Polimorfismo e interações medicamentosas

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Polimorfismo e interações
medicamentosas
NA ATUALIDADE, OS FATORES GENÉTICOS SÃO VISTOS COMO FORMA DE JUSTIFICAR DIFERENÇAS NA
METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS, ESPECIALMENTE NO SISTEMA DO CITOCROMO P-450. NESTA AULA
SERÃO APRESENTADAS AS ISOENZIMAS MAIS RELACIONADAS COM A BIOTRANSFORMAÇÃO DE
FÁRMACOS, BEM COMO AS POSSIBILIDADES DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
A constatação de que a variabilidade na biotransformação de fármacos é, em partes, geneticamente
determinada permite um melhor entendimento sobre as isoenzimas do citocromo P450.
Pode-se considerar a existência de diferentes grupos de indivíduos quanto ao perfil metabólico para uma
determinada enzima do sistema CYP450:
Os metabolizadores lentos, que possuem características autossômicas recessivas; os metabolizadores
rápidos, que têm atividade enzimática normal ou aumentada, possuindo características autossômicas
dominantes (Coutts,1994; Hara e Rocha,1998 citados por Audi e Pussi, 2000), e ainda, um subgrupo de
metabolizadores ultrarrápidos para CYP2D6.
Vamos relembrar, sob o ponto de vista bioquímico, o que é o CYP450.
O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo humano. Ele está
presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômica) dos hepatócitos, mas também é
encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins.
O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme (ou grupo ferro-porfirina) e pertence ao grupo das
mono-oxigenases, que são enzimas que catalisam reações na qual um átomo de oxigênio da molécula de O2
é incorporado na molécula do substrato orgânico, o outro átomo é reduzido a H O.
As mono-oxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio
do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o co-substrato
(no caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato - NADPH) fornece átomos de hidrogênio
para reduzir o segundo átomo de oxigênio a água (Lehninger, 1986).
O CYP apresenta várias isoformas, que são formas múltiplas de uma mesma enzima, catalisando o mesmo
tipo de reação (neste caso de oxidação) apresentando afinidade por substratos diferentes,
biotransformando, portanto, fármacos distintos.
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Além disso, as isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na regulação de sua atividade,
apresentando diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores. Esses últimos são utilizados para a
determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também substratos das mesmas.
Há mais de trinta isoformas do CYP, as quais são classificadas de acordo com as convenções da biologia
molecular e identificadas por um número arábico indicando a família (membros de uma mesma família são
os que apresentam mais de 40% de aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a
subfamília (55% de aminoácidos idênticos) e um outro número representando o gene na subfamília, por
exemplo: CYP1A2.
As enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos em humanos pertencem às famílias 1, 2, 3 e 4
(Nelson et al., 1996 citado por Greghi, 2002).
Aproximadamente 70% do CYP hepático são constituídos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre esses o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o
CYP2C9 e 2C19) são as subfamílias mais abundantes, responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP
total. As outras isoformas apresentam a seguinte contribuição para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1
em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6 em 2% (Lin & Lu, 1998 citados por Greghi, 2002).
Uma avaliação do mecanismo de clearance metabólico de 315 fármacos diferentes (Bertz & Granneman,
1999 citados por Greghi, 2002) revelou que 56% são eliminadas primariamente por meio da ação das várias
isoformas do CYP.
A CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante
era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90%
das reações de oxidação dos fármacos em humanos podem ser atribuídas a essas sete enzimas principais.
O conceito que a maioria das oxidações de fármacos é catalisada por um pequeno número de enzimas é
importante na prevenção e identificação das possíveis interações medicamentosas envolvendo a
biotransformação dos fármacos (Greghi, 2002).
REFERÊNCIA
AUDI, E.A.; PUSSI, F.D. Isoenzimas do CYP450 e biotransformação de drogas. Acta Scientiarum 22 (2):
599-604, 2000.
GREGHI, C. M. Interações Medicamentosas. 2002. Disponível em: . Acesso em: 5 dez. 2008.
LEHNINGER, A. L. Princípios de Bioquímica. São Paulo: Sarvier, 1986.
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NELSON, D. R. et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and
nomenclature. Pharmacogenetics, v. 6, n. 1, p. 1-42, Feb. 1996.
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