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04‐10‐2014 1 1ª e 2ª semanas1ª e 2ª semanas Profo. Arnon Dias Jurberg, PhD Farmácia N Coordernadora: Profa. Cláudia Batista, PhD 2014-2 Como ocorre a nutrição do embrião/feto humano? tecidos trofoblásticos darão origem à placenta ovulaçãoovulação fecundação clivagens clivagens 04‐10‐2014 2 clivagens clivagens mórula implantaçãop ç h u m an o ca m u n d o n g o modificado de Wang & Dey (2006) In: Nat Rev Genetics; adicionar a outra referência 04‐10‐2014 3 Clivagens “série de rápidas divisões mitóticas, no qual o grande citoplasma do ovo é dividido em numerosas células nucleadas menores” (blastômeros) (Gilbert, 2003) As clivagens geram quantidade radial espiral radial deslocada rotacionalbilateral HOLOBLÁSTICA (COMPLETA) Isolécito Mesolécito equinodermo, anfioxo anelídeos, moluscos, platelmintos anfíbios nematódeos, mamíferos tunicados superficialdiscoidalbilateral MEROBLÁSTICA (INCOMPLETA) Telolécito Centrolécito cefalópodes peixes, répteis, aves maioria dos insetos modificado de Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. no sapo Como ocorre o rápido aumento do número celular durante a clivagem? Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. A supressão das fases G1 e G2 acelera as divisões mitóticas durante as clivagens Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. A mudança entre as fases M e S nos blastômeros é dirigida apenas pelo ganho ou perda de ciclina B Em humanos, as clivagens ocorrem mais devagar Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. Ao final da clivagem, o embrião é uma blástula blastocistomórula massa celular interna (ICM)blastômeros trofoectoderma blastocele Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. 04‐10‐2014 4 Algumas definições importantes Blástula estágio inicial formado após as clivagens; embrião é uma esfera de células epiteliais ao redor de uma cavidade ou não Blastocele cavidade presente na blástula Blastocisto blástula de mamíferos p Blastóporo abertura do arquêntero Arquêntero intestino primitivo que se forma durante a gastrulação - Os blastômeros são todos iguais? Algumas perguntas - Os blastômeros já “sabem” os destinos finais? - Como ocorre a primeira decisão de destino celular? - Como a blastocele é formada? - Qual é o papel do trofoectoderma e como ocorre a implantação? Os blastômeros são todos iguais? tunicado Laurent Chabry (1887) Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. Na ausência de um dado blastômero, o embrião deixa de formar a estrutura derivada A célula isolada é capaz de formar apenas a estrutura característica independente do contexto Wilhelm Roux (1888) Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. O embrião (de sapo) é um mosaico de partes em diferenciação, com cada célula recebendo um conjunto específico de determinantes Hans Driesch (1892) ouriço-do-mar Cada blastômero (de ouriço) produz um organismo completo Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. 04‐10‐2014 5 Regulação O destino celular depende das condições nas quais as células estão Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. Comprometimento celular - especificação autônoma • desenvolvimento mosaico • partes independentes • invertebrados (moluscos) - especificação condicional • determinantes morfogenéticos • posições relativas • interações celulares • vertebrados • desenvolvimento “regulador” Comprometimento celular - especificação sincicial Egg laying Fertilization Nuclear division Cellularization • interações entre regiões citoplasmáticas antes da celularização • destinos celulares não são rígidos para núcleos particulares • insetos • após a celularização, especificação condicional Gilbert (2003) In: Developmental Biology, 7 ed. Como surgem os gêmeos monozigóticos? Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. completamente separados estruturas extra-embrionárias compartilhadas irmãos siameses Gêmeos monozigóticos Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. Gêmeos siameses Toracópagos Picópagos Craniópagos Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. Gêmeos siameses só podem ser separados caso não compartilhem órgãos vitais 04‐10‐2014 6 Carlson (2009) In: Human Embryology and Developmental Biology, 4 ed. Compactação dos blastômeros 4ª clivagem Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed. - durante a pré-implantação - primeiro evento morfogenético reconhecível - formação de junções intercelulares e polarização de inclusões citoplasmáticas A forma da célula é controlada por filopódios durante a compactação Fierro-González et al. (2013) In: Nature Cell Biol A estrutura da caderina Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed. Como ocorre a primeira decisão de destino celular? massa celular interna (ICM)blastômeros Quantos tipos celulares? trofoectoderma Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. Programas genéticos diferentes determinam a polarização apical da mórula Saiz & Plusa (2013) In: Reproduction ↑Cdx2 ↓Oct4 ↑ Oct4 ↓ Cdx2 Dois destinos: trofoectoderma (TE) na periferia e massa celular interna (ICM) ao centro 04‐10‐2014 7 A especificação do endoderma primitivo (PrE) e do epiblasto ↑NANOG, OCT4, Sox2 epiblasto Saiz & Plusa (2013) In: Reproduction precursores do PrE e do epiblasto surgem misturados dentro da ICM ↓Gata6/4, PDGFRA, Sox17 ↑ Gata6/4, PDGFRA, Sox17 ↓ NANOG, OCT4, Sox2 endoderma primitivo Células-tronco embrionárias são derivadas da ICM i 2 él l él lzigoto 2-células 4-células 8-células mórula blastocisto Animais geneticamente modificados Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. blastocele trofoectoderma (TE)blastômeros MÓRULA BLASTOCISTO INICIAL BLASTOCISTO TARDIO massa celular interna (ICM) endoderma primitivo (PrE) A blastocele é formada por cavitação pequenas cavidades coalescem para formar a blastocele Motosugi et al. (2005) In: Genes Dev O transporte de íons causa o acúmulo de fluido na blastocele Na+/K+-ATPase bombeia Na+ para a blastocele 04‐10‐2014 8 O blastocisto forma-se 4 dias após a fertilização Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. Saiz & Plusa (2013) In: Reproduction Por que o embrião em desenvolvimento ainda não implantou? • Fertilização União dos pró-núcleos Fusão do material genético Formação do zigoto Cli Resumo da 1ª semana do desenvolvimento humano • Clivagens mórula • Formação do blastocisto • Implantação Por que o embrião em desenvolvimento ainda não implantou? blastocisto Ao chegar no útero, o embrião ainda está contido na zona pelúcida (ZP) zona pelúcida blastocisto A ZP impede a adesão do blastocisto ao oviduto 04‐10‐2014 9 A eclosão do blastocisto ocorre 2 dias após a chegada no útero uma pequena abertura na ZP permite a eclosão do embrião Gravidez ectópica cavidade abdominal tuba uterina Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. ampola intersticial abertura interna ovariana O útero no momento da implantação endométrioperimétrio modificado de Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. miométrio Implantação e Implantação e PlacentaçãoPlacentação Profo. Arnon Dias Jurberg, PhD Farmácia N Coordernadora: Profa. Cláudia Batista, PhD 2014-2 No momento da implantação... Carlson (2014) In: Human Embryology and Developmental Biology, 5 ed. … a mucosa do útero está na fase secretora, quando as glândulas uterinas e artérias ficam espiraladas 04‐10‐2014 10 A implantação pode ser dividida em duas fases 1. Aposição e adesão ao endométrio - perda da ZP - adesão pelo pólo embrionário 2. Penetração e invasão dos tecidos uterinos - diferenciação do trofoectoderma - diferenciação do blastocisto 1. Aposição e adesão dia 6 Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. A interação com o epitélio uterino ocorre através do trofoblasto - L-selectinas nas células trofoblásticas medeiam a adesão inicial ao epitélio uterino A interação com o epitélio uterino depende... Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. As selectinas são proteínas ligadoras de carboidratos Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed. - L-selectinas nas células trofoblásticas medeiam a adesão inicial ao epitélio uterino A interação com o epitélio uterino depende... - matriz extracelular com colágeno, laminina, fibronectina, ác. hialurônico e receptores de heparam sulfato Sadler (2014) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. - as células trofoblásticas possuem integrinas - secreção de proteases pelo trofoblasto (p.ex. colagenase, estromelisina, ativador de plasminogênio) As integrinas conectam a matriz extracelular com o citoesqueleto Alberts et al. (2008) In: Molecular Biology of the Cell, 5 ed. As integrinas ligam fibronectina, vitronectina, colágeno e laminina 04‐10‐2014 11 2. Penetração e invasão dos tecidos uterinos dia 8 O blastocisto está parcialmente inserido no estroma endometrial O trofoblasto diferencia-se em... sinciciotrofoblasto (2) Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. ... 1) citotrofoblasto camada interna de células mononucleadas ... 2) sinciciotrofoblasto camada externa de células multinucleadas, sem limites celulares citotrofoblasto (1) O embrioblasto diferencia-se em... Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. ... 1) epiblasto camada de células colunares altas, adjacentes à cavidade amniótica ... 2) hipoblasto camada de células cubóides pequenas, adjacentes à blastocele hipoblasto (2) epiblasto (1) - o embrião possui forma de disco plano - cavidade amniótica começa a formar-se a partir do epiblasto - as células do epiblasto adjacentes ao citotrofoblasto são chamadas amnioblastos secretam Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. secretam glicogênio e muco embrionário abembrionário dia 9 ESTÁGIO LACUNAR embrionário abembrionário Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. O blastocisto está ainda mais inserido no estroma endometrial membrana exocelômicacoágulo de fibrina dias 11 e 12 espaços lacunares O blastocisto está completamente inserido no estroma endometrial Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. 04‐10‐2014 12 Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. A reação decidual mesoderma extraembrionário fonte de hormônios nutrição imunomodulação regulação da placentação As lacunas sinciciais tornam-se contínuas com os sinusóides maternos: circulação útero-placentária cavidade coriônica mesoderma extraembrionário somático mesoderma extraembrionário esplâncnico Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. Implicações clínicas - 50% do genoma embrião é paternal – corpo estranho - rejeição tecidual (~órgão transplantado) i d l ã di d él l h l COMO? - imunomodulação: mediado por células para humoral (anticorpos) - imunosupressão: risco de infecções oportunistas - doenças auto-imunes: esclerose múltipla e artrite reumatóide melhoram; lúpus piora circulação útero-placentária troca de substâncias com a mãe artérias espiraladas trazem o sangue oxigenado veias uterinas levam o sangue desoxigenado dia 13 vilos primários saco vitelino secundário pedículo Formação dos vilos primários Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. cistos exocelômicos cavidade coriônica 04‐10‐2014 13 hCG sinciciotrofoblasto corpo lúteo gravídico progesterona até o 4º mês Ao final da 2ª semana, hCG passa a ser detectado – teste de gravidez modificado de Sadler (2012) In: Langman’s Medical Embryology, 12 ed. a hCG mantém o corpo lúteo gravídico funcional, que produz progesterona e estrógeno Gonadotrofina coriônica humana - a secreção contínua de progesterona, estrógeno e inibina notifica a hipófise de que a gestação teve seu início, inibindo a secreção de gonadotropinas (LH e FSH) - hCG age no receptor de LH - hCG possui mais carboidrato (p.ex. ácido siálico) do quep (p ) q LH, que aumenta sua meia-vida no sangue para mais de 30h - o LH tem meia-vida de poucos minutos A mudança lúteo-placentária progesterona A 2ª semana de desenvolvimento é a “semana dos 2” - o embrioblasto forma 2 camadas: epiblasto e - o trofoblasto (TE) diferencia-se em 2 camadas: citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto - o mesoderma extraembrionário separa-se em 2 camadas: somática e esplâncnica - 2 cavidades são formadas: cavidade amniótica e a cavidade do saco vitelino hipoblasto A placenta madura o sangue materno entra no espaço intervilo através das artérias endometriais espiraladas o sangue banha os vilos e volta para a mãe através das veias endometriais 04‐10‐2014 14 A placenta madura o sangue fetal pobre em oxigênio chega até os vilos através das artérias umbilicais-coriônicas o sangue fetal oxigenado nos capilares do vilo retorna ao feto através das veias coriônicas-umbilicais A membrana placentária camada de células que separa o sangue materno no espaço intervilo do sangue fetal encontrado nos vasos sangüíneos do vilo membrana placentária formada pelos sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, tecido conjuntivo e o endotélio dos capilares fetais 20ª semana formada pelo âmnion (face fetal) e o córion (face materna) A membrana fetal o córion possui uma camada reticular, membrana basal e trofoblastos, que aderem à decídua o epitélio amniótico fica em contato direto com o fluido amniótico, sustentado por uma membrana basal e fibroblastos Função dos trofoblastos (placenta) - ancorar a placenta na parede uterina - transportar os nutrientes e oxigênio ao feto - remoção de produtos de degradação metabólica - secreção de hormônios e outras proteínas ba ei a física ent e a ci c lação mate na e a - barreira física entre a circulação materna e a circulação fetal - local de contato entre o sistema imune materno e o fetal - transferência de imunoglobulinas maternas ao feto - fagocitose de eritrócitos para a aquisição do ferro 04‐10‐2014 15 http://www.babycenter.com/0_placenta-previa_830.bc "It is not birth, marriage, or death, but gastrulation A blástula antecede a formação das camadas germinativas , g which is truly the most important time in your life” Lewis Wolpert
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