ALTERAÇÕES+CROMOSSÔMICAS+ +2018.1

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UNIVERSIDADE VEIGA DE ALMEIDA
Genética Básica
Alterações cromossômicas
Leila Abboud Dias Carneiro
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Alteração ou mutação cromossômica pode ser definida como o processo que resulta:
na perda, ganho ou rearranjo de partes de cromossomos (estruturais)
no número anormal de cromossomos individuais (aneuploidias)
no número anormal de conjuntos cromossômicos (euploidias) 
Alterações cromossômicas
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Alterações cromossômicas
 OCORRÊNCIA 
Constitucional: ocorre em todas as células do corpo
espermatozóide ou óvulo anormal
uma fertilização anormal
evento anormal na fase embrionária inicial 
Mosaicismos (adquirida): ocorre apenas em algumas células ou tecidos do organismo
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 OBTENÇÃO DE CROMOSSOMOS HUMANOS
CULTURAS DE LEUCÓCITOS 
• estímulo divisões celulares 
• bloqueio de metáfase (colcichina) 
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CITOGENÉTICA
Aspectos Metodológicos e Aplicações
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BANDEAMENTO CROMOSSÔMICO
Coloração de cromossomos após um determinado tratamento, dando origem a regiões diferentemente coradas, denominadas BANDAS. 
- a posição, tamanho e número de bandas são diferentes para cada par de homólogos, portanto, cada par pode ser identificado pelo seu padrão de bandas.
Bandeamento C: eucromatina e heterocromatina 
Bandeamento G: tripsina - bandas claras e escuras. 
Bandeamento Q: quinacrina-mostarda - bandas brilhantes e opacas (fluorescência) 
Bandeamento R: bandas escuras e claras inversas ao bandeamento G ou Q. 
Coloração NOR: prata - constrições secundárias (RONs) 
Bandeamento de alta resolução: Bandas G ou R em prófase ou prometáfase - anormalidade estrutural sutil
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CROMOSSOMOS HUMANOS
22 PARES DE AUTOSSOMOS
1 PAR SEXUAL
HOMEM = XY
MULHER = XX
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ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS
Cromátide
Braço Curto (p)
Braço Longo (q)
Centrômero
(envolvido pelo
Cinetócoro)
Telômeros
Constricções 
Secundárias
Constrição
Primária
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ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS
 Cromômeros- A cromatina não é um filamento uniforme, mas apresenta em toda sua extensão engrossamentos bastante irregulares com aspectos de granulações (Cromômeros). Seu tamanho e localização são constantes para cada cromossomo.
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ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS
 Centrômero- É a constrição primária que divide o cromossomo em dois braços e influi no movimento durante a divisão celular. Comumente há um centrômero por cromossomo mas existem organismos dicêntricos ou policêntricos.
 
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ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS
Telômeros – são as pontas naturais de um cromossomo linear.
Cromátides - é um dos dois filamentos interligados, formado pela duplicação de um cromossomo durante os processos de divisão celular. Conhecida como uma das cópias de um cromossomo formado pela replicação do DNA, que ainda permanece unida a outra cópia pelo centrômero.
 
 
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2N
Óvulos (N)
OVOGÊNESE
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OVOGÊNESE E PRODUÇÃO DE ÓVULOS
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Metáfase
Pareamento Cromossômico
Cariótipo: 46,XX
CARIÓTIPO FEMININO
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ESPERMATOGÊNESE
2N
SPTZs (N)
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ESPERMATOGÊNESE E PRODUÇÃO DE ESPERMATOZÓIDES
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CARIÓTIPO MASCULINO
Cariótipo: 46,XY
Metáfase
Pareamento Cromossômico
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CROMOSSOMOS DE UMA CÉLULA SOMÁTICA EM DIVISÃO FOTOGRAFADOS DEPOIS DA REPLICAÇÃO E CONDENSAÇÃO. 
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Citogenética
Aspectos Metodológicos e Aplicações
Gametas anormais (100%)
Gametas anormais (50%)
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Não-disjunção na Meiose
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Cláudio C. Silva, M.Sc.
UCG / BIO
Citogenética
Aspectos Metodológicos e Aplicações
Alterações Cromossômicas Numéricas:
Euploidias (monoploidia, triploidia, tetraploidia etc)
Aneuploidias (monossomia, nulissomia, trissomia, tetrassomia etc)
Alterações Cromossômicas Estruturais:
Deleção			3. Inversão
Duplicação		4. Translocação
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Cláudio C. Silva, M.Sc.
UCG / BIO
Citogenética
Mutações Cromossômicas Numéricas (EUPLOIDIAS)
2N = 6 (Normal Diplóide)
N = 3 (Monoplóide)
3N = 9 (Triplóide)
4N =12 (Tetraplóide)
Euploidias
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Citogenética
Euploidias (3N-Triploidia)
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Citogenética
Mutações Cromossômicas Numéricas (ANEUPLOIDIAS) 
2N = 6 (Normal Diplóide)
2N-1 = 5 (Monossômica)
2N + 1 = 7 (Trissômica)
2N + 2 = 8 (Tetrassômica)
Aneuploidias
2N - 2 = 4 (Nulissômica)
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Alterações Cromossômicas Numéricas 
Correspondem ao resultado da perda ou acréscimo de um ou mais cromossomos, sendo divididas em euploidias e aneuploidias 
Euploidias são alterações que envolvem todo o genoma, originando células contendo um múltiplo exato do valor haplóide da espécie. 
Haploidia corresponde ao número de cromossomos presentes nos gametas (em humanos); as células normais restantes são diplóides (= 2 conjuntos haplóides); poliplóides ocorrem quando ocorrem 3 ou mais conjuntos haplóides (3 = triplóides, 4 = tetraplóides) 
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Indivíduos totalmente haplóides e poliplóides em humanos são reconhecidos quase que somente em abortos espontâneos 
•A poliploidia pode ser encontrada naturalmente em células do corpo, tais como os hepatócitos 
EUPLOIDIAS
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EUPLOIDIAS
 É a perda de todo um conjunto do genoma, originando um indivíduo haplóide (n), ou  acréscimo de um genoma, ou mais, dando um indivíduo triplóide (3n) ou poliplóide, respectivamente. Dentre os poliplóides, os mais frequentemente encontrados são os tetraplóides. O termo “plóide” refere-se a múltiplos exatos do conjunto haplóide. 
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EUPLOIDIAS
 Haploidia ou Monoploidia  É quando ocorre nos seres à perda de uma parte do material genético, e eles passam a possuir apenas um genoma, indicado como n.
É mais comum em fungos, abelhas e vespas.  Poliploidia  Ocorre quando os genomas são duplicados repetidamente, ficando superior ao normal.
Estes seres são indicados como: triplóides (3n), tetraplóides (4n), pentaplóide (5n), hexaplóide (6n) e assim por diante. Eles estão divididos em autopoliplóides e alopoliplóides.  – Autopoliplóides: é quando há três ou mais genomas da mesma espécie.
– Alopoliplóides: é quando o resultado de um cruzamento interespecífico é a duplicação dos conjuntos cromossômicos básicos de um híbrido diplóide. 
Fonte: http://www.colegioweb.com.br/mutacoes/as-euploidias.html#ixzz473oXNjkY 
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EUPLOIDIAS
Alteração do conjunto de cromossomos (3n - Triploidia; 4n - Tetraploidia). A alteração é múltiplo exato do número haplóide (n). 
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Cariótipo de um feto triplóide 
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Aneuploidias 
Correspondem a alterações que envolvem um ou mais cromossomos de cada par de homólogos 
•Decorrem da não-disjunção de um ou mais cromossomos em uma das anáfases meióticas, ou do retardo anafásico de um dos cromossomos 
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Aneuploidias 
Tipos de Aneuploidias
–Nulissomia - resultado da perda dos dois membros de um par de homólogos; 
–Monossomia - resultado da perda de um dos membros de um par de homólogos; 
–Trissomia - um mesmo cromossomo está repetido 3 vezes. 
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PRINCIPAIS CROMOSSOMOPATIAS HUMANAS 
Autossômicas: 
- Síndrome de Down (47, XX ou XY, + 21) 
- Síndrome de Edwards (47, XX ou XY, +18) 
- Síndrome de Patau (47, XX ou XY, +13) 
- Trissomia do 8 (47, XX ou XY, + 8) 
- Trissomia do 9 (47, XX ou XY, + 9) 
- Trissomia do 22 (47, XX ou XY, + 22) 
- Trissomia parcial do 22 (47, XX ou XY, + 22q-) 
- Monossomia do 5p (46, XX ou XY, 5p-) 
- Monossomia do 4p (46, XX ou XY, 4p-) 
- Monossomia do 18p (46, XX ou XY, 18p-)
- Monossomia do 18q (46, XX ou XY, 18q-) 
Sexuais: 
- Síndrome de Turner (45, X0) 
- Síndrome de Klinefelter (47, XXY) 
- Síndrome do Triplo X (47, XXX) 
- Síndrome do Duplo Y (47, XYY) 
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Alterações Cromossômicas Estruturais 
Correspondem ao resultado de uma ou mais quebras cromossômicas 
Qual a origem destas quebras? 
As quebras podem ocorrer espontaneamente ou serem derivadas de agentes externos (mutagênicos) 
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O que acontece com os fragmentos cromossômicos gerados pela(s) quebra(s)? 
-Eles podem unir-se novamente; 
-Um ou mais dos fragmentos gerados podem ligar-se a outros cromossomos ou ao mesmo cromossomo em outras posições; 
-Os fragmentosgerados que não apresentam centrômero tendem a ser perdidos na próxima divisão celular. 
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Como ocorre a ligação entre os fragmentos cromossômicos? Como eles podem ser novamente reunidos? 
- Os fragmentos cromossômicos gerados tendem a possuir extremidades muito instáveis, possivelmente pela falta de telômeros íntegros. 
- Enzimas de reparação de DNA estão claramente envolvidas na reunião destes fragmentos. 
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Estas quebras cromossômicas podem ocorrer tanto em células somáticas como germinativas, podendo gerar as seguintes situações 
-Células somáticas - não será repassada a descendência 
-Células germinativas – não será repassada a descendência, pela produção de gametas inviáveis ou morte dos indivíduos em estágio embrionário 
- Células germinativas – permite a vida pós-natal, gerando síndromes derivadas das alterações cromossômicas produzidas pelas quebras 
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Podemos dividir as alterações estruturais cromossômicas em dois tipos distintos 
1- As que provocam alterações na quantidade de material genético: deleções, duplicações, formação de isocromossomos, de cromossomos em anel e de cromossomos dicêntricos;
2- As que mantém a quantidade de material genético: inversões e translocações (inserções). 
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Alterações cromossômicas estruturais
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Deleções - Decorrem de perdas de segmentos cromossômicos;
Duplicações - Corresponde a repetição de segmentos cromossômicos;
Inversões - Corresponde a uma reorganização na seqüência do DNA, devido a duas quebras de um cromossomo seguidas de união do segmento quebrado nos próprios pontos de quebra, porém em posição invertida;
Translocações - São o resultado da transferência de um ou mais segmentos de DNA para outra região do mesmo cromossomo ou de outro cromossomo.
Alterações cromossômicas estruturais
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SÍNDROME DE DOWN
Não-disjunção dos cromossomos durante a meiose I. Ao contrário do que normalmente ocorre, estes cromossomos permanecem unidos e são transportados juntos para um dos pólos que darão origem aos gametas. Quando a não-disjunção ocorre durante a meiose II, são as cromátides irmãs que permanecem unidas.
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SÍNDROME DE DOWN
Risco de ter uma criança com trissomia do 21 aumenta com a idade materna;
Mãe com 30 anos é de 1 em 1.000 e com 40 anos, o risco é de 9 em 1.000. 
Na população em geral, a frequência da síndrome de Down é de 1 para cada 650 a 1.000 recém-nascidos vivos;
Diagnosticada ao nascimento por suas características dismórficas;
Trissomia do 21;
Deficiência mental congênita;
Variável, mas produzem um fenótipo distintivo.
Baixa estatura, crânio com braquicefalia e occipital achatado; pavilhão das orelhas pequeno e dismórfico;
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SÍNDROME DE DOWN
Face é achatada e arredondada; olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris; boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. 
Mãos curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversa ("prega simiesca");
Pés com amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos.
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SÍNDROME DE DOWN
Cariótipo de uma mulher com Síndrome de Down, onde se vê 3 cópias do cromossomo 21.
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SÍNDROME DE PATAU
Reconhecida em 1960 por Klaus Patau;
Não disjunção dos cromossomos durante a anáfase I da mitose, gerando gametas com 24 cromátides;
Cerca de 1 caso para 6000 nascimentos;
Aproximadamente 45% dos afetados falecem após 1 mês de vida; 70%, aos 6 meses e somente menos de 5% dos casos sobrevivem mais de 3 anos;
A maior sobrevida relatada na literatura foi a de 10 anos de idade. 
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SÍNDROME DE PATAU
Associa-se à idade materna avançada, por estarem mais propícias a ocorrência da não disjunção dos cromossomos;
A idade da mãe é superior a 35 anos em 40% dos casos.
A trissomia tem origem do óvulo feminino, pelo fato da fêmea maturar geralmente apenas um ovócito;
Em antagonismo com o macho, que matura milhões de espermatozoides;
Gametas masculinos portadores de alterações numéricas cromossômicas tem menor viabilidade que gametas normais, sendo mínimas as possibilidades de um gameta masculino com 24 cromátides fecundar um ovócito. 
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SÍNDROME DE PATAU
Associa-se à idade materna avançada, por estarem mais propícias a ocorrência da não disjunção dos cromossomos;
A idade da mãe é superior a 35 anos em 40% dos casos.
A trissomia tem origem do óvulo feminino, pelo fato da fêmea maturar geralmente apenas um ovócito;
Em antagonismo com o macho, que matura milhões de espermatozoides;
Gametas masculinos portadores de alterações numéricas cromossômicas tem menor viabilidade que gametas normais, sendo mínimas as possibilidades de um gameta masculino com 24 cromátides fecundar um ovócito. 
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SÍNDROME DE PATAU
Malformações graves do sistema nervoso central, como arrinencefalia (malformação do cérebro);
Baixo peso ao nascimento;
Defeitos na formação dos olhos ou ausência dos mesmos;
Problemas auditivos;
Anormalidades no controle da respiração;
Fenda palatina e/ou lábio leporino;
Rins policísticos;
Malformação das mãos;
Defeitos cardíacos congênitos;
Defeitos urogenitais;
Polidactilia.
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SÍNDROME DE PATAU
Cariótipo de uma menina com Síndrome de Patau 47, XX ou XY, + 13. 
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SÍNDROME DE EDWARDS
Associada à idade materna, pois grande parte dos casos são originados de mulheres com mais de 35 anos de idade. 
Retardamento físico e mental, defeitos cardíacos;
Crânio muito alongado na região occipital;
Pescoço curto, pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos;
Boca pequena e triangular;
Grande distância intermamilar;
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SÍNDROME DE EDWARDS
Genitais externos são anômalos;
Dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio;
Pés têm as plantas arqueadas;
Unhas costumam ser hipoplásticas e atrofiadas;
Morte ocorre em geral antes da primeira infância, aos 3 ou 4 meses de idade, mas pode ser protelada há quase 2 anos. 
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SÍNDROME DE EDWARDS
Genitais externos são anômalos;
Dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio;
Pés têm as plantas arqueadas;
Unhas costumam ser hipoplásticas e atrofiadas;
Morte ocorre em geral antes da primeira infância, aos 3 ou 4 meses de idade, mas pode ser protelada há quase 2 anos.
Sua prevalência varia entre 1:6.000 a 1:8.000 nascimentos. 
Cerca de 95% dos embriões portadores da trissomia 18 evoluem para aborto espontâneo ou óbito fetal, nascendo apenas 5%. 
A mortalidade pós-natal da trissomia 18 é elevada, tendo estes recém-nascidos uma sobrevida média inferior a uma semana; 
Menos de 5% destas crianças atingem o primeiro ano de vida. 
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SÍNDROME DE EDWARDS
Cariótipo de uma menina com Síndrome de Edwards 47, XX ou XY, +18.
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SÍNDROME DE TURNER
Desenvolvimento sexual retardado;
Necessidade de realização de análise cariotípica em adolescentes de baixa estatura que não apresentarem desenvolvimento das mamas até os 13 anos e/ou apresentarem amenorréia primária ou secundária;
Meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintivas;
Constituição cromossômica mais freqüente é 45,X sem um segundo cromossomo sexual, X ou Y;
Baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma freqüência elevada de anomalias renais e cardiovasculares.
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SÍNDROME DE TURNER
Monossomia do X e apenas 1% dos que a possuem sobrevive. A proporção estatística é de 1 para 8000 nascimentos;
Desenvolvimento sexual retardado;
Necessidade de realização de análise cariotípica em adolescentes de baixa estatura que não apresentarem desenvolvimento das mamas até os 13 anos e/ou apresentarem amenorréia primária ou secundária;
Meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintivas;
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SÍNDROME DE TURNER
Cariótipo de uma mulher com Síndrome de Turner (45,X0). Esta doença cromossômica é umamonossomia porque apenas um cromossomo X está presente.
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SÍNDROME DE TURNER
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SÍNDROME DE TURNER
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SÍNDROME DE KLINEFELTER
Eles constituem um dentre 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se portanto, de uma das condições intersexuais mais comuns. Outros cariótipos menos comuns são 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXYY e 49,XXXXY.
Esterilidade; adolescentes e adultos com SK possuem função sexual normal mas não podem produzir espermatozóides e portanto não podem ser pais. Está presumido que todos os homens sindrômicos são inférteis.
Frequentemente desenvolvimento de seios;
Altos, mas podem não ser particularmente atléticos ou coordenados;
O pênis é usualmente de comprimento médio, apesar dos testículos serem pequenos.;
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SÍNDROME DE KLINEFELTER
Também podem apresentar uma diminuição no crescimento de barba.
Dificuldade para falar e problemas de linguagem que contribuem para problemas sociais e/ou aprendizagem;
Fisicamente são quase indistinguíveis dos homens com cariótipo 46,XX.
Após a puberdade, revela ausência de células germinativas nos canais seminíferos; raros são os casos de Klinefelter férteis que, evidentemente, apresentam alguns espermatozóides normais.
Atualmente a identificação dos Klinefelter é assegurada pelo cariótipo e pela pesquisa da cromatina sexual.
 
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SÍNDROME DE KLINEFELTER
São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo geralmente 47,XXY. 
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SÍNDROME DE KLINEFELTER
São indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e cariótipo geralmente 47,XXY. 
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SÍNDROME DO MIADO DO GATO
(Cri du Chat)
A estimativa é que esta síndrome afeta cerca de 1 em 50.000 casos de crianças nascidas no mundo, e 1% dos indivíduos com retardamento mental.
Esta doença pode ser detectada durante a gravidez através de teste genético. Os sintomas variam e podem ser mais ou menos graves, afetando seus portadores de forma física e intelectual.
Há uma deleção do braço curto do cromossomo 5;
Choro típico dos pacientes afetados, o qual lembra o miado de gatos;
 Outras características são hipotonia muscular, microcefalia, pavilhão das orelhas dismórficos, pregas epicêntricas, malformações dos membros.
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SÍNDROME DO MIADO DO GATO
(Cri du Chat)
Deleção - A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.