Apostila Hemoterapia parte 1

Prévia do material em texto

APOSTILA DE 
HEMOTERAPIA 
 
 
BIOMEDICINA – UNIP 
 
Parte 1 
 
 
 
Profa. Hellen Cintra de Paula 
Goiânia, agosto de 2014 
 
 
 
 
Parte 01 
 
1. História da Hemoterapia 
O sangue como dom de cura foi utilizado pelo homem já há muitos séculos. Os 
Romanos, egípcios e antigos noruegueses acreditavam que se banhar ou beber sangue 
seria importante na cura de doenças como elefantíase, epilepsia e escorbuto. 
A primeira complicação referente ao uso de transfusões ocorreu em 1492. O 
Papa Inocêncio VIII estava em coma, devido a uma doença renal crônica. Foi então 
infundido o sangue de três meninos no pontífice agonizante (por via oral) por sugestão 
de um médico. Entretanto, o Papa e os meninos morreram. 
No século XVI, o médico britânico William Harvey foi o primeiro a descrever 
apropriadamente a circulação sanguínea. No século seguinte, pesquisas mais 
sofisticadas sobre transfusão de sangue começaram, com experimentos bem sucedidos, 
envolvendo animais. As tentativas sucessivas com seres humanos, no entanto, 
continuavam tendo resultados fatais. As primeiras transfusões de sangue foram 
realizadas em animais no século XVII por Richard Lower, em Oxford, no ano de 1665. 
Dois anos mais tarde, Jean Baptiste Denis, médico de Luis XIV, professor de 
filosofia e matemática na cidade de Montpellier, através de um tubo de prata, infundiu 
um copo de sangue de carneiro em Antoine Mauroy, de 34 anos, doente mental que 
perambulava pelas ruas da cidade que faleceu após a terceira transfusão. Na época, as 
transfusões eram heterólogas (entre espécies diferentes) e Denis defendia sua prática 
argumentando que o sangue de animais estaria menos contaminado de vícios e paixões. 
Esta prática considerada criminosa e proibida inicialmente pela Faculdade de Medicina 
de Paris, posteriormente em Roma e na Royal Society, da Inglaterra. 
A primeira transfusão com sangue humano é atribuída a James Blundell, obstetra 
do Guy’s Hospital em Londres, em 1818. Blundell, que transfundiu mulheres com 
hemorragias pós-parto, constatou a impossibilidade de transfusões entre diferentes 
animais e postulou que somente sangue humano poderia ser utilizado em humanos. 
No final do século XIX, problemas com a coagulação do sangue e reações 
adversas continuavam a desafiar os cientistas. Em 1869, foram iniciadas tentativas para 
se encontrar um anticoagulante atóxico, culminando com a recomendação pelo uso de 
fosfato de sódio, por Braxton Hicks. Simultaneamente desenvolviam-se equipamentos 
destinados à realização de transfusões indiretas, bem como técnicas cirúrgicas para 
transfusões diretas, ficando esses procedimentos conhecidos como transfusões braço a 
braço. 
Em 1901, o imunologista austríaco Karl Landsteiner descreveu os principais 
tipos de células vermelhas: A, B, O e mais tarde a AB. Como consequência dessa 
descoberta, tornou-se possível estabelecer quais eram os tipos de células vermelhas 
compatíveis e que não causariam reações desastrosas, culminado com a morte do 
receptor. 
A primeira transfusão precedida da realização de provas de compatibilidade, foi 
realizada em 1907, por Reuben Ottenber, porém este procedimento só passou a ser 
utilizado em larga escala a partir da Primeira Guerra Mundial (1914-1918). 
Em 1914, Hustin relatou o emprego de citrato de sódio e glicose como uma 
solução diluente e anticoagulante para transfusões, e em 1915 Lewisohn determinou a 
quantidade mínima necessária para a anticoagulação. Desta forma, tornavam-se mais 
seguras e práticas as transfusões de sangue. Idealizado em Leningrado, em 1932, o 
primeiro banco de sangue surgiu em Barcelona em 1936 durante a Guerra Civil 
Espanhola. 
Após quatro décadas da descoberta do sistema ABO, um outro fato revolucionou 
a prática da medicina transfusional, a identificação do fator Rh, realizada por 
Landsteiner. No século XX, o progresso das transfusões foi firmado através do 
descobrimento dos grupos sanguíneos; do fator Rh; do emprego científico dos 
anticoagulantes; do aperfeiçoamento sucessivo da aparelhagem de coleta e de aplicação 
de sangue, e, do conhecimento mais rigoroso das indicações e contra indicações do uso 
do sangue. Após a Segunda Guerra Mundial, com os progressos científicos e o 
crescimento da demanda por transfusões de sangue, surgiram no Brasil os primeiros 
Bancos de Sangue. 
 
2. Conceitos imuno-hematológicos básicos 
O termo imuno-hematologia refere-se ao estudo sorológico, genético, 
bioquímico e molecular dos antígenos associados a estruturas da membrana nos 
constituintes celulares do sangue, além das propriedades imunológicas e das reações de 
todos os componentes e constituintes sanguíneos. 
As descobertas fundamentais na área da imuno-hematologia tiveram papel 
integral no desenvolvimento da medicina da transfusão, que representa um ramo da 
patologia clínica que abrange a transfusão de sangue e seus componentes e derivados. 
Nessa relação integrada, os imuno-hematologistas realizam uma variedade de exames 
laboratoriais, avaliam e interpretam as reações observadas e promovem investigações 
avançadas selecionadas para ajudar no estudo da patogênese, do diagnóstico, da 
prevenção e do tratamento da imunização associada à transfusão, à gestação e ao 
transplante de órgãos. 
Muitas estruturas associadas à membrana das células sanguíneas e constituintes 
do plasma podem ser definidas como antígenos por terem a capacidade de reagir com 
um anticorpo complementar ou um receptor celular. Em sua maioria, esses antígenos 
são também imunógenos, capazes de desencadear uma resposta imune mediada por 
anticorpo se introduzidos como substância estranha em um hospedeiro responsivo. 
 
3. Imunoglobulinas em resposta imune 
As Imunoglobulinas, ou anticorpos, são moléculas específicas de proteína produzidas 
em resposta à estimulação antigênica. São divididas em cinco grupos (IgG, IgM, IgA, 
IgD e IgE) e apresentam estrutura e funções distintas (Tabela 1). Em geral, as 
imunoglobulinas apresentam uma sequência polipeptídica comum, consistindo de duas 
cadeias leves e duas pesadas, ligadas covalentemente por pontes dissulfídicas (Figura 
1). As cadeias pesadas dividem-se em cinco grupos (γ,µ,α,δ e ε) e as leves em duas 
(kappa e lambda). Três seguimentos distintos são observados nas cadeias leves: variável 
(V), Junção (J) e constante (C) enquanto nas cadeias pesadas observa-se um outra – 
diverso (D) – entre os seguimentos V e J. O tratamento com enzimas (papaína) ocasiona 
a formação de dois fragmentos: Fc (fração constante) e Fab (fração que liga ao 
antígeno) (Figura 2). As funções das imunoglobulinas dentro do sistema imune incluem 
a ligação a antígenos, a ativação do sistema complemento e a fixação de receptores 
celulares. 
 
 
 
 
 
IgG 
Formada por um monômero com duas cadeias pesadas (γ) e duas leves (κ ou λ). 
Segundo diferenças do segmento C, dividem-se em: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. 
Atravessam a placenta e fixam o complemento (exceto IgG4). Formam os principais 
anticorpos eritrocitários imunes (Rh, Kell, Duffy, Kidd). Também são responsáveis pela 
maioria dos casos de anemias hemolíticas auto-imunes a quente. 
 
IgM 
Formada por um pentâmero que pode ser destruído por agentes redutores, como 
o 2-mercaptoetanol. Apresenta grande capacidade de fixar complemento, mas não 
atravessa a placenta. Forma a maioria dos anticorpos naturais (ABH, Lewis, I, P, MN) e 
ocasiona anemias hemolíticas auto-imunes a frio. 
 
IgA 
Encontra-se no soro como monômero e nas secreções (saliva, colostro) como 
dímero. Apresenta pouca importância imuno-hematológica, sendo descritos alguns 
casos de anticorpos reativos a frio ou com especificidade parao sistema Rh. Indivíduos 
deficientes em IgA sérica podem ser susceptíveis a reações anafiláticas por transfusões. 
 
IgD 
De função pouco conhecida e sem importância imuno-hematológica 
 
IgE 
Importante na formação de reações alérgicas, mas sem importância imuno-
hematológica. 
 
A Resposta Imune 
 O desenvolvimento da resposta imune a antígenos eritrocitários é bem 
conhecido. Após o estímulo inicial com um antígeno ausente no receptor, pode-se 
observar após algumas semanas (duas a 12 em geral), o aparecimento de baixas 
concentrações de IgM (resposta primária). Se não houver mais estímulos antigênicos, 
ocorre uma queda gradual da produção do anticorpo; todavia, se houver um novo 
estímulo, há uma rápida formação de IgG com altos títulos após dois a cinco dias 
(resposta secundária). Este mecanismo apresenta grande importância na etiologia de 
reações hemolíticas do tipo tardio. 
 
4. Sistema ABO 
Descoberto originalmente em 1900, o sistema ABO de grupo sanguíneo é o mais 
importante para a seleção e a transfusão de sangue. Os antígenos deste grupo são 
encontrados em muitos tecidos e líquidos corporais, inclusive hemácias, plaquetas e 
células endoteliais. 
O sistema ABO consiste em 3 antígenos, A, B e H e 4 fenótipos, A, B, AB e O. 
Os antígenos A e B são codominantes autossômicos e expressam-se nos eritrócitos dos 
grupos A, B e AB, respectivamente. Em contraste, o fenótipo do grupo O é autossômico 
recessivo, refletindo ausência de um gene ABO funcional. Os indivíduos do grupo O 
expressam o antígeno H, que é o precursor biossíntético dos antígenos A e B. Portanto, 
o antígeno H, codificado a partir do gene H, sob ação do gene A, há a codificação da 
enzima N-acetilgalactosaminiltransferase que adiciona um açúcar (N-
acetilgalactosamina) ao antígeno H convertendo-o em antígeno A. Da mesma forma 
sob ação do gene B, há a codificação da enzima D-galactosiltransferase que adiciona 
um açúcar (D-galactose) ao antígeno H convertendo-o em antígeno B. Desta forma 
indivíduos do grupo AB possuem ambos genes ativos A e B, enquanto o grupo O não 
possui nenhum dos genes A ou B, apresentando antígeno H sem conversão em suas 
hemácias. Os raros indivíduos pertencentes ao fenótipo Bombay não apresentam a 
capacidade de transformar a substância precursora H, A e B nas suas hemácias. 
4.1 Subgrupos de A 
 Existem vários subgrupos do antígeno A; os mais importantes são: A1 (80%) e 
A2 (19%). Embora o açúcar imunodominante seja o mesmo (N-acetilgalactosamina), é 
possível que ocorram diferenças quantitativas a nível de transferases. A diferenciação 
do subgrupo A1 pode ser feita mediante reação positiva com o uso de lectina anti-A1 
(Dolichos biflorus). 
 4.2 Subgrupos de B 
 Embora não haja diferenciação de antígenos B1 e B2, raramente podem ocorrer 
subgrupos de B. Não existem lectinas específicas para sua diferenciação. 
 4.3 Antígeno B adquirido 
 Pacientes do grupo A1 portadores de infecções por algumas bactérias ou câncer 
podem apresentar (por ação enzimática bacteriana) a degradação do antígeno A em 
galactosamina, comportando-se como se fosse AB. Bactérias como P. vulgaris ou E. 
coli também podem produzir substâncias B-Like que são adsorvidas às hemácias, 
originando o mesmo fenômeno. 
 4.4 Anticorpos 
 Os anticorpos do sistema ABO costumam ocorrer naturalmente. Embora não 
estejam presentes ao nascimento, são detectados no soro após 3 a 6 meses de vida. É 
provável que carboidratos presentes em bactérias e sementes possam estimular a 
produção desses anticorpos. Indivíduos A ou B costumam produzir apenas IgM, ao 
passo que O produzem IgM e IgG naturais. Os títulos de anti-A são maiores que anti-B. 
Indivíduos de raça negra produzem mais anticorpos que os de raça branca. Anticorpos 
imunes (IgG) ocorrem após transfusão de hemácias ou plasma incompatível, gestações, 
vacinações ou infecções bacterianas. A distribuição de antígenos e anticorpos encontra-
se na Tabela 02. 
 
Tabela 02. Principais antígenos e anticorpos do sistema ABO 
Fenótipo Antígenos Anticorpos 
A1 A1, A, H Anti-B 
A2 A, H Anti-B e Anti-A1 (2%) 
B B,H Anti-A 
A1B A, A1, B, H - 
A2B A, B, H Anti-A1(25%) 
O H Anti-A, Anti-B 
Bombay - Anti-A, Anti-B, Anti-H 
 4.5 Importância Clínica 
 Por serem potentes anticorpos naturais e fixadores de complemento, o sistema 
ABO é o mais importante sistema a ser seguido em compatibilidades transfusionais. 
Indivíduos Bombay apresentam um potente anti-H, além de anti-A e anti-B e só podem 
ser transfundidos com hemácias Bombay. 
 O sistema ABO também pode ocasionar incompatibilidade materno-fetal, com 
desenvolvimento da doença hemolítica perinatal (DHPN). Apresenta também 
importância em transplantes renais ou cardíacos, com menor papel nos hepáticos ou de 
medula óssea. Alterações quantitativas dos antígenos em células epiteliais em 
neoplasias do cólon ou bexiga costumam se correlacionar com desenvolvimento de 
metástases. A perda parcial de A ou B pode ocorrer em leucemias (especialmente 
mielóide); a ocorrência desse fenômeno em anemias sideroblásticas geralmente indica 
uma progressão para leucemias agudas. 
 
5. Sistema Rh 
 Trata-se do segundo sistema eritrocitário em maior importância clínica e o 
primeiro em complexidade, envolvendo cerca de 50 antígenos. A caracterização dos 
antígenos do sistema Rh veio de estudos de Landsteiner e Wiener (1940), envolvendo a 
imunização de cobaias e coelhos com eritrócitos de macacos Rhesus. O antissoro 
resultante aglutinou 85% dos eritrócitos humanos e o antígeno definido foi denominado 
fator Rh. Trata-se de uma proteína com importante papel na integridade da membrana 
eritrocitária. 
 O termo Rh positivo refere-se à presença do antígeno D (Fisher-Race) ou Rho 
(Wiener). Estão associados mais quatro outros antígenos (C, c, E, e); esses cinco 
antígenos respondem por cerca de 98 a 99% dos casos clínicos ligados ao sistema Rh. 
Embora C e c, E e e sejam antígenos contrários, não se conseguiu ainda identificar o 
antígeno d (contrário ao D); aceita-se atualmente que as pessoas Rh negativas na 
realidade apresentam ausência de D. 
O principal antígeno do sistema é o antígeno D, devido ao seu alto grau de 
imunogenicidade. Os indivíduos que o possuem são classificados com Rh positivos, 
enquanto os Rh negativos não contêm o antígeno. 
 
 5.1 Conceito de Fisher-Race (CDE) 
 Com o objetivo de explicar a alta complexidade do sistema Rh, duas 
nomenclaturas diferentes foram descritas: a teoria de Fisher-Race, de três loci (C, D, E), 
os quais estão intimamente ligados e de Wiener (Rh-hr), que se refere à presença de 
vários alelos em um único locus. A primeira nomenclatura (linguagem CDE) tem sido 
utilizada de modo bastante amplo na interpretação da maioria das reações sorológicas e 
na comunicação dos resultados. Sobre o conceito de Fishcer-Race foi sugerido que os 
antígenos do sistema Rh fossem codificados por três genes distintos, porém muito 
próximos um dos outros, que seriam transmitidos como um todo, comportando-se como 
um haplótipo onde o crossing-over raramente ocorreria. Os genes antitéticos seriam D e 
d, C e c; E e e. A combinação desses seis genes formaria oito combinações diferentes 
(Tabela 3). 
 
 
5.2 Antígeno D 
O antígeno D é codificado pelo gene RHD, em indivíduos Rh positivos, sendo 
que na ausência do gene, não haverá a produção do respectivo antígeno. Já o gene 
RHCE é o responsável pela codificação dos antígenos C ou c, juntamente com E ou e. 
Há variações dentro do antígeno D, como o fenótipo Du (D fraco), onde antígeno tem a 
sua expressão diminuída ou enfraquecida. Somente técnicas mais complexas, como 
tratamento enzimático das hemácias eTeste de Coombs Indireto (descrito adiante) são 
capazes de detectar o antígeno D fraco. Na prática transfusional, as hemácias Du devem 
ser obrigatoriamente classificadas como Rh positivas. 
Outra variação envolvendo o antígeno D é o D parcial. O antígeno D 
normalmente se apresenta como um mosaico de nove subunidades ou epítopos (epD1 a 
epD9). A maioria das hemácias Rh positivas apresentam todos esses epítopos 
antigênicos. No entanto, em alguns dos indivíduos Rh positivos, há a falta de uma ou 
outra dessas subunidades, o que leva à produção de anticorpos anti-D específicos contra 
as subunidades ausentes. Desse modo, indivíduos com fenótipo D parcial devem 
obrigatoriamente receber sangue Rh negativo. Como a identificação desses pacientes 
por meio de técnicas sorológicas é difícil, os pacientes com antígeno D parcial são 
identificados somente após terem sido aloimunizados, sendo que as técnicas de análise 
molecular são mais eficientes na detecção do antígeno. As diferentes categorias de D 
parcial são DII, DIII, DIV, DV, DVI, DVII, DFR, DBT e DHAR, que se diferenciam 
umas das outras segundo a presença ou ausência de um ou mais epítopos antigênicos. 
Existem ainda os raros fenótipos Rh null e Rh mod. No primeiro caso, ocorre a 
ausência de expressão dos antígenos Rh na membrana das hemácias, enquanto nos 
Tabela 03 
indivíduos Rh mod os antígenos do sistema são fracamente expressos na membrana dos 
eritrócitos. Pessoas com fenótipo Rh null apresentam uma anemia crônica, cujo grau é 
variável, juntamente com esferocitose, fragilidade osmótica anormal e elevação da 
permeabilidade a cátions. 
5.3 Anticorpos Rh 
Praticamente todos os anticorpos anti-Rh ocorrem devido à estimulação imune 
(aloimunização) por transfusão sanguínea ou por gestação, sendo as transfusões 
sanguíneas a forma mais comum de sensibilização. Apesar disso, o anti-E, em alguns 
casos, pode ocorrer naturalmente. Em sua maioria, os anticorpos do sistema pertencem à 
classe IgG (IgG1 ou IgG3). No entanto, alguns anticorpos da classe IgM podem ocorrer 
de modo transitório no início da aloimunização. Em torno de 80% dos indivíduos Rh 
negativo que recebem transfusões de aproximadamente 200ml de sangue contendo o 
antígeno D produzem anticorpos anti-D. 
Aloimunização contra os antígenos E, e, C, c também são encontradas em 
indivíduos politransfundidos, porém com menor frequência. Isso ocorre porque o 
antígeno D é o que possui maior imunogenicidade (capacidade de desencadear uma 
resposta imune). Os anticorpos Rh de maior frequencia, nos indivíduos aloimunizados, 
em ordem decrescente, são: anti-D, anti-c, anti-E, anti-C e anti-e, com associações anti-
D + anti-C e anti-c + anti-E sendo frequentes. 
A transfusão de sangue compatível para o antígeno D (além dos antígenos ABO) 
já é uma prática habitual há muito tempo. Porém, há vários outros antígenos 
eritrocitários, pertencentes a diversos sistemas sanguíneos. 
 
5.4 DHRN 
A doença hemolítica do recém-nascido (DHRN) decorre de sensibilização 
materna contra antígenos eritrocitários fetais, herdados do pai (que estão ausentes na 
mãe) com a produção de anticorpos IgG que atravessam a placenta e se fixam às 
hemácias fetais com subsequente destruição. A DHRN costuma decorrer da 
incompatibilidade dos antígenos Rh e ABO entre a mãe e o feto. Em raros casos, alguns 
outros antígenos eritrocitários podem ser responsáveis por este distúrbio. A gravidade 
clínica é variável, podendo causar desde um simples achado laboratorial (teste de 
coombs direto positivo) até a morte fetal intra-uterina. 
Na DHRN devido à incompatibilidade Rh, a sensibilização prévia é necessária 
para iniciar o processo patológico. A sensibilização geralmente ocorre durante a 
gestação quando eritrócitos fetais Rh (D) cruzam a placenta e entram na circulação 
materna com células Rh-negativo. A sensibilização materna também pode ocorrer por 
uma transfusão prévia incompatível. Em qualquer uma dessas circunstancias, anticorpos 
maternos IgG são produzidos contra células fetais. Se ocorrer uma nova gestação em 
uma mulher sensibilizada, os eritrócitos fetais novamente atingem a circulação materna 
e reestimulam a resposta imune, resultando na transferência de anticorpo anti-Rh (D) 
através da placenta e redução da sobrevida dos eritrócitos fetais. 
Anticorpos contra antígenos Rh são uma das principais causas de DHRN. Todas 
as mulheres Rh negativas devem receber imunoglobulina Rh (IgG anti-D) 
profilaticamente no meio da gravidez, após um procedimento invasivo e imediatamente 
após o parto, para prevenir que ocorro aloimunização. 
No sistema ABO, anticorpos anti-A ou anti-B da classe IgG podem surgir 
espontaneamente na mãe. Sua presença não exige a existência de uma transfusão ou 
gestação prévia. Assim, o primeiro filho pode apresentar DHRN quando existir 
incompatibilidade ABO, no entanto a doença é menos grave que a observada quando há 
incompatibilidade Rh. 
As características clínicas da DHRN, decorrentes da incompatibilidade Rh varia 
enormemente. Alguns recém-nascidos apresentam apenas uma icterícia leve. Outros 
apresentam inicialmente palidez acentuada e, a seguir, apresentam icterícia. Eles podem 
apresentar hepatoesplenomegalia proeminente. A doença pode ser complicada por uma 
diátese hemorrágica, desequilíbrios acidobásicos acentuados e kernicterus. Em casos 
muito graves o paciente pode apresentar hidropsia fetal. 
 
5.5 Teste de coombs ou teste de anticorpos incompletos 
O teste de Coombs (ou anticorpos incompletos) foi introduzido por meio de um 
estudo sobre anemias hemolíticas em 1945, com a finalidade de detectar tanto 
autoanticorpos quanto aloanticorpos antieritrocitários. 
Quando um soro contendo anticorpos da classe IgG é colocado em contato com 
hemácias que contêm o antígeno correspondente, estas retêm as moléculas de IgG em 
sua superfície, tornando-se sensibilizadas. Juntando-se um soro anti-IgG a essas 
hemácias recobertas por esse tipo de imunoglobulina, elas se aglutinam. O soro anti-
IgG, também conhecido como soro de Coombs, é obtido de coelhos sensibilizados com 
soro humano total ou frações protéicas. 
O fenômeno descrito é a base do Teste ou Reação de Coombs, que é utilizada, 
por exemplo, para pesquisar a existência de anticorpos que circulam em gestantes 
sensibilizadas, em indivíduos aloimunizados contra diferentes antígenos eritrocitários, 
em pacientes com Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) ou ainda em recém-nascidos 
cujas hemácias possam estar sensibilizadas por anticorpos originários de suas mães. 
Quando são pesquisados anticorpos fixados diretamente à hemácia, o teste é 
denominado Coombs Direto. E no caso de pesquisa de anticorpos no soro, temos a 
Reação de Coombs Indireta, onde o soro do paciente é incubado com eritrócitos 
normais, os quais são posteriormente são lavados e, por fim, testados com o soro de 
Coombs. Na figura 3, são demonstrados os testes de Coombs Direto e Indireto. 
O Teste de Coombs permitiu uma importante melhora na segurança 
transfusional e possibilitou a descoberta de diversos antígenos eritrocitários. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. Outros grupos sanguíneos 
 
 6.1 Sistema Lewis 
 Os antígenos desse sistema não são especificamente eritrocitários, mas 
produzidos no trato gastrintestinal e liberados como antígenos solúveis no plasma (e 
outros fluidos) onde são posteriormente adsorvidos à membrana eritrocitária. Os tecidos 
e líquidos que expressam Lewis incluem plasma, saliva, eritrócitos, plaquetas, 
linfócitos, endotélio, uroepitélio e mucosa intestinal. 
 Obsevam-se 3 fenótipos Lewis em adultos, o Le (a+b-), o Le (a-b+) e o Le (a-b-
). O fenótipo Le (a+b+) só é observado raramente.A quantidade do antígeno Lewis nos 
eritrócitos é influenciada pela idade e também pelo tipo ABO. 
Os antígenos do sistema Lewis não são detectados ao nascimento [Fenótipo (a-b-
)], mas somente dois a três meses de idade. Sob a ação do gene Le, codifica-se uma 
enzima (flucosiltransferase) que adiciona a L-flucose ao açúcar subterminal da cadeia 
precursora do Tipo 1, resultando o antígeno Le
a
, convertendo-o em Le
b 
[fenótipo Le(a-
b+)]. Os indivíduos portadores do alelo le em homozigose (lele) não formam o antígeno 
Le
a
 e são fenotipicamente Le(a-b-). Outros 4 antígenos (Le
ab
, Le
bH
, ALe
b
, BLe
b
) 
refletem a influência do sistema ABO na síntese e na antigenicidade do Lewis. 
 Os anticorpos do sistema Lewis costumam ser naturais (IgM), por esse motivo 
não ultrapassam a barreira placentária e não causam DHRN. Embora tais anticorpos 
fixem complemento, raramente são ativos a 37º e não costumam causar hemólise, não 
tendo, portanto, importância clínica. Como os antígenos Le
a
 e Le 
b
 são 
glicoesfingolipídeos, a reatividade do anticorpo pode ser acentuada pelo tratamento 
prévio dos eritrócitos com enzimas. A reatividade do anticorpo é neutralizada pelo 
acréscimo da substância Lewis solúvel disponível no comércio ou de plasma contendo o 
antígeno Lewis solúvel de interesse. 
 
6.2 Sistema P 
O sistema P foi descoberto por Landsteiner e Levine em 1927, que injetaram 
hemácias humanas em coelhos e isolaram, posteriormente, um anticorpo classificado 
como anti-P. Em 1951, Levine e Cols descreveram o anticorpo atualmente denominado 
anti-P P1 Pk, que por sua vez reagia contra um antígeno de alta frequência encontrado 
em pessoas P+ e P-. Esses indivíduos passaram a ser denominados P nulo. Desse modo, 
os antígenos do sistema foram reclassificados da seguinte forma: o fenótipo P+ tornou-
se P1; o P- tornou-se P2 e o P nulo passou a ser p. 
Nesse sistema, cinco fenótipos são definidos por três antígenos (P1, P e Pk), os 
quais são reconhecidos por anticorpos naturais (Tabela 4). 
 
 Indivíduos dos fenótipos P1 e P2 possuem uma pequena quantidade do antígeno 
Pk em suas hemácias. Portanto, não produzem anti-Pk. Já os indivíduos com fenótipo p 
(silencioso) desenvolvem os anticorpos anti-P, anti-P1 e anti-Pk (anti-PP1Pk), por não 
possuírem nenhum dos antígenos (P1, P e Pk). Indivíduos com o raro fenótipo p 
produzem o anticorpo anti-PP1Pk, reativo a 37ºC e hemolítico; mulheres com esse 
fenótipo costumam apresentar abortos espontâneos no primeiro trimestre da gestação. 
O anticorpo anti-P1 é provavelmente o anticorpo natural mais comum fora do 
sistema ABO, sendo da classe IgM e ocorrendo em baixos títulos. Na maioria dos casos, 
não tem importância transfusional. Porém, quando há infestações por vermes, pode 
reagir a 37ºC, apresentando caráter hemolítico. O anti-P é encontrado em todos os 
indivíduos dos fenótipos p e Pk e possui amplitude térmica, ou seja, pode reagir a 
temperatura ambiente e a 37ºC, tendo atividade hemolítica e apresentando, portanto, um 
alto risco em transfusões. 
 
 
 
 6.3 Sistema MNS 
 Após o sistema Rh, o sistema MNS é o segundo mais complexo, contendo 40 
antígenos associados, porém apenas cinco são os mais importantes: M, N, S, s e U. Os 
antígenos M e N foram descobertos por Landsteiner e Levine, em 1927, a partir da 
imunização de coelhos com hemácias humanas. O antígeno S foi descrito em 1947 e o s 
em 1951. Wiener, em 1953, relatou a existência do antígeno U, o qual acabou sendo 
incluído no sistema, já que foi observado que todas as hemácias U negativas também 
eram S e s negativas. 
 Análises Bioquímicas mostraram a presença de duas glicoproteínas definindo os 
antígenos M e N (glicoforina A) e os antígenos SsU (glicoforina B). A genética do 
sistema MNS é muito complexa, sendo que MN e Ds são pseudo-alelos que se 
combinam, formando quatro haplotipos (MS, Ms, NS, Ns). Os genes M e N são 
antitéticos, ou seja, um indivíduo pode apresentar M, N ou ambos. O mesmo fenômeno 
ocorre com S e s. 
Os anticorpos anti-M e anti-N costumam ser naturais, da classe IgM, reagindo a 
4ºC. Portanto, não possuem importância clínica, na maioria dos casos. Porém, há relatos 
de reações transfusionais causadas por anti-M reativos a 37ºC. Desse modo, alguns anti-
M que reagem a 37ºC ou na fase da antiglobulina humana, nas provas de 
compatibilidade, devem ser considerados como anticorpos de significância clínica. 
Alguns anti-N imunes já foram encontrados em reações hemolíticas tardias. Além disso, 
casos de DHRN e casos graves de doença hemolítica perinatal por anticorpos anti-M da 
classe IgG, também foram relatados. 
Os anticorpos anti-S, anti-s e anti-U normalmente possuem significância clínica, 
por serem da classe IgG e imunes. Podem causar reações hemolíticas ou DHRN. 
Apresentam temperatura ótima de reação a 37ºC, sendo mais bem detectados nos testes 
que utilizam a antiglobulina humana. Em indivíduos que produzem anti-U, as unidades 
compatíveis são raramente identificadas, pois não há doadores U negativos na raça 
branca e apenas 1% dos negros não contém o antígeno. 
 
 6.4 Sistema Ii 
 Contém 2 antígenos relacionados em termos biossintéticos, o I e o i. Precursor 
biosintético do antígeno I, o antígeno i encontra-se nas células do cordão umbilical, por 
causa de atrasos do desenvolvimento na enzima responsável pela síntese do antígeno I. 
Por volta dos 18 meses de idade, i diminui e I aumenta para os níveis observados nos 
eritrócitos adultos. Apenas num raro número de casos não se observa a conversão do 
fenótipo i para I. Os antígenos Ii não são específicos das hemácias, podendo ser 
encontrados no plasma, saliva, urina, líquido amniótico, leite humano e em cistos 
ovarianos ou hidáticos. 
 Os anticorpos anti-I e anti-i são do tipo IgM e reativos à temperatura ambiente. 
Autoanticorpos para o I são relativamente comuns e em geral são aglutininas frias de 
baixo título. Algum anti-I pode ter especificidade IH, reagindo mais fortemente com 
eritrócitos dos grupos O e A2. Embora geralmente benigna, observa-se hemólise 
secundária a altos títulos de anti-I na anemia hemolítica autoimune fria (CAD). A CAD 
pode ocorrer no contexto de malignidade e infecção, em particular por Mycoplasma 
pneumonie. Esses anticorpos exibem uma grande amplitude térmica, em geral 
aglutinando eritrócitos a temperaturas de 30 a 34°C. Em contraste o aloanti-I é 
relativamente raro, sendo encontrado como um anticorpo de ocorrência natural em 
adultos com fenótipo iadulto. O anti-i também é incomum, mas foi relatado na 
mononucleose infecciosa e na cirrose alcoólica. 
 
 6.5 Sistema Kell 
 Identificado em 1945, também compõe um complexo sistema, com 24 antígenos 
descritos, de alta e baixa frequência. Do ponto de vista prático, há três principais grupos 
de alelos antitéticos (com comportamento co-dominante). O antígeno kell é concentrado 
nos eritrócitos, nas células progenitoras das séries eritroides e nos megacariócitos, do 
músculo esquelético e dos testículos. Os eritrócitos expressam aproximadamente de 
2000 a 6000 cópias da proteína Kell por célula. 
 Os antígenos do sistema Kell são expressos principalmente na membrana das 
hemácias, mas também podem ser encontrados no cérebro, coração, órgãos linfóides, 
músculo esquelético, testículos, pâncreas e células progenitoras mielóides. Tais 
antígenos podem apresentar pares opostos ou serem independentes, os quais não 
possuem pares conhecidos. Os antígenos com pares conhecidos são K (K1) e k (K2); 
Kpa (K3), Kpb (K4) e Kpc (K21); Jsa (K6) e Jsb (K7); K11 e K17; K24 e K14. Já os 
antígenos cujos pares não são conhecidos são denominados para-Kell. Há ainda o 
antígeno Kx, quetambém tem sido estudado em conjunto com o sistema Kell, apesar de 
não ser considerado oficialmente um membro do sistema. 
K0K0 é um fenótipo nulo verdadeiro, autossômico recessivo e completamente 
ausente de todos os antígenos Kell. Em consequência esses indivíduos podem elaborar 
um aloanticorpo para proteína Kell (anti-Ku). Esses indivíduos têm expressão acentuada 
de antígeno Kx, presente na proteína KX. Há uma diminuição significativa ou ausência 
dos antígenos Kell nos eritrócitos McLeod, um fenótipo recessivo ligado ao X que se 
caracteriza pela ausência da proteína KX nos eritrócitos, acantócitos e distúrbios 
neuromusculares. Esses indivíduos podem formar anloanticorpos para XK e Kell. 
Assim esses indivíduos são incompatíveis tanto com eritrócitos Kell positivo quanto 
K0K0. Foi relatada depressão transitória dos antígenos Kell em pacientes sépticos e 
anemia hemolítica autoimune devida a autoanticorpos anti-Kell. 
 Os aloanticorpos contra antígenos no grupo sanguíneo Kell têm significado 
clínico. Eles podem estar associados a reações hemolíticas transfusionais imen=diatas e 
tardias. Os anticorpos anti-Kell também estão associados à DHRN. A DHRN secundária 
a anticorpos anti-kell maternos em geral caracteriza-se por reticulopenia, com pouca ou 
nenhuma bilirrubina. Atualmente, sabe-se que o anti-kell materno (anti-KEL1) suprime 
diretamente os progenitores eritroides, ocasionando uma anemia reticulopênica 
neonatal, decorrente da supressão de megacariócitos na medula óssea pelo anti-KEL1. 
 O anticorpo encontrado mais comumente contra o grupo sanguíneo kell é o anti-
KEL1, que em termos de imunogenicidade, perde apenas para o Rh D. Os anticorpos 
contra antígenos Kell são do isotipo IgG, surgindo da estimunlação imune via 
transfusão ou gravidez, embora sejam conhecidos como aloanticorpos de ocorrência 
natural. Como os antígenos Kell são sensíveis aos agentes redutores de sulfidrila, a 
atividade dos anticorpos anti-kell pode ser elimindada mediante ao tratamento prévio 
dos eritrócitos com 2-ME por exemplo. 
 
 6.6 Sistema Duffy 
 O sistema Duffy tem sido alvo de pesquisas, devido a sua importância 
fisiológica e transfusional. Sua descrição ocorreu graças à descoberta do anticorpo anti-
Fya (anti-Duffy a) em 1950, por Cutbush e colaboradores, que encontraram uma 
aglutinina no soro de um indivíduo hemofílico politransfundido. O anticorpo recebeu o 
nome em homenagem ao paciente em questão (Sr. Duffy). Tal anticorpo reagiu com 
64,9% de 205 amostras sanguíneas testadas, provenientes de indivíduos não aparentados 
na população inglesa. No ano seguinte (1951), Ikin e colaboradores descreveram o 
anticorpo anti-Fyb (anti-Duffy b). E em 1955, Sanger e colaboradores observaram que o 
fenótipo Fy (a-b-) era o mais frequente em afroamericanos, representando 
provavelmente um produto de alelo silencioso (FY). 
Os antígenos desse sistema atuam como receptores de merozoítas do 
Plasmodium vivax e Plasmodium knowlesi, responsáveis pela malária no homem e 
também em primatas, observando-se que os eritrócitos Fy (a-b-), ou Fy nulo, eram 
resistentes à invasão por P. knowlesi cultivados in vitro, proporcionando uma vantagem 
seletiva para as populações que vivem em áreas onde a malária é endêmica, o que 
provavelmente explica a prevalência do fenótipo Fy nula em pessoas negras. 
Posteriormente, outros antígenos foram descritos dentro do sistema, além de Fya 
e Fyb, como Fy3, Fy4, Fy5 e Fy6, graças à descoberta dos respectivos anticorpos. Na 
prática transfusional, Fya e Fyb são considerados os principais antígenos do sistema, 
encontrando-se desenvolvidos ao nascimento e sendo detectados em embriões com seis 
a sete semanas de gestação. 
A imunogenicidade dos antígenos Duffy é moderada e os anticorpos dificilmente 
são detectados, por baixarem seus títulos rapidamente. Contudo, esses anticorpos 
normalmente provocam reações hemolíticas pós-transfusionais severas, imediatas e, 
com maior frequência, tardias, podendo também levar à DHRN. 
O anticorpo anti-Fya possui uma frequência aproximadamente três vezes inferior 
a do anti-K. Já o anti-Fyb é cerca de 20 vezes menos frequente na população do que o 
anti-Fya, ocorrendo geralmente associado a outros anticorpos. O anti-Fya, que em geral 
não é raro na população, também pode ocorrer em associação com outros anticorpos. De 
acordo com alguns estudos, verificou-se que o anticorpo, na maioria das vezes, é do tipo 
IgG1 e que 50% deles possuem capacidade de fixação do sistema complemento. O 
mesmo ocorre com o anti-Fyb. O anti-Fya já foi descrito como causador de reações 
hemolíticas imediatas e tardias e de vários casos de doença hemolítica perinatal 
moderada ou até mesmo fatal. E há relatos de anti-Fyb envolvido em reação 
transfusional hemolítica fatal, reação transfusional tardia, doença hemolítica perinatal e 
anemia hemolítica autoimune. 
 
 6.7 Sistema Kidd 
 Os antígenos pertencentes a esse sistema foram descobertos entre 1951 e 1953, 
sendo Jka (Kidd a) e Jkb (Kidd b) os principais. Ao contrário dos antígenos de outros 
sistemas, são exclusivamente eritrocitários, não sendo encontrados em nenhum outro 
tecido. Assim como os antígenos Duffy, os antígenos Kidd possuem moderada 
imunogenicidade. 
Em 1951, um novo anticorpo havia sido detectado no soro de uma mulher cujo 
filho desenvolveu DHRN. As denominações Kidd e Jk surgiram, respectivamente, do 
nome da mãe e das iniciais da criança. Dois anos após, em 1953, foi identificado o 
anticorpo anti-Jkb, em uma paciente que desenvolveu reação hemolítica pós-
transfusional. 
Como no sistema Duffy, os anticorpos anti-Jka (anti-Kidd a) e anti-Jkb (anti-
Kidd b) normalmente não se encontram em altos títulos, tendendo a diminuir sua 
concentração com grande facilidade. Por esses motivos, também são dificilmente 
detectados. Além disso, na maioria dos casos, surgem associados a outros anticorpos. 
Entretanto, possuem grande importância clínica, podendo causar reações hemolíticas 
pós-transfusionais e DHRN. A DHRN, no sistema Kidd, é pouco frequente e não muito 
severa. 
O anti-Jka possui maior frequência na população do que o anti-Jkb. 
Normalmente, são anticorpos imunes, da classe IgG, podendo ocorrer associações de 
IgG e IgM. Possuem alta capacidade de fixação do sistema complemento, induzindo 
hemólise in vivo e in vitro e apresentando uma resposta rápida e intensa, além de 
estarem envolvidos em um terço de todos os casos de reações hemolíticas transfusionais 
tardias, as quais são geralmente graves. Quando um paciente desenvolve algum 
anticorpo Kidd, a localização de unidades compatíveis não é difícil, já que cerca de 25% 
dos doadores caucasianos são negativos para cada antígeno. No entanto, como os 
anticorpos desse sistema normalmente surgem associados a outros anticorpos, encontrar 
bolsas compatíveis, em geral, não é uma tarefa fácil. Há ainda no sistema Kidd o 
aloanticorpo anti-Jk3, o qual é produzido apenas por indivíduos Jk (a- b-) e pode ser 
encontrado de forma isolada ou associado a anti-Jka e/ou anti-Jkb. 
 
7. Sistema HLA (MHC Humano) 
 Trata-se de um complexo sistema antigênico, de alto grau de polimorfismo e 
composto por múltiplos genes, com grande importância na imunologia de transplantes e 
na elaboração da resposta imune. A tarefa de apresentar antígenos associados a células 
do hospedeiro para seu reconhecimento por células T CD4
+
 e CD8
+
 é desempenhada 
por proteínas especializadas, denominadas moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC) também chamadas de antígeno linfocitário humano 
(HLA). Seus genes estão divididos em classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C), classe II 
(D, DR, DP e DQ) e “classe III” (componentes do sistema complemento:C4, Fator B, 
C2; citocinas). 
 As moléculas de HLA de classe I e de classe II codificadas dentro do complexo 
principal de histocompatibilidade desempenham um papel significativo na 
especificidade e na natureza das respostas imunes. O extenso polimorfismo dessas 
moléculas produz a diversidade necessária para garantir a sobrevida em um ambiente de 
patógenos hostis e adaptativos. Infelizmente, essa capacidade do sistema imune em 
distinguir antígenos próprios de não-próprios estende-se para o reconhecimento de 
moléculas de HLA estranhas após transplante de tecido. 
 A definição e caracterização de alelos e moléculas HLA são combinadas com 
protocolos clínicos para maximizar a compatibilidade e minimizar o impacto exercido 
pela resposta imune sobre o tecido estranho. Esses avanços têm contribuído para o 
desenvolvimento de transplante como uma modalidade terapêutica bem-sucedida na 
substituição do tecido enfermo. 
 
 7.1 Importância Clínica do Sistema HLA 
 Devido ao seu extremo polimorfismo, o sistema HLA é um importante elemento 
no estudo de genéticas populacionais, de movimentos migratórios antropológicos ou de 
testes de exclusão de paternidade. 
 A presença de aloimunização a antígenos HLA em receptores de sangue 
ocasiona o aparecimento de reações febris não-hemolíticas ou quadros de refratariedade 
plaquetária. O manuseio do primeiro caso é feito mediante o uso de produtos 
sanguíneos pobres em leucócitos; para o controle da refratariedade plaquetária pós 
transfusional torna-se necessária a seleção de doadores por esse sistema. A presença de 
anticorpos HLA no plasma de doadores poderá desencadear a instalação de um edema 
pulmonar não-cardiogênico no receptor. 
 Devido ao seu importante papel na modulação da resposta imune (por inter-
relação entre linfócitos T e antígenos classe I e II) o sistema HLA é fundamental para 
seleção de doadores em transplante de órgãos (particularmente rim e medula óssea). 
 Por um mecanismo ainda não bem esclarecido, alguns antígenos estão 
associados a determinadas patologias, sendo a associação HLA B27 e espondilite 
anquilosante a mais conhecida. Outras associações frequentes são diabetes mellitus tipo 
I (DR3/DR4), narcolepsia (DR2), artrite reumatoide (DR4) e síndrome de Reiter (B27). 
 A deleção de alguns genes de classe III leva a algumas doenças congênitas, 
como a deficiência de C2 e C4 e da 21-hidroxilase (hiperplasia adrenal congênita). 
Ainda que o MHC seja a região do genoma mais intensivamente estudada, nem todos os 
genes expressos junto ao MHC foram identificados. É provável que alguns genes de 
MHC não identificados, sejam determinantes de suscetibilidade a certas doenças 
associadas ao HLA. 
 
 7.2 Classificação 
 Os antígenos de classe I (locus A, B, C) estão presentes em todas as células 
nucleadas do organismo e apresentam uma expressão limitada em plaquetas (que só 
contêm os loci A e B). Não estão presentes nas hemácias normais, porém, ainda são 
detectadas nos eritroblastos e reticulócitos, representando atividade antigênica residual 
correspondente aos antígenos eritrocitários: Bg
a 
(B7), Bg
b 
(B17) e Bg
c 
(A28). 
 Apresentam importante função na mediação e modulação da resposta imune, o 
mecanismo de rejeição de órgãos transplantados e na eliminação de células infectadas 
por alguns vírus. 
 Os antígenos de classe II (locus D, DR, DR e DP) apresentam uma distribuição 
tissular limitada e restringem-se apenas a linfócitos B, células T ativadas, células 
fagocíticas, algumas células endoteliais e nas células da ilhotas de Langerhans. Também 
apresentam participação na elaboração da resposta imune a antígenos estranhos 
(tissulares, bacterianos ou virais). 
 A detecção dos antígenos dos loci A, B , C, DR e DQ é feita mediante testes 
sorológicos e moleculares. Os antígenos D e DP (Classe II) são detectados por reações 
celulares (cultura mista linfocitária) ou por técnicas mais sofisticadas imunoquímicas ou 
por tipagem molecular. 
 
 
7.3 Bioquímica 
 Os antígenos da classe I são formados por uma cadeia pesada de polipeptídio 
glicosilado transmembrana de 44kDa a 47kDa (cadeia α), contendo três domínios (α1, 
α2 e α3) associado de forma covalente com β2-microglobulina (12kDa). Os domínios α1 
e α2 apresentam uma sequencia variável de aminoácidos (que justificam o alto 
polimorfismo) e compõem os sítios antigênicos, reconhecidos por técnicas sorológicas. 
O domínio α3 apresenta uma sequencia constante homóloga à região constante das 
imunoglobulinas e assim como a β2-microglobulina não apresentam importância nas 
variações antigênicas (figura 4). 
 
 
 
Os antígenos da classe II são formados por duas cadeias glicoproteicas α 
(33kDa) e β (28kDa), codificados pelos genes da região D. Cada cadeia apresenta dois 
domínios (α1, α2, β1 e β2), sendo que α1 e α2 são constantes e apresentam homologia 
com a região constante das imunoglobulinas (Figura 5). 
 
 
 7.3 Genética 
 Os genes que codificam os antígenos do sistema HLA estão situados no braço 
curto do cromossomo 6, na região p.21.3. O lócus do MHC contém dois tipos de genes 
do MHC polimórficos, os genes do MHC de classe I e de classe II, que codificam dois 
grupos de proteínas estruturalmente distintas, porém homólogas, e outros genes não 
polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na apresentação de antígeno. As 
moléculas do MHCde classe I apresentam peptídeos e são reconhecidas pelas células 
TCD8
+
, enquanto as moléculas de MHC de classe II apresentam peptídeos às células T 
CD4
+
; cada um desses tipos de células T desempenha diferentes funções na proteção 
contra microorganismos. 
 Os genes do MHC são expressos de forma codominante, em outras palavras, 
para um determinado gene do MHC, cada indivíduo expressa os alelos de cada um dos 
pais. Os genes de MHC de classes I e II são os genes mais polimórficos presentes no 
genoma. O número total de alelos HLA é estimado em 3500. Logo, a probabilidade de 
se encontrar irmãos idênticos (desde que não sejam univitelinos) será de 1 em 4, visto 
que cada indivíduo apresenta 2 haplótipos. Por outro lado, a possibilidade de se 
encontrar pessoas não relacionadas que sejam haplotipicamente idênticas é muito baixa; 
devido ao extremo polimorfismo do sistema HLA. Esses aspectos são muito 
importantes para a identificação de doadores de órgãos, pois traduzem uma certa 
individualidade biológica. 
 Existem três genes HLA de classe I, denominados HLA-A, HLA-B e HLA-C, que 
codificam 3 moléculas do MHC da classe I com os mesmos nomes. Existem 3 loci de 
genes HLA de classe I, denominados DP, DQ e DR. Cada molécula do MHC de classe 
II é composta de um heterodímero de polipeptídeos α e β, e os loci DP, DQ e DR 
contêm, cada um deles, genes separados denominados A ou B, que codificam as cadeias 
α e β, respectivamente. Mais recentemente, foram utilizados métodos de 
sequenciamento do DNA para definir com mais precisão os genes do MHC e suas 
diferenças entre indivíduos. A figura 6 mostra um mapa molecular do MHC humano. 
 A nomenclatura do lócus HLA leva em consideração o enorme polimorfismo 
(variação entre indivíduos) identificado por métodos sorológicos e moleculares. Por 
conseguinte, com base na moderna tipagem molecular, os alelos individuais podem ser 
denominados HLA-A*0201, referindo-se ao subtipo 01 do HLA-A2 ou HLA-
DRB1*0401, referindo-se ao subtipo 01 do alelo DR4 no gene B1, e assim por diante. 
 O conjunto de alelos do MHC presente em cada cromossomo é denominado 
haplótipo MHC. Por exemplo, um indivíduo pode ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 e 
assim por diante. Naturalmente todos os indivíduos heterozigotos possuem dois 
haplótipos HLA.Figura 6: Mapa do MHC humano (HLA) 
 
Os genes localizados dentro do lócus do MHC humano estão ilustrados. Além 
dos genes do MHC de classe I e II, os genes HLA-E, HLA-F e HLA-G e os genes MIC 
codificam moléculas semelhantes à classe I, muitas das quais são reconhecidas pelas 
células NK; os genes C4, C2 e fator B codificam proteínas do complemento; tapasina, 
DM, DO, TAP e o proteassoma codificam proteínas envolvidas no processamento do 
antígeno; LTα, LTβ e TNF codificam citocinas. Muitos pseudogenes e genes, cujos 
papéis nas respostas imunes ainda não estão estabelecidos, estão localizados no 
complexo HLA, porém não estão ilustrados na figura 6.