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SOPconside O que é A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é a endocrinopatia mais comum na vida reprodutiva da mulher e a causa mais comum de hiperandrogenismo, anovulação crônica, hirsutismo e infertilidade por fator ovulatório. A SOP trata-se de uma condição com sinais e sintomas diversos, que incluem alterações reprodutivas, endócrinas e metabólicas, cuja expressão clínica é variável. Na sua essência, é uma desordem caracterizada principalmente por oligomenorreia ou amenorreia com evidências clínicas (hirsutismo e acne) ou laboratoriais de hiperandrogenismo. Entre suas outras manifestações incluem-se infertilidade, obesidade e ovários aumentados de volume com múltiplos pequenos cistos. A etiologia da SOP permanece desconhecida. Novos estudos apontam que a SOP seja conseqüência de uma origem genética multifatorial e poligênica, em virtude do acúmulo de casos bem documentados da síndrome dentro de famílias. Algumas fontes sugeriram a possibilidade de transmissão autossômica dominante, com expressão em indivíduos do sexo feminino e masculino. FISIOPATOLOGIA A exata fisiopatologia da SOP não está totalmente esclarecida. Uns acreditam na origem extragonadal da SOP. Outros incriminam as gônadas como prováveis responsáveis pela endocrinopatia. Entretanto, a base da fisiopatologia da SOP é o hiperandrogenismo. E o hiperandrogenismo e a anovulação crônica que acompanham a síndrome podem ser causados por anormalidades em quatro compartimentos endocrinologicamente ativos. Compartimento Hipotálamo-Hipófise A anovulação em mulheres com SOP caracteriza-se por secreção inadequada de gonadotrofinas. Especificamente, alterações na pulsatilidade do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) resultam na produção preferencial de Hormônio Luteinizante (LH) em detrimento do Hormônio Folículo Estimulante (FSH). Atualmente, não se sabe se a disfunção é causa primária de SOP ou se é secundária ao feedback anormal dos esteroides. A hipersecreção de LH resultaria na hiperplasia do estroma ovariano e das células da teca, com produção aumentada de testosterona e androstenediona. Esses esteroides seriam também convertidos em estrogênio pela ação das aromatases, que explica o hiperestrogenismo presente nestas pacientes. Por esta mesma razão, há uma supressão nos níveis de FSH, que não estimularão adequadamente o crescimento de novos folículos no ovário. A concentração de FSH é normal ou baixa, o que acarreta uma relação LH/FSH aumentada. Compartimento Ovariano A desregulação da enzima formadora de androgênios nas adrenais e nos ovários (citocromo P450c17 ou CYP 17) pode ser o mecanismo central subjacente ao hiperandrogenismo. Além disso, foram encontradas alterações na atividade tanto da 5 alfa-redutase quanto da aromatase. O efeito imediato que os androgênios podem fazer é a inibição da secreção e pulsatilidade do FSH. Eles, ainda, alteram os pulsos de GnRH, aumentam os níveis de LH que estimulam as células da teca ovariana a produzirem mais androgênios. A supressão nos níveis de FSH responde pela falta de estímulo adequado para o crescimento de novos folículos. Esses, por sua vez, nunca chegarão à completa maturação e ovulação. Dessa forma, acumulam-se abaixo da albugínea, e conferem ao ovário o aspecto policístico. Sob o estímulo constante do LH, as células da teca mantêm a produção de androstenediona e testosterona, o que resulta em um aumento da produção de andrógenos. Os androgênios, em excesso, não sofrem aromatização pela falta de FSH e promovem ações intra e extraovarianas. No ovário, eles levam ao espessamento da albugínea (por proliferação fibroblástica) e aceleração da atresia folicular. Em nível sistêmico, observam-se as manifestações de hiperandrogenismo. Além disso, nestas pacientes, a seleção do folículo dominante está alterada. Inibidores da ação do FSH (como o sistema IGF) parecem ser os responsáveis pela diminuição da atividade da aromatase ovariana (enzima que transforma andrógenos em estrógenos) nas células da granulosa de folículos pequenos. Vale lembrar que os folículos atrésicos são ricos em inibinaB a qual, por sua vez, também inibe a secreção hipofisária de FSH. Compartimento Adrenal O compartimento adrenal também participa do desenvolvimento da SOP. Embora a enzima CYP 17 hiperfuncionante coexista nos dois ovários e nas glândulas suprarrenais, o SDHEA (SULFATO DE DEIDROEPIANDROSTERONA) só está aumentado em aproximadamente 50% das pacientes com SOP. Compartimento Periférico SOP pode se dever a alterações periféricas na sensibilidade, na disponibilidade e no clearance dos androgênios. Foram encontradas alterações na atividade tanto da 5 alfa-redutase quanto da aromatase. Os androgênios, no tecido periférico, são convertidos em estrona (maior aromatização periférica dos androgênios). Os androgênios em excesso tendem a 5-alfarredução, com a formação de di-hidrotestosterona, o androgênio mais potente, que não é mais aromatizado em estrogênios. Esses metabólicos em excesso inibem a aromatase ovariana e a produção de estradiol. As atividades da aromatase e da enzima 17 beta-hidroxiesteroide desidrogenase estão aumentadas nos adipócitos, e a aromatização periférica aumenta com o peso corporal. Enquanto os níveis de Estradiol (E2) estão em níveis da fase folicular em pacientes com SOP, os níveis de Estrona (E1) estão aumentados em consequência da aromatização periférica da androstenediona. Existência de um estado hiperestrogênico crônico, com inversão da relação E1:E2 (E1>E2), sem oposição da progesterona. Outros fatores relacionados Obesidade Aumento da aromatização periférica de androgênios em estrogênios (estrona). Inibição da síntese hepática de SHBG (globulina de ligação de hormônios sexuais ), o que resulta no aumento da fração livre de estradiol e testosterona. Aumento dos níveis de insulina que, por sua vez, atua de forma sinérgica com as gonadotrofinas (LH) e estimulam a síntese de androgênios pelas células da teca no estroma ovariano. Resistência a insulina e Hiperinsulinemismo Acantose nigricans na pele. Aumento da reatividade do endotélio. *IGF-1 vai atuar nas células da teça, por isso o estimulo androgênico!! Manifestações Clínicas Oligomenorreia / Amenorreia: Devido ao estado anovulatório persistente e, consequentemente, à ausência de formação de corpo lúteo, não há produção de progesterona e, evidentemente, não ocorre a queda da progesterona que desencadeia a menstruação, o que resulta na oligomenorreia ou amenorreia, perturbações menstruais mais comuns. A grande maioria das pacientes só menstrua com a utilização do teste de progesterona ou com o uso de anticoncepcionais hormonais. Sangramento Uterino Disfuncional: Em virtude, ainda, da falta de produção de progesterona pela anovulação, as pacientes com SOP podem se apresentar com sangramento intenso e imprevisível. Nessas mulheres, há estímulo estrogênico no endométrio não antagonizado pela progesterona, com estimulação proliferativa mitogênica constante. A instabilidade do endométrio espessado resulta em sangramento com padrão imprevisível. Este efeito em longo prazo pode produzir hiperplasia endometrial e, até mesmo, carcinoma. Hiperandrogenismo O hiperandrogenismo tem sua expressão clínica limitada ao hirsutismo em até 80% dos casos. Portanto, o hirsutismo é a manifestação clínica mais comum do hiperandrogenismo. Dentro de um folículo piloso, a testosterona é convertida em Di-hidrotestosterona (DHT) pela enzima 5 alfa-redutase. Embora tanto a testosterona como a DHT convertam pelos finos, curtos e não pigmentados em pelos ásperos, a DHT é mais eficaz que a testosterona. O hirsutismo, assim, resulta do aumento da produção de androgênios e da sensibilidade cutânea aos androgênios, que depende da atividade local da enzima 5 alfa-redutase, a qual é determinada geneticamente. Outros sinais incluem a presença de acne vulgar, seborreiae alopecia androgênica. Sinais de masculinização, como timbre de voz grave, clitoromegalia ou hipertrofia muscular associados aos sinais anteriormente descritos, caracterizam o quadro de virilização e indicam uma grave alteração na síntese androgênica. Resistência a Insulina Obesidade Intolerância a glicose e DM2 Dislipidemia HAS Infertilidade (anovulação) Abortamento precoce e outras complicações na gravidez Apneia obstrutiva do sono Distúrbios Psicológicos Diagnóstico Anamnese e exame físico completos: Ver PA, IMC, Circunferência, sinais de hiperinsulinemia e de hiperandrogenismo. USG Transvaginal Histeroscopia e biópsia Critérios de Rotterdam Exames Complementares: D.D.: Tratamento *ACO pra irregularidade menstrual: 10 mg/dia de acetato de Medroxiprogesterona (MPA), por via oral, durante 10-12 dias; 10 mg de MPA, por via oral, durante cinco dias; ou 200 mg/ dia de progesterona micronizada, por via oral, durante dez dias. Para Hirsutismo, geralmente, (35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona – Diane 35® e Selena® **Espironolactona 50-100 mg, 2x dia (antagonista da aldosterona) ou Finasterida 5mg|dia (inibe 5-alfa-redutase) ***Metformina 1500 mg, divididos preferencialmente em três tomadas (500mg de 8|8 hrs) *Citrato de Clomifeno (CC), iniciado na dose de 50 mg|dia, por 5 dias, a partir do terceiro ou quinto dia do ciclo menstrual. ** O drilling ovariano consiste na cauterização laparoscópica ovariana com eletrodo monopolar.
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