Sedativos e Hipnóticos ESTÁCIO

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14/03/2018
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Fármacos	que	atuam	no	
Sistema	Nervoso	Central
Prof.	Me.	André	Vinycius	Cunha	Pereira
Manaus	- 2018
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Comunicação	 neuronal
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6
Fisiologia do	SNC
Aminoácidos
neurotransmissores
EXCITATÓRIOS
Aminoácidos
neurotransmissores
INIBITÓRIOS
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7
Fisiologia do	SNC
Fisiologia do	SNC
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9
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10
Hipnóticos	e	Sedativos
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11
Leve	ou	
Ansiólise
Estado	de	tranquilidade
Responde	aos	comandos
Função	cognitiva	e	motora	comprometidas
Função	cardiovascular	e	ventilação	preservadas
Moderada
Depressão	da	consciência
Responde	aos	comandos	ao	despertar
Função	cognitiva	e	motora	comprometidas
Função	cardiovascular	e	ventilação	preservadas
Graus	de	Sedação
Profunda
Depressão	da	consciência
Não	desperta	facilmente
Pode	responder	à	estímulos	dolorosos	repetidos
Função	cognitiva	e	motora	comprometidas
Função	cardiovascular	geralmente	preservada
Anestesia	
geral
Depressão	da	consciência
Não	responde	aos	comandos,	mesmo	com	
estímulos	dolorosos
Necessita	de	assistência	respiratória
Função	cardiovascular	pode	estar	comprometida
Graus	de	Sedação
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Farmacologia GABAérgica e	
Glutamatérgica
• Os neurotransmissores inibitórios e	excitatórios regulam
uma série diversificada de	processos do	comportamento,	
incluindo sono,	aprendizagem,	memória e	sensaçãoda	dor.
• Os neurotransmissores inibitórios e	excitatórios também
estão implicados em diversos processos patológicos,	como a	
epilepsia e	a	neurotoxicidade.	
Principais:	ácido gama-aminobu;rico
(GABA)	e	o	glutamato.	
Farmacologia GABAérgica e	
Glutamatérgica
• Os neurotransmissores de	aminoácidos produzem
respostas inibitórias ou excitatóriasatravésde	uma
alteraçãona condutância de	um	ou mais canais
iônicos seletivos.	
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Farmacologia GABAérgica e	
Glutamatérgica
• Os neurotransmissores inibitórios (GABA)	
deflagram uma correntede	saída seletiva.	
• Por exemplo,	os neurotransmissores inibitórios
podem abrir os canais de	K+ ou os canais de	Cl–
para induzir o	efluxo de	K+ ou o	influxo de	Cl–,	
respectivamente.	
Farmacologia GABAérgica e	
Glutamatérgica
• Por outro	 lado,	um	neurotransmissor excitatório
(Glutamato)	pode abrir um	canal	específicode	cátions,	
como o	canal	de	sódio,	causando,	dessa maneira,	um	influxo
efetivode	íons sódio que despolariza a	membrana.	
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Farmacologia GABAérgica e	
Glutamatérgica
Farmacologia GABAérgica
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Farmacologia GABAérgica
• Existem dois tipos de	receptores de	GABA:
• Os receptores de	GABA	ionotrópicos (GABAA e	GABAC)	
consistem em proteínas de	membrana de	múltiplas
subunidades que se	ligam aoGABA	e	que abrem um	
canal	iônico de	cloreto intrínseco.	
• Os receptores de	GABA	metabotrópicos (GABAB)	são
receptores heterodiméricos acoplados	à	proteína G	que
afetam as	correntes iônicas neuronais através de	
segundos mensageiros.	
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Síntese e	metabolismo do	GABA
GABAA
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GABAB
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Farmacologia Glutamatérgica
Farmacologia Glutamatérgica
• A	ligaçãodo	glutamatoa	seus receptores desencadeia
eventos moleculares e	celulares associados a	numerosas
vias fisiológicas e	fisiopatológicas,	como:
• desenvolvimento de	uma sensação aumentada de	dor
(hiperalgesia),	
• neurotoxicidade cerebral	 e	
• alterações sinápticas envolvidas em certos tipos de	formação da	
memória.	
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Farmacologia Glutamatérgica
Biossíntese e	metabolismo
Farmacologia Glutamatérgica
Receptores ionotrópicos
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Farmacologia Glutamatérgica
Receptores ionotrópicos
• Os receptores ionotrópicos de	glutamatomedeiam as	
respostas sinápticas excitatórias rápidas.	
• Esses receptores são canais seletivos de	cátions consgtuídos
por múltiplas subunidades que,	ao serem ativadas,	
permitem o	fluxo de	íons Na+,	K+ e,	em alguns casos,	Ca2+
através das	membranas plasmáticas.	
Farmacologia Glutamatérgica
Receptores ionotrópicos
• Existem treŝ subtipos principais de	canais de	íons
regulados pelo glutamato,	classificados de	acordo
com	a	sua agvaçãopelos agonistas seletivos AMPA,	
cainato e	NMDA.	
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Farmacologia Glutamatérgica
Receptores ionotrópicos
Farmacologia Glutamatérgica
Receptores metabotrópicos
• Os receptores metabotrópicos de	glutamato (mGluR)	
consistem em um	domínio transmembrana que atravessa
sete vezes a	membrana,	acoplado a	diversos mecanismos
efetores através de	proteínas G.	
• Existem pelo menos 8	subtipos de	receptores
metabotrópicos de	glutamato;	cada um	deles	pertence a	um	
de	treŝ grupos (grupos I,	II	e	III),	de	acordo com	a	sua
homologia de	sequência,	mecanismode	transdução de	
sinais e	farmacologia
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Farmacologia Glutamatérgica
Receptores metabotrópicos
Farmacologia Glutamatérgica
Receptores metabotrópicos
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Vigabatrin
• O	gama-vinil GABA	(vigabatrin)	é	um	“inibidor
suicida”	da	GABA	transaminase.
• A	administração desse fármaco bloqueia a	
conversão do	GABA	em semi-aldeído succínico,	
resultando em concentrações intracelulares
elevadas de	GABA	e	aumento da	liberação sináptica
de	GABA.	
Vigabatrin
• O	vigabatrin	é	utilizadono	tratamentoda	epilepsia e	está	
sendo investigadopara o	tratamentoda	adicção de	drogas,	
transtorno do	pânico e	transtorno obsessivo-compulsivo.	
• Os efeitos adversos vigabatrin consistem em sonolência,	
confusão e	cefaléia.	
• Foi relatadoque o	fármacoprovoca defeitos bilaterais dos	
campos visuais associados a	atrofia difusa irreversível da	
camada periférica de	fibras nervosas	da	retina	(devido ao
acúmulo do	fármaconos nervos retinianos).	
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MODULADORES	DOS	RECEPTORES	GABAA
• Os benzodiazepínicos e	os barbitúricos são
moduladores dos	 receptores GABAA que atuamem
sítios de	ligação alostéricos,	aumentando a	
neurotransmissão GABAérgica.	
MODULADORES	DOS	RECEPTORES	GABAA
• Os benzodiazepínicos possuem efeitos sedativos,	
hipnóticos,	miorrelaxantes,	amnésicos e	ansiolíticos.	Em
altas doses,	os benzodiazepínicos podem causar hipnose e	
estupor.	
• Entretanto,	quando administrados comoúnica medicação,	
esses fármacos raramente provocam depressão fatal	do	
SNC.	
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MODULADORES	DOS	RECEPTORES	GABAA
• Os barbitúricos constituem um	grande grupo de	
fármacos introduzidos pela primeira vez na metade
do	século vinte e	que continuam sendo utilizados
para o	controle da	epilepsia,	 como agentes
indutores de	anestesia geral e	para o	controle da	
hipertensão intracraniana.	
Benzodiazepínicos
• Agem	como	ansiolíticos,	anticonvulsivantes,	hipnóticos	e	como	
relaxantes	musculares.
• Não	proporcionam	alívio	da	dor.
• Causam	amnésia	anterógrada,	mas	não	retrógrada.
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Benzodiazepínicos
• Têm	efeitos	sinérgicos quando	utilizados	associados	aos	
opióides,	permitindo	doses	menores	de	ambas	as	drogas.	
• Os	principais	benzodiazepínicos	utilizados	em	UTIP	são:	
• midazolam
• diazepam
• lorazepam
• Antagonista:	flumazenil.	
Benzodiazepínicos
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Benzodiazepínicos
• Os benzodiazepínicos sãofármacos de	alta
afinidade e	altamente seletivos,	 que se	ligam a	um	
único sítio dos	 receptores GABAA contendo as	
subunidades �1,	�2,	�3	ou �5	e	uma subunidade �.	
• Os benzodiazepínicos atuamcomo moduladores
alostéricos positivos,	 potencializando a	regulação
dos	canais na presenca̧ de	GABA.	
Benzodiazepínicos
• Os benzodiazepínicos não ativam diretamente os receptores
GABAA nativos na ausen̂cia de	GABA,	porém ativam
efetivamente certos receptores mutantes,	indicando que	
atuam como agonistas alostéricos fracos.• O	consequente influxo aumentado de	Cl– provoca
hiperpolarização da	membrana e	diminui a	excitabilidade
neuronal.	
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Benzodiazepínicos
Receptor	GABAA
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Efeitos sobre a	condutância do	Cl-
Sedação	e	hipnose
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Efeito	dose-dependente
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Aplicações clínicas
• Ansiolíticos
• Sedativos
• Angepilépticos
• Relaxantesmusculares
• Abstinência do	etanol
Benzodiazepínicos
• Os benzodiazepínicos exercemum	efeito ansiolítico
atravésda	inibição das	sinapses no	sistema
límbico,	uma regiãodo	SNC	que controla o	
comportamento emocional e	que se	caracteriza por
uma elevada densidade de	receptores GABAA.	
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Benzodiazepínicos
• Os benzodiazepínicos,	como o	diazepam	e	o	alprazolam	
(Frontal),	sãoutilizados para aliviar a	ansiedade grave	e	
crônica,	bem como a	ansiedade associada a	algumas formas
de	depressão e	esquizofrenia.	
• Em situações de	cuidados agudos,	como na preparação do	
paciente para procedimentos invasivos,	o	midazolam	
(Dormonid)	é	frequentemente utilizado como
ansiolítico/sedativo/amnésicode	início rápido e	ação curta.	
Benzodiazepínicos
• Muitos benzodiazepínicos,	 incluindo o	estazolam,	o	
flurazepam,	o	quazepam,	o	temazepam,	o	
triazolam e	o	zolpidem,	são prescritos para o	
tratamentoda	insônia.	
• Facilitam o	início do	sono e	também aumentam a	
duração global	do	sono.	
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Benzodiazepínicos
• O	zolpidem é	singular	entre	os sedativos utilizados para a	
insônia,	vistoque interage seletivamente com	os receptores
GABAA que contêm subunidades �1.	
• Essa seletividade está	associada a	uma redução das	ações
ansiolíticas e	de	relaxamentomuscular,	porém a	toleran̂cia e	
a	amnésia persistem comoefeitos adversos relatados.	
• Patz 5mg	(SL)
• Stilnox 10mg
• Stilnox CR	6,25mg	ou 12,5mg
Benzodiazepínicos
• Os benzodiazepínicos também possuem efeitos
angepilépticos.	
• O	clonazepam	(Rivotril)	é	frequentemente utilizado para
essa indicação,	visto que os efeitos anticonvulsivantes desse
fármaconão sãoacompanhados de	comprometimento
psicomotor significativo.	
• Rivotril 0,25mg	(SL)
• Rivotril 0,5mg
• Rivotril 2mg
• Rivotril gotas (2,5mg/mL)
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Potência
POTÊNCIA	DE	UM	ANSIOLÍTICO
É	um	termo	geral	usado	para	exprimir	 a	atividade	farmacológica	 do	
medicamento.	
Quanto	menor	a	dose	de	um	ansiolítico	 para	obter	os	mesmos	efeitos	de	
outro	 ansiolítico,	 maior	será	sua	potência
Exemplo: 
ü O Clonazepam é um benzodiazepínico da mais alta 
potência, ele requer 0,25mg para chegar ao mesmo 
efeito que 5mg de Diazepam;
Benzodiazepínicos
• O	diazepam	é	utilizadopara aliviar os espasmosmusculares
causados por traumatismossico,	bem como a	espasticidade
muscular	associada a	distúrbios degenerativos
neuromusculares,	como a	esclerosemúltipla.
• Valium	5mg
• Valium	10mg
• Valium	injetável
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Benzodiazepínicos
Farmacocinética
• Os benzodiazepínicos podem ser administrados por
via	oral,	transmucosa,	intravenosa e	intramuscular.
A	natureza liposlica dos	benzodiazepínicos explica a	
sua absorção rápida e	completa.	
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Farmacocinética
• Fármacos que inibem a	atividade da	CYP3A4	(por
exemplo,	cetoconazol e	angbióticos macrolídios)	
podem intensificar os efeitos dos	
benzodiazepínicos,	 enquanto os fármacos que
induzem a	CYP3A4	(por exemplo,	rifampicina,	
omeprazol,	nifedipina)	 podem reduzir a	sua
eficácia.	
• Absorvidos	 no	trato	gastrointestinal
• Lipossolúveis
• Ligam-se	as	proteínas	plasmáticas
• Atravessa	a	barreira	placentária
• Secretado	no	leite	materno
Benzodiazepínicos	 (BZD)
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• Segurança:	nas	doses	 recomendadas	são	seguros
• Efeitos	colaterais
- Sedação	 residual	diurna
- Comprometimento	da	memória
- Quedas
- Depressão	na	ventilação
- Insônia	rebote
- Abuso	de	medicação
- Desenvolvimento	de	tolerância
- Dependência	e	dificuldade	na	retirada:	 recidiva,	 rebote	e	 retirada
Benzodiazepínicos	 (BZD)
• Contra-indicações
- Em	dependentes	 químicos	e	em	abuso	de	álcool
- Gestação
- Quando	há	a	necessidade	de	despertar	 rápido
Benzodiazepínicos	 (BZD)
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• Uso	com	cautela:
- Idosos
- Problemas	hepáticos
- Problemas	renais
- Problemas	pulmonares
- Distúrbios	respiratórios	do	sono
Benzodiazepínicos	 (BZD)
Farmacocinética
• O	efeito depressor	 dos	 BZD	são potencializados
pelo Etanol,	analgésicos opióides e	outros	
depressores do	SNC!!!!
• A	overdose	de	benzodiazepínicos pode ser
revertida por um	antagonista dos	
benzodiazepínicos,	 como o	flumazenil.	
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Metabolismo	das	drogas
Farmacocinética
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Riscos	dos	BZDs
Motivar	o	paciente	para	a	mudança:
• Pontos negativos do uso de BZDs - alertar sobre os riscos
do uso continuado de BZDs:
• Aumento do risco dequeda
• Interações com outrosmedicamentos
• Piora damemória, atenção e concentração
• "Anestesia emocional”
• Risco deacidentes ocupacionais e automobilísticos
• Alteração da arquitetura do sono
Vantagens	da	retirada
Motivar	o	paciente	para	a	mudança:
• Pontos positivos de parar o uso de BZDs:
• Melhora da cognição
• Economia
• Não precisar procurar serviços de saúde para conseguir receitas.
• Pode haver uma piora da ansiedade no início da redução e logo na
semana seguinte à retirada
• Com o passar das semanas haverá melhora gradual do humor e do sono
(Vikander et. al, 2010)
• Obs.: Alertar para o risco de abuso de álcool!
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Sítio do GABA
Sítio dos BZD
Sítio da picrotoxina
Sítio do álcool
Sítio dos 
barbitúricos
Receptor 
GABA em um 
Indivíduo Não 
Usuário de 
BZD
Receptor	GABAérgico
GABA
BZ
BZ
GABA
Receptor 
GABA sob a 
ação do BZD, 
uso agudo
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Receptor 
GABA sob a 
ação do BZD, 
uso crônico
GABA
Receptor 
GABA na 
Retirada de 
BZD
GABA
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Síndrome	de	abstinência
Barbitúricos
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Barbitúricos
• Os barbitúricos reduzem a	excitabilidade neuronal	
basicamente ao aumentar a	inibição mediada pelo
GABA	atravésdos	receptores GABAA.	
Barbitúricos
• A	transmissão GABAérgica intensificada pelos
barbitúricos no	tronco encefálico suprime o	sistema
de	agvaçãoreticular,	causando sedação,	amnésia e	
perdada	consciência.	
• O	aumento da	transmissão GABAérgica nos
neurônios motores da	medula espinal relaxa os
músculos e	suprime os reflexos.	
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Barbitúricos
• Os barbitúricos anestésicos tiopental,	pentobarbital	 e	
metoexital atuam como agonistas nos receptores GABAA e	
também aumentam as	respostas dos	receptores ao GABA.	
• Os barbitúricos anticonvulsivantes,	como o	fenobarbital,	
produzem agonismomuitomenos direto sobre os
receptores GABAA nativos.	
• Agonistas alostéricos
Barbitúricos
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Barbitúricos
“A	principal	ação dos	barbitúricos consiste em intensificar a	
eficácia do	GABA	ao aumentar o	tempo	de	abertura dos	
canais de	Cl–,	permitindo,	assim,	um	influxomuito maior de	
íons Cl– para cada canal	ativado.”
Isso leva a	um	maior graude	hiperpolarização e	a	uma
diminuição da	excitabilidade da	célula-alvo.	
A	açãopotencializadora dos	barbitúricos para o	GABA	é	
maior que a	dos	benzodiazepínicos.	
Barbitúricos
• Os barbitúricos lipossolúveis,	como o	tiopental e	o	
pentobarbital	 ,	sãoutilizados para	indução da	anestesia
geral.	
• Penetram rapidamente no	cérebro após administração IV	e	
redistribuem-se	para os tecidos de	menor perfusão.	
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Barbitúricos
• Os barbitúricos comoo	fenobarbital atuam como
angepilépticos efetivos.	
• As	convulsões caracterizam-se	por neurônios do	SNC	de	rápida
despolarização,	que disparam repetidamente potenciais de	
ação.	
• Os barbitúricosreduzem a	atividade epiléptica ao aumentar a	
inibição sináptica mediada pelo GABA	e	ao inibir a	
transmissão excitatóriamediada pelo receptor	AMPA.	
Barbitúricos:	Tiopental
• Não	devem	ser	administrados	 a	crianças	 com	asma	grave	porque	
estimulam	a	liberação	 de	histamina.	
• Dentre	suas	indicações	 estão:	estado	de	mal	convulsivo	refratário	e	
trauma	crânio-encefálico	 em	hipertensão	 intracraniana	 grave.	
• Em	pacientes	obesos	:	longo	período	 de	sedação,	mesmo	após	a	
suspensão	da	droga.	
• Uso	prolongado	 pode	resultar	em	tolerância	e	abstinência.	
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Barbitúricos
Barbitúricos
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Referências	recomendadas
• Básicas	
• KATZUNG,	 B.	G.	Farmacologia	Básica	e	Clínica.	12ª	ed.	AMGH	Editora,	2014.	
• SANTOS,	L.;	TORRIANI,	MS.;	BARROS,	E.	Medicamentos	na	Prática	da	Farmácia	Clínica.	Ed.	Artmed,	2013.
• STORPIRTIS,	S.	et	al.	Farmácia	Clínica	e	Atenção	Farmacêutica.	Ciências	Farmacêuticas.	1ª	ed.	Ed.	Guanabara	
Koogan,	2008.
• GOLAN,	D.	E.	Princípios	de	farmacologia	- A	base	fisiopatológica	da	farmacoterapia .	2ª	ed.	Guanabara	Koogan,	
2009.
• Complementares	
• BRUTON,	L.	L.;	CHABNER,	B.	A.;	KNOLLMANN,	B.	C.	Goodman	&	Gilman:	As	bases	Farmacológicas	da	
Terapêutica.	12ª	ed.	McGrawl-hill,	2012.