cancer genética do câncer

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GENÉTICA DO CÂNCER
Erlane Ribeiro - FMJ
Epidemiologia
Principal causa de morte entre 45-60 anos
Incidência no Brasil em 2003 (INCA)
126.290 mortes
402.190 casos novos
Erlane Ribeiro - FMJ
DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5%
Câncer
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Câncer
Fatores genéticos
Fatores epigenéticos
Fatores ambientais
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Fatores ambientais
fumo = 50 carcinógenos 
CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl
CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha 
Frutas/vegetais = agentes protetores 
CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos
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Causas do câncer
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Mudança da programação genética celular
Alteração do crescimento e proliferação
Desdiferenciação celular
Instabilidade cromossômica
Clonagem celular
Mutação-agentes cancerígenos
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Identificação de genes do câncer
Análise de ligação de famílias
Perdas cromossômicas associadas a genes supressores de tumores
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Câncer e síndromes
Macrossomia
Microdeleção
Alteração de metilação
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Tipos de genes que causam câncer
Oncogenes
Supressores
de Tumores
Reparo
 do DNA
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Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)
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Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutação 
A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função
Causa alteração do ciclo celular
Não ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral. 
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Oncogenes Nucleares 
Translocação
Inserção retroviral
Ampliação do gene
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Mecanismo de ativação de proto-oncogenes
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Oncogenes
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Genes de supressão tumoral
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Hipótese de Knudson
Nature Genetics  21, 163 - 167 (1999) Cancer-epigenetics comes of age
Peter A Jones1 & Peter W Laird1 
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Genes de supressão tumoral
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Perda ou
Mutação
em 5p
Câncer de cólon
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Melanoma familiar
mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16
mutações de ganho de função no alvo de p16
proto-oncogene cdk4
perda do controle do ciclo celular (via Rb).
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Retinoblastoma
1:20.000 nascimentos
locus RB1 está em 13q14
penetrância é 90%
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Retinoblastoma
Hereditário
40%
Início precoce
Múltiplo
Bilateral
15% unilateral
Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas) 
Esporádico
60%
Início tardio
Unilateral
Únicos
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Genes do câncer de mama
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gene RET
codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista neural 
atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de transdução = proliferação celular. 
mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de Hirschsprung. 
carcinoma tireoidiano papilar não herdado.
mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do tipo e localização da mutação
MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal)
MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas múltiplos de mucosa) 
carcinoma tireoideano medular familiar
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Genes de reparo do DNA
instabilidade genômica
mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e diferenciação celular 
susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos.
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Genes de reparo do DNA
ataxia-telangiectasia
anemia de Fanconi
síndrome de Bloom
xeroderma pigmentoso
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Metilação e câncer
Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora
Oncogenes ativados pela hipometilação
Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de regiões não promotoras como DNA centromérico
Ativação da transcrição de genes associados por hipometilação de determinados loci
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Silêncio transcricional de genes supressores tumorais pela hipermetilação e desacetilação de histonas na região promotora
Hipometilação genômica global
Perda de eventos imprintados
Falta epigenética da regressão de parasitas imtragenômicos
Aparente defeito genético nos genes relacionados com a cromatina
Alterações epigenéticas e câncer
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Alteração cromossômica/ molecular em câncer
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NEOPLASIA
TRANSLOCAÇÃO
CASOS
PROTO-ONCOGENE
L. BURKITT
t(8;14)(q24;q32)
80%
myc
LMC
t(9;22)(q34;q31)
90-95%
BCR-abl
LLC
t(11;14)(q13;q32)
10-30%
bcl-1
LINFOMA FOLICULAR
t(14;18)(q32;q21)
bcl-2
Genotipagem de tumores
Doença mínima
Tratamento farmacológico
Eficiência
Fatores adversos 
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LMC - diagnóstico
Hematológico
Citogenético – FISH
Molecular – BCR-ABL
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Painting 9;22
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FISH BCR-ABL
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CGH em câncer de mama
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Mamaprint
Microarrays
70 genes-1900 probes 
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Amplificação HER2/neu – ca. de mama
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Triagem de pessoas com predisposição genética para o câncer
importante para a prevenção da doença
devem ser realizados por laboratório especializado
o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo
deve ser realizado após informação e conhecimento prévio do paciente
o teste deve ser seguido de aconselhamento
o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre o exame
o resultado do exame deve ser sigiloso.
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Tratamento
Vacina cancer de útero
Imunovacina
Proteína que cresce no câncer cura lesão de medula espinhal
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Dilemas éticos
Todas os indivíduos devem ser testados? 
Qual a percentagem de erro do teste? 
O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a doença? Em que idade?
Quais as repercussões psicológicas do teste? 
As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas?
 Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver a doença? 
Qual a conseqüência de um teste positivo para os familiares do indivíduo testado? 
Os testes devem ser feito com um código de números ou pseudônimos?
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Sugestão
www.gbeth.org.br
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