas as Classes Terapêuticas podem apresentar polimorfismo 70% dos barbitúricos 60% das sulfonamidas 23% dos esteróides.
 A existência de formas polimórficas de um mesmo fármaco pode alterar as características físico-químicas, afetando diretamente o processo de síntese do fármaco, produção, qualidade e biodisponibilidade.
Implicações Farmacêuticas do Polimorfismo
Propriedades de interesse para a área farmacêutica que se alteram com o polimorfismo – Propriedades farmacêuticas e biofarmacêuticas:
 Solubilidade  Ponto de fusão  Densidade  Configuração do cristal  Propriedades ópticas  Estabilidade
 Características distintas de dissolução Alterações na biodisponibilidade.
Impactos dos processos farmoquímicos e farmacêuticos no estado sólido de fármacos: 
Processos Farmacêuticos:
Moagem / Micronização 
Liofilização 
Compactação 
Granulação Via Úmida Granulação Via Seca
Spray drying 
Armazenamento
Como garantir a qualidade integral da substância através dos processos de fabricação? Utilizar substâncias com sistemas cristalinos termodinamicamente estáveis.
Caracterização da Substância
 Natureza Química 
 Estado físico 
 Polimorfismo
Aspectos Regulatórios 
 Discutem a identificação dos polimorfos e questões relacionadas com o impacto e o controle do polimorfismo 
 ICH – documento que visa melhorar o controle do polimorfismo nos medicamentos novos e já existentes 
 FDA (EUA) – questões relacionadas ao polimorfismo devem estar contempladas tanto na fase clínica como na de registro de medicamentos 
 ANVISA – estabeleceu alguma resoluções: 
 Resolução RDC nº 136 de 29 de maio de 2003 - Regulamento Técnico para Medicamentos Novos com Princípios Ativos Sintéticos ou semi- sintéticos 
 Resolução RDC nº 16 de 02 de março de 2007 – Registro de medicamentos genéricos – Relatório de Controle de Qualidade de matérias-primas 
 Resolução RDC nº 17 de 02 de maio de 2007 – Registro de medicamentos similares
PROPRIEDADES E CARACTERIZAÇÃO DO ESTADO SÓLIDO (PARTE 2)
- Propriedades de empacotamento:
. Volume molar e empacotamentos
. índece de refração
. condtividade térmica e elétrica
. higroscopicidade
. cor
- Propriedades termodinâmicas
. temperaturaturas de fusão e sublimação
. energia interna e entropia
. capacidade calorífica
. potencial quimico eenergia livre
. atividade termodinâmica
. pressão de vapor
. solubilidade
- Propriedades espectroscópicas
. transição eletronicas UV-Vis
. transição vibracionais IR-Raman
. transição rotacionaveis IR Distante
. transição spin nucleares RMN
-Propriedades Cinéticas
. velocidade de dissociação
. velocidade de ração do estado sólido
. estabilidade
- Propriedades Superficiais
. energia livre de superfície
. tensões interfaciais
. hábito cristalino (forma)
- Propriedades Mecânicas
. dureza, compactibilidade e “tableting”
. fluidez, tensão superfíciais, misturas
- Propriedades farmacêuticas e biofarmacêuticas
. densidade
. dureza
. tensão superficial
. fluidez
. pomto de fusão
. higroscopicidade
. propriedadesóticas e elétricas
. estabilidade química e física/reatividade
. solubilidade
. velocidade de dissolução
. biodisponibilidade
. bioequivalência
 
Técnicas
 Técnicas de determinação da estrutura cristalina:
Difração de raios-X (DRX) (mono e policristais) com fontes convencionais e radiação sincrotron.
 Técnicas de caracterização térmica:
Calorimetria Exploratória Diferencial, Termogravimentria.
 Técnicas de caracterização molecular e interações intra e intermoleculares:
Espectroscopias de Infravermelho (FT-IV), Raman, Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Ressonância Quadropolar Nuclear (RCN)
 Técnicas de caracterização morfológica:
Microscopia Óptica (com e sem luz polarizada) e de Barredura Electrónica
 Técnicas de caracterização de tamanho de partículas:
Distribução de tamanho de partículas
 Técnicas para avaliação de desempenho:
Perfis de Dissolução e Velocidade de Dissolução Intrínseca
Técnicas Simultâneas
 Técnicas de determinação da estrutura cristalina
Difração de raios-X (DRX) (mono e policristais) com fontes convencionais e radiação síncrotron em função da temperatura
 Técnicas de caracterização térmica
Calorimetria Diferencial com DRX utilizando rad. sincrotron
Calorimetria Diferencial com detecção por IV
 Técnicas de caracterização molecular e interações intra e intermoleculares
Espectroscopias de Infravermelho (FT-IV), Raman em função da temperatura, Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Ressonância Quadropolar Nuclear (RCN) em função da temperatura
 Técnicas de caracterização morfológica
Microscopia Óptica (com e sem luz polarizada) em função da temperatura.
CARACTERIZAÇÃO DE POLIMOSFISMO
 Técnicas analíticas:
. difração de raios X
. espectrometria vibracional (IV)
. análises térmica
 *calometria diferencial explotatória
 *termogravimetria
. RMN
. MEV
Difração de Raios X
 É a técnica ouro no estudo de sólidos cristalinos
 Impressão digital do cristal – única para cada substância
 As posições correspondem ao espaçamento dos átomos
 A intensidade = átomos tenho no plano
 Linhas largas = baixa cristalinidade
 Linhas finas = altamente cristalino
 O padrão de difração único para cada estrutura cristalina é chamado padrão de difração
 O que ocorre é a passagem de feixes de raio-X no material, estes raios difratam de acordo com forma do cristal e formam um ângulo de difração.
Espectroscopia de infravermelho
 Vibrações moleculares são observadas.
 Exposição da amostra a uma radiação eletromagnética de comprimento de onda na região do infravermelho, que induz transições vibracionais e rotacionais. 
 Faixa espectral da radiação de infravermelho compreende 3 regiões:
 .Infravermelho distante - entre 10 e 400 cm-1
 .Infravermelho médio - entre 400 e 4000 cm-1 (Regiões das bandas de absorção dos grupos funcionais são conhecidas
 .Infravermelho próximo - entre 4000 e 20000 cm-1
 Informações sobre a estrutura e conformação molecular da substância no estado sólido por investigar as vibrações dos átomos.
Espectroscopiade infravermelho
Em suas absorções vibracionais, as ligações covalentes se comportam como se fossem elásticas;
	EXEMPLOS GRUPAMENTOS
	FRENQUÊNCIA (cm-1)
	Estiramento Ar-H
	~ 3300
	O-H (álcool, fenóis)
	3200 – 3600
	C=O (cetonas, ác.carb ...)
	1690 – 1750
	N-H (aminas)
	3300 – 3500
	C=N (nitrila)
	2200 – 2600
* Diferentes estruturas cristalinas dos polimorfos afetam as vibrações moleculares por isso IV consegue identificar polimorfos!
Técnicas Termoanalíticas
 Calorimetria Exploratória Diferencial – determina o fluxo de calor 
 Análise Térmica Diferencial – determina a variação de temperatura
 Termomicroscopia – permite a visualização óptica das transições 
 Termogravimetria – determ 
 Algumas propriedades observadas por DSC:ina a variação de massa
	EVENTOS ENDOTÉRMICOS
	EVENTOS EXOTÉRMICOS
	Fusão
	Cristalização
	Vaporização
	Condensação
	Sublimação
	Solidificação
	Dessorção
	Absorção, quimiossorção
	Dessolvatação
	Solvatação
	Redução
	Oxidação
	Degradação
	Degradação
	Decomposição
	Decomposição
Ressonância Magnética Nuclear 
 Técnica de pesquisa que explora as propriedades magnéticas de certos núcloes atômicos para determinar propriedades físicas ou químicas de átomos ou moléculas nos quais eles estão contidos. Baseia-se no fenômeno da RMN e podem prover informações detalhadas sobre a estrutura, dinâmica, estado de reação e ambiente químico das moléculas. 
 Na presença de um campo magnético, núcleos ativos à NMR (tais como 1H ou 13C) absorvem radiação eletromagnética a uma frequência característica. A frequência de ressonância, a energia de absorção e a intensidade do sinal são proporcionais à força do campo magnético.
Microscopia Eletrônica de Varredura
 Caracterização dos diferentes hábitos e efeitos superficiais dos polimorfos. 
 Irradiação de um feixe fino de elétrons sobre uma amostra. 
 Interação entre o feixe e a superfície da amostra provoca a emissão de uma série de radiações: elétrons secundários.  A detecção dos elétrons secundários é responsável pela imagem de alta resolução da topografia da superfície da amostra analisada.
CARACTERIZAÇÃO DE PÓS
Observação através do MEV das características de superfície permitem avaliar as características dos pós com relação:
  Tamanho de partícula
  Fluxo
Tamanho da partícula
 Influencia processo fabricação medicamentos (volume)
 Influencia fluxo e propriedades de compressão
 Variações tamanho partícula: segregação de pós
. influencia na velocidade de dissolução
Segregação de pós
 Efeito oposto à mistura, componentes tendem à separação
 Cuidado para que pós previamente misturados não sofram segregação durante enchimento de máquinas de compressão
 Variação de conteúdo nas amostras = reprovação lote no teste de uniformidade de conteúdo
 Tamanho partícula Fator mais importante 
 Densidade Pouca influencia
 Proporção dos diferentes componentes
Tamanho da partícula
220 – 250 µm fluxo geralmente bom
250-75 µm fluxo pode ser ruim (aumento área superficial e efeitos)
< 100 -75 µm fluxo se torna problema para a maioria das subs. (aumento coesão, superficial, cargas elétricas)
Fluxo 
 Importância 
• Alimentação uniforme da máquina 
• Enchimento uniforme das matrizes-unif. massa 
• Evitar defeitos nos comprimidos 
• Evitar contaminação ambiente (part. finas)
 Caracterização por métodos indiretos
• Determ. ângulo de repouso
 Caracterização por métodos diretos
• Escoamento dinâmico
Ângulo de Repouso
 Método indireto de quantificar o fluxo de um pó em função da sua relação com a coesão entre as partículas
 Ângulos de repouso tendem a ser variáveis e nem sempre são representativos de fluxo
Escoamento dinâmico
 Método direto de quantificar o fluxo de um pó
 Avalia-se o aumento da massa com o tempo
*Avalia-se o aumento da massa com o tempo.
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
PÓS E GRÂNULOS
	Estado físico
	LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
	 FORMA FARMACÊUTICA
	
SÓLIDAS
	ORAL
	PÓS, GRANULOS, CÁSULAS, COMPRIMIDOS
	
	PARENTERAL
	IMPLANTES/PÓS
	
	PELE/MUCOSA
	PÓS
	
	RETAL/VAGINAL/URETRAL
	SUPOSITÓRIOS/ÓVULOS
	
LÍQUIDAS
	ORAL
	SOLUÇÕES, SUSPENSÕES, EMULSÕES
	
	PARENTERAL
	INJETÁVEIS(soluções, suspensões, emulsões)
	
	PELE/MUCOSAS
	SOLUÇÕES TÓPICAS, COLÍRIOS, GOTA (óticas e nasais 
	SEMI-SÓLIDAS
	PELE/MUCOSAS
	POMADAS (pomadas, cremes, géis, pastas)
DEFINIÇÃO
Produtos pulvéreos e granulados como formas farmacêuticas (FF):
GRÂNULOS 
- consistem em partículas que sofreram um processo de agregação de pós/desagregação de pós compactados para obtenção de outras partículas de maior tamanho que os pós originais (~2 a 4 mm)* destinadas ao uso interno ou forma intermediária na preparação de comprimidos e cápsulas. 
*pellets: 0,5 – 1,5 mm
PÓ 
- refere-se a preparações farmacêuticas destinadas ao uso interno ou externo, cujos componentes encontram-se pulverizados, fazendo parte de misturas ou não, com ou sem adjuvantes, subdivididos ou não em doses unitárias. 
Interno: “pó” ou “pó oral” Externo: pó para uso sobre a pele
GRANULAÇÃO
VIA ÚMIDA – agregação (molhagem, granulação, secagem, calibração)
VIA SECA – desagregação (compacta, moagem, calibração)
DISPENSADOS COMO
Uso interno:
• PÓS OU GRÂNULOS A GRANEL
• PÓS OU GRÂNULOS DIVISOS (preparações unitarizadas)
Uso externo: PÓS A GRANEL
INSUFLAÇÕES (auricular, nasal, garganta)
Para reconstituição antes do uso
• XAROPES ANTIBIÓTICOS
• INJETÁVEIS
PÓS SECOS utilizados em inaladores
- VANTAGENS 
 - Estabilidade química, física e microbiológica
 - Dispensação de altas doses de fármaco
 - Melhor dissolução que outras FF sólidas - absorção mais rápida
 - Estabilidade química, física e microbiológica
 - Dispensação de altas doses de fármaco
 - Melhor dissolução que outras FF sólidas - absorção mais rápida
- DESVANTAGENS
 -Maior volume que cápsulas e comprimidos
 -Substâncias com sabor e odor desagradável
 -Inadequados para pequenas doses de fármacos potentes
 -Baixa precisão na dosagem ↑ degradação em função da ↑ superfície de contato 
 -Substâncias eflorescentes, deliqüescentes ou higroscópicas
EFLORESCÊNCIA E DELIQUESCÊNCIA
- EFLORESCÊNCIA (latim = florescer) perda de água de cristalização
Pvapor H2Oatm < Pvapor sistema hidratado
- DELIQUESCÊNCIA solução saturada - sal pode liquefazer
Pvapor H2Oatm > Pvapor sistema
PROPRIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS
 Perda de água de cristalização (temperatura altas, umidade baixa)
 Fenômenos de sorção
  (adsorção e absorção)
 Formação de aglomerados
  Higroscopicidade
  Fenômenos eletrostáticos
REOLÓGICAS
FLUXO DOS PÓS (escoamento)
(importante na mistura, preenchimento de cápsulas e comprimidos) - comportamento influenciado pela
- forma e tamanho das partículas
(maiores e mais arredondadas, melhor o fluxo)
- força de coesão entre as partículas
(mais lisa, menos coesão, maior o fluxo)
- formação de películas na superfície
(ex: água) dificulta o fluxo
1.3 TECNOLÓGICAS-FARMACÊUTICAS
SOLUBILIDADE:
* TAMANHO e FORMA DA PARTÍCULA X ATIVIDADE TERAPÊUTICA
CLASSIFICAÇÃO
Quanto á forma farmaceûtica
 DOSE: unitária e multidose
 USO: externo e interno
Quanto ao produto intermediário
 - comprimido
 - cápsula
 - extração
 - solução
 - suspensão
 - excipiente (adjuvante)
PREPARAÇÃO DA FF PÓS
Operações PRELIMINARES
trituração, tamisação
triagem, divisão grosseira, estabilização e secagem (drogas
vegetais)
↓
Operações PRINCIPAIS
mistura
(pulverização e/ou trituração)
↓
Operações ACESSÓRIAS
tamisação do produto e acondicionamento
EQUIPAMENTOS UTILIZADOS
 GRAL e pistilo – pequena escala
 TRITURADORES ou MOINHOS
  Martelos: impacto e atrito
  Facas: corte
  Rolos: compressão
  Bolas: impacto e atrito
  Micronizador ou moinho pneumático: impacto e atrito
MISTURA DE PÓS
 Tamanho da partícula
 Proporção entre os componentes
Densidade da partículaMÉTODOS
 Adição por ordem crescente: proporções semelhantes entre os componentes
 Diluição geométrica: proporção extremas entre os componentes (geralmente <20% ou >80%)
PÓS/GRANULOS DE USO ORAL 
antiácidos, laxativos, suplementos alimentares 
 Pós finamente divididos
  Suspensão
  Dissolução em água
  Mistura com alimentos
 Pós/Granulos efervescentes (CO2)
 (fármaco + mistura de ácidos orgânicos e bases carbonadas)
  Mascarar sabor desagradável
  Antiácidos  Laxantes
Xaropes Extemporâneos
Preparados no momento da dispensação.
Prazo de validade após reconstituição com água(solução ou suspensão): 1 a 2 semanas
 Ex: Erythroped em suspensão e amoxacilina oral
PÓS para INJETÁVEIS - Extemporâneos 
 Quando o pó é instável em solução, deve ser preparado imediatamente antes do uso, sendo comercializados como pós estéreis em ampolas. 
 Uma segunda ampola contém um diluente estéril apropriado (ex: água para injetáveis). O pó pode conter adjuvantes para tornar o produto final isotônico
PÓS para AEROSSÓIS 
 Rapidamente absorvidos 
 Tamanho de partícula adequado (MICRONIZAÇÃO)
PÓS para USO EXTERNO REQUISITOS 
 Tamanho de partícula < 100 µm (finíssimos) 
 Ausência de efeito irritante 
 pH levemente ácido (~ pH da pele) 
 Boa aderência e dispersibilidade 
 Quimicamente inerte 
 Sem desagregação/dissolução 
 Capacidade de adsorção de líquidos (água ou óleo)
PÓS para USO EXTERNO: adsorvente, refrescante, antisséptico, cosmética
Matérias-primas para uso tópico 
 INORGÂNICAS boa conservação talco, óxido de zinco, óxido de titânio, dióxido de silício, dióxido de silício finamente dividido = coloidal (Aerosil®)
 ORGÂNICO-INORGÂNICAS Sais metálicos de elevado nº de carbonos (Ex: estearatos) 
 ORGÂNICAS baixa conservação amido, lactose
TIPOS DE PÓS de uso tópico 
 Pós refrescantes 
- Extraem calor da pele e exercem efeito refrescante devido a sua boa condutibilidade térmica (amido, estearatos) 
 Pós adstringentes (fechamento dos poros) 
- substâncias adstringentes (taninos, sais de bismuto) são misturados a bases para pós (talco, amido, caolim) 
 Pós de enxofre 
- efeito queratolítico devido ao pH alcalino (8,5 – 9,0) do enxofre coloidal (até 30%) (bases: óxido de zinco, talco) 
 Pós antipruriginosos 
- produzem sensação de frio sobre a pele e acalmam o prurido (mentol: 1 – 2%)
ACONDICIONAMENTO 
 Pós não divididos 
- FRASCOS DE DOSE MÚLTIPLA. Dosagem geralmente com auxílio de uma colher 
 Pós divididos 
- Sistemas de doses unitárias: SACOS PLÁSTICOS, PAPÉIS DOBRADOS, SACHETS - Um envelope corresponde a um dose
INCOMPATIBILIDADES 
 MISTURAS EUTÉTICAS: fenol, cânfora, mentol, timol, antipirina, fenacetina, acetanilida, aspirina, salol 
 UMIDADE: contornada pela adição de pequenas quantidades de CARBONATO DE Mg, LACTOSE, AMIDO 
 SUBSTÂNCIAS DELIQÜESCENTES E HIGROSCÓPICAS SUBSTÂNCIAS EFLORESCENTES
CONTROLE DE QUALIDADE 
 Determinação e distribuição do tamanho de partículas (dispersão) 
 Determinação da capacidade de fluxo (ângulo de repouso) 
 Determinação da densidade aparente (bruta) e de compactação (índice de Carr, razão de Hausner) – fluxo e compactabilidade 
 Determinação da capacidade de aderência - pós de uso externo 
 Determinação da capacidade adsorvente - pós de uso externo
CONTROLE DE QUALIDADE 
 Análise granulométrica 
 Análise da forma e superfície 
 Densidade e Volume aparente
 Capacidade de fluxo 
 Porosidade 
 Superfície específica 
 Friabilidade 
 Umidade residual 
 Desintegração 
 Dissolução 
 Capacidade de compressão
Exercícios para revisar 
1. Quais as vantagens e desvantagens da FF Pós em relação a outras FF sólidas? E
em relação às FF líquidas?
2. Diferenciar substâncias eflorescentes, deliquescentes e higroscópicas.
3. Mecanismo e importância da efervescência.
4. Qual o problema de se trabalhar com misturas eutéticas na preparação da FF
Pós?
5. Comentar sobre as propriedades físico-químicas dos pós.
6. Operações farmacêuticas utilizadas na preparação da FF Pós.
7. Características que devem ser consideradas na operação de mistura de pós.
8. Importância tecnológica da determinação da granulometria dos pós.
9. Importância tecnológica da determinação do fluxo de Pós. Exemplificar.
10. Importância tecnológica da determinação da densidade aparente (ou bruta) e
densidade de compactação.
COMPRIMIDOS
DEFINIÇÃO
Comprimidos são preparações sólidas de dosificação utiária, obtidas por compressão de granulos ou mistiras pulverulantes de uma ou mais substancias ativas e diversos adjuvantes.
VANTAGENS
Precisão na dosagem
Facilidade de transporte
Facilidade de administração
Estabilidade
Baixo custo de produção (muitas unidades produzidas)
Possibilidade de mascarar sabores desagradáveis
Fácil identificação
Possibilidade de modular a liberação
DESVANTAGENS
Impossibilidade de obtenção de quantidades reduzidas (relativo ao alto custo dos equipamentos)
Permite, e facilita, em grandes proporções, a automedicação
Impossibilidade de administração em pacientes com dificuldade de deglutição
Impossibilidade de utilização para fármacos irritantes da mucosa gástrica, fármacos líquidos e deliquescentes.
Critérios de qualidade que os comprimidos devem preenche
Devem ser consideradas nas fases iniciais do processo de desenvolvimento – como indicadoras dos objetivos serem alcançados:
 Conter a conc. correta do fármaco
 Aparência elegante – peso, dimensões e aparência constantes
 Fármaco deve ser liberado – modo controlado e reprodutível
 Deve ser biocompatível: adjuvantes, contaminantes e microorganismos não causar danos ao paciente
 Resistência mecânica ao manuseio: resistir à fratura e erosão
 Ser estável durante vida útil (química, física, microbiologicamente)
 Planejado como um produto de fácil aceitação pelo paciente
 Acondicionado de maneira segura
CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO USO
Perorais
• Convencionais
• Mastigáveis
• Revestidos
• Multicamadas
Orais
• Bucais
• Sublinguais
Parenterais
• Para injetáveis
• Para implante
Externo
• Oftálmicos
• Vaginais
• Retais
• Uretrais
Dispersantes
• Efervescentes • Dispersante • Solúveis (soluções antissépticas)
COMPONENTES DA FORMULAÇÃO
Substâncias ativas
Adjuvantes:
• Fluxo livre
• Coesividade
• Lubrificação
• Desagregantes 
Adjuvantes ... 2 TIPOS
• ADJUVANTES DE COMPRESSÃO
(fluxo/lubrificacão e coesividade)
DILUENTES, AGLUTINANTES, ADSORVENTES, 
DESLIZANTES, LUBRIFICANTES...
• ADJUVANTES BIOFARMACEUTICOS
DESINTEGRANTES/DESAGREGANTES, UMECTANTES, ESTABILIZANTES, EDULCORANTES...
PREPARAÇÃO DOS COMPRIMIDOS
Compressão com GRANULAÇÃO PRÉVIA
Compressão DIRETA
GRANULAÇÃO SECA
GRANULAÇÃO ÚMIDA
COMPRESSÃO DIRETA
 Simplicidade
 Baixo custo
FATORES QUE INTERFEREM
 Forma e tamanho das partículas
 Estado cristalino (sistema isométrico: capacidade plástica e de encadeamento de partículas)
 Teor de umidade residual
 Presença de água de cristalização
EX: AAS, ÁCIDO BÓRICO
Quando não se pode comprimir diretamente...
 ≠ densidade entre FÁRMACO e ADJUVANTE - segregação
 Fármacos que se dosificam em grandes quantidades – grande volume
 Cargas eletrostáticas (processo a seco!) – mistura heterogênea
Porque GRANULAÇÃO PRÉVIA?
 Evita segregação dos componentes (≠ densidade e tamanho)
 ↑ fluxo: partículas maiores, esféricas, ↓fricção
 Melhor distribuição do aglutinante
 Favorecimento de expulsão de ar entre as partículas
 ↑ dissolução  ↑ densidade
VIA ÚMIDA Mecanismos gerais de ligação particular
 Forças interfaciais em filmes líquidos móveis
Mistura de pós em estado seco: adição de líquido aglutinante em quantidade superior à necessária para formação de filmes líquidos imóveis.
Adesão por forças de tensão superficial na interface líquido/ar interna e externa e pressão de sucção hidrostática nas pontes líquidas.
Adesão por sucção capilar
- Componentes principais das Máquinas de compressão:
 Punções Matriz
 Sistema de distribuição do pó ou granulado
- Compressora excêntrica 
• Um a três conjuntos de punções 
• Matriz fixa sob o alimentador 
• Alimentador se movimenta sobre a matriz 
• Poucas unidades produzidas 
• Qualidade do comprimido: força de compressão desigual nos dois lados do comprimido 
• Escala de produção: pequena
- Compressora ROTATÓRIA 
• Vários conjuntos de punções 
• Matriz se movimenta – gira sob o alimentador 
• Alimentador fixo 
• Maior número de unidades produzidas 
• Melhor qualidade do comprimido: força de compressão igual nos dois lados do comprimido 
• Escala de produção industrial
- Fundamentos da compressão: fases de consolidação de um comprimido
 Reordenamento e empacotamento das partículas
 Deformação das partículas: deformação deve ser plástica
- ACONDICIONAMENTO:
Pré-avaliações 
• Caracterização da subst. ativa 
• Dose, tamanho, forma, peso, incompatibilidades, solubilidade, estabilidade 
• Local de absorção: estômago, intestino 
• Coleta e análise de dados para a seleção físico-química dos excipientes (densidade, porosidade, umidade, dissolução) 
• Identificação dos excipientes e função na formação dos comprimidos 
• Descrever as propriedades de cada sólido, as características do produto e do processo (tamanho, forma, solubilidade, umidade) 
• Descrever todas as operações farmacêuticas que serão realizadas 
• Descrever todos os processos de avaliação dos comprimidos (controles)