Química Medicinal

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Química Medicinal
Estereoquímica dos fármacos
Estereoisômeros apresentam, em muitos casos, diferentes perfis terapêuticos. 
Conformação X Tipo de atividade
Estereoisômeros: 
- Isômero óptico ---> apresenta atividade óptica e centro quiral
“Ter atividade óptica significa que a moléc é capaz de desviar o plano de luz polarizada em uma determinada direção enquanto que seu par o faz na mesma magnitude porém no sentido oposto.”
Quando a ativ óptica é causada pela assimetria cristalina, a subst. Só é opticamente ativa, quando no estado cristalino (estado sólido); pela fusão da subst. ou pela sua dissolução num líquido desaparece a ativ óptica”
- Isômero geométrico: não apresenta ativ óptica. Cis (mesmo lado) e trans (lados opostos). Para alcenos pode-se falar em Z e E, respectivamente. 
Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor: Configuração relativa isômeros cis/trans
Isômeros -> Isômeros constitucionais e Estereoisômeros
 Enantiômeros e Diasteroisômeros
Conceitos:
- Estereoisômero: Isômeros cujos átomos possuem uma distribuição espacial diferente na moléc.
- Diasteroisômeros: Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro. Variam nas suas prop. químicas e físicas.
- Enantiômeros: Estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis. Possuem prop. físicas e químicas comuns.
Enantiômeros: Apresentam um centro quiral e portanto, apresenta isomeria óptica contendo então um par de isômero. Seus pares possuem as mesmas propriedades físicas e químicas.
R: sentido horário S: sentido anti-horário
+: dextrógero - : levógiro
Eutômero – isômero que apresenta ativ desejada. Distômero - isômero que não apresenta ativ desejado.
Proporção eudísmica: razão das potências in vitro e in vivo. Indicação do grau de estereosseletividade.
Diasteroisômeros: Apresentam propriedades químicas e físicas diferentes (ponto de fusão, ponto de ebulição, momento dipolar, solubilidade, índice de refração).
Identificação – difração de Raio X, RMN, infravermelho, espectrometria de massas. A separação pode ser feita por cromatografia fracionada.
- Transporte intermembranar: 
Se o transporte for passivo, não há diferença na taxa de transporte entre os enantiômeros, pois só depende de propriedades FQ.
No caso do transporte facilitado, há uma estereosseletividade.
Influência na absorção, na distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos.
- Enzimas e receptores estereoespecíficos: diferentes respostas biológicas dos estereoisômeros
a) Um dos enantiômeros apresenta atividade farmacológica e o outro é inativo. Ex.: metildopa (puro)
b) Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades similares.
c) Enantiômeros com atividades similares, mas potências diferentes (situação bastente comum, muito relacionado a diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas)
d) Um estereoisômero antagoniza o efeito secundário do outro
e) Um estereoisômeto pode ser o responsável principal pela ação terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários (são comercializados na forma enantiomericamente pura)
f) A atividade existe para os dois isômeros, enquanto que o efeito indesejado é atribuído a apenas um deles (são comercializados na forma enantiomericamente pura)
g) Cada estereoisômeto possui diferentes tipos de atividade de interesse terapêutico
- Inversão quiral: um enantiômero pode racemizar em solução. Ex.: atropina
Considerações: há grandes dificuldades de se obter um produto puro. Produtos naturais são geralmente enantiomericamente puros. Busca atual é por técnicas de resolução de racematos como cromatografia quiral e síntese quiral.
Resolução enantiomérica: Separação cromatográfica dos enantiômeros usando suportes quuirais.
 Resolução química ou enzimática dos enantiômeros.
 Transformação de enantiômeros em diasteroisômeros.
Síntese assimétrica
Conformação
Isomerismo conformacional: Arranjo espacial não idêntico de átomos numa molécula resultante da rotação em torno de uma ou mais ligações simples. 
Conformações diferentes resultam apenas em rotações em torno de átomos tendo pelo menos um outro substituinte. 
- Análise conformacional:
Técnicas usadas para investigação das propriedades conformacionais: cristalografia de raios X, ressonância magnética nuclear e modelagem molecular. 
Geração, manipulação e/ou representação realista de estruturas moleculares e cálculo das propriedades FQ. 
Para corrigir distorções, os desenhos das moléculas são otimizados pelo processo de minimização de energia, a partir de dois modelos matemáticos: mecânica molecular e mecânica quântica.
- Mecânica molecular: as contas consideram apenas o núcleo dos átomos e não incluem os elétrons nos cálculos. A energia estérica obtida por MM não expressa quantidades absolutas, apenas diferenças de energia entre duas ou mais conformações. 
- Mecânica quântica: utiliza eq da física quântica para calcular propriedades de uma moléc a partir das inetrações entre os sesus elétrons e núcleos. Cálculos de MQ não são exatos e podem ser subdivididos em 2 métodos: ab initio (aplicados apenas para molécs pequenas, requer grande capacidade de memória e tempo de cálculo do computador) e semi-empírico (método menos exato, porém mais rápido, pode ser usado na minimização de energia e otimização de molécs que variam de 10 a 120 átomos)
Os aspectos conformacionais são importantes para a interação no receptor e geração do efeito biológico.
Os processos de minimização de energia fornecem uma conformação 3D estável, que não representa, necessariamente, a estrutura mais estável de uma determinada moléc.
A conformação “estável” pode estar separada de outra, ainda mais estável, por uma barreira de energia, que o programa de minimização não alcança.
- Dinâmica molecular: neste processo ocorrem estiramento das ligações e alterações angulares, como se a moléc estivesse sendo “aquecida” e, desta forma, as barreiras de energia entre as conformações são vencidas.
Procedimento sistemático detalhado:
a) Geração de diferentes confôrmeros (em etapas), pela rotação de uma ligação central e alteração pré-fixada do ângulo correspondente pela projeção de Newman.
b) Determina-se a energia estérica de cada conformação, apresentada em gráfico de energia x ângulo, para visualização das conformações mais estáveis.
c) Relaciona-se a menor energia mínima global estérica com a conformação preferencial mais estável.
Diferentes conformações -> diferentes receptores
Estrutura do ligante + resposta biológica = reconhecimento molecular do sítio-alvo.
Grupamentos que alteram a conformação: substituintes volumosos, estruturas insaturadas, sistemas anelares pequenos!!!!!!!!
A interação da moléc do fármaco com o receptor leva a uma mudança conformacional, observada como a resposta farmacológica. Um sítio receptor pode ligar-se a apenas uma das várias conformações de uma molécula flexível. A conformação farmacofórica tem o arranjo espacial correto de todos os grupos ligantes da moléc do fármaco para o alinhamento com os sítios de ligação do receptor.
Descobrimento de fármacos:
Isolamento do princípio ativo de produtos naturais.
Papel da Química Medicinal: Descoberta de compostos-protótipos com propriedades medicinais específicas.
Desenvolvimento de compostos análogos mais eficazes e seguros que os protótipos.
Modificações: modelagem computacional e química combinatória
- Modelagem computacional: visualizar conformações tridimensionais, simular interações entre um composto e seu sítio-alvo. Maior chance de descobrir fármaco potente e menor custo do desenvolvimento. 
-> Etapa da Descoberta: escolha do alvo terapêutico, identificação e prod. de novas molécs (compostos protótipos)
-> Etapa de Otimização: aprimoramento de composto-protótipo, estudos de SAR e ADMET.
-> Etapa de Desenvolvimento: ajuste/aprimoramento das propriedades farmacêuticas(formulação)
Existem fármacos que não modulam receptores específicos: moduladores da fluidez da memb plasmática, moduladores de osmolaridade de meios, moduladores de acidez de meios (estruturalmente inespecíficos)
Locais de ação de fármacos: Proteínas (enzimas e receptores), ácidos nucleicos.
Abordagem para o desenho molecular de novos fármacos:
1. Escolha de uma doença 2. Escolha de um alvo 3. Identificar um ensaio biológico
4. Achar um composto protótipo (lead compound) – varredura de bancos de molécs, fármaco existente, subst. endógena, síntese combinatória, desenho (programas computacionais), ao acaso.
Modificação Molecular no Desenvolvimento racional de fármacos
Índice Quimioterápico = dose curativa mínima/dose máxima tolerada
Índice Terapêutico = dose letal necessária para matar 50% dos animais teste (LD50)/ dose que produz resposta terapêutica eficaz em 50% da amostra teste (ED50)
Desenvolvimento racional de fármacos: 
1. Preparar série de análogos
2. Analisar resultados dos testes biológicos
3. Determinar estrutura com atividade ótima: SAR, QSAR, Química Computacional, Química Combinatória.
- Relação Estrutura-Atividade (SAR)
Utilizado para determinar o grupo farmacofórico, otimização de dados leva ao desenvolvimento de um novo fármaco com ativ aumentada. Pequenas alterações na estrutura podem levar a diferenças em potência, efeitos colaterais, atividade. 
- Alterações estruturais específicas:
1) Dimensão e conformação do esqueleto carbono:
Alteração do número de grupamentos metileno, tanto em cadeis alifáticas quanto em anéis: maior lipoficlidade do composto, maior atividade (melhor penetração através das memb), menor atividade (redução de solubilidade em água).
Aumento ou diminuição do grau de instauração: remoção de instauração (maior grau de flexibilidade), introdução de instauração (maior rigidez, possibilidade de originar isômeros E e Z, reatividade do grupamento C=C -> mais sensível a oxidação metabólica, frequentemente mais tóxico)
Introdução ou remoção de um sistema de anel: mudança da conformação, aumento do tamanho, introdução de sistemas aromáticos irá conferir rigidez à molécula análoga, sistemas anelares maiores que o protótipo irão conferir maior volume estérico, que pode originar um impedimento estérico (por ex.: para acesso de alguma enzima)
2) Natureza e o grau de substituição: introdução de novos substituintes, alteração de substituintes já existentes.
OH: aumento de solubilidade em água, aumento de ligações de H.
CH3: redução da solubilidade em égua, redução de ligações de H.
Bioisosterismo: Está baseado em modificações que cause mudança em alguma característica FQ ou estrutural do composto líder, sendo estritamente necessário que esta modificação mantenha o seu efeito biológico e, consequentemente, o reconhecimento do fármaco pelo receptor. 
Bioisósteros clássicos: NH e OH; RSH e ROH; F, OH, NH2 e CH3
Bioisósteros não clássicos
Modificação estrutural – Escolha de grupos substituintes:
A escolha dos grupos substituintes realizada pela influência dos efeitos eletrônicos (δ) e de hidrofobicidade (π), de acordo com o Diagrama de Craig, visando o estudo da atividade biológica deve ser realizada considerando a maior dispersão possível do diagrama, ou seja, os substituintes devem ser selecionados de forma a abranger os quatro quadrantes da distribuição cartesiana. 
Quando não se tem conhecimento sobre o comportamento da série a ser estudada, alguns grupos substituintes devem ser incluídos no estudo.
- grupo NO2: aceptor de elétrons - grupo NH2: doador de elétrons com características polares
- Br e Cl: aceptores de elétrons de caráter lipofílico - grupo de CH3: doador de elétrons
- H: considerado o composto de partida do diagrama
-> Parâmetro π de Hansch-Fujita: representa a contribuição hidrofóbica de um determinado substituinte. Este parâmetro é definido como sendo a relação dentre o logaritmo do coef de partição de um composto substituído e o logaritmo do coef de partição de seu análogo não-substituinte. Mede a contribuição individual desses grupos para o coef de participação de uma moléc.
πx = log PX – log PH
πx = parâmetro que reflete a contribuição hidrofóbica do grupo substituinte X
PX = coef de partição do composto substituído
PH = coef de partição do composto não substituído (quando X = H)
Valores positivos de π de Hansch são encontrados para grupos substituintes com caráter mais lipofílico, enquanto que valores negativos apresentam caráter mais hidrofílico.
-> Parâmetro δ de Hammet: constantes de grupo, uma vez que caracterizam o comportamento eletrônico de um dado grupo substituinte. Valores positivos são observados para grupos substituintes aceptores de elétrons, valores negativos são observadis em substituintes doadores de elétrons. 
- Relação Estrutura-Atividade Quantitativa (QSAR)
Relação matemática entre atividade biológica e parâmetros FQ -> lipofilicidade (coef de partição), conformação (cte estéricas), distribuição eletrônica (cte de Hammett). 
OBSERVAÇÕES
A cada um dos quatro grupos ligados ao estereocentro (carbono assimétrico) é atribuída uma prioridade de 1, 2, 3 e 4 (de acordo com seus respectivos números atômicos) aos grupos que estão diretamente ligados ao estereocentro. Quem tem maior prioridade terá menor numeração. O oxigênio tem número atômico mais elevado dos quatro grupos ligados ao carbono assimétrico e recebe a prioridade mais elevada (1). Ao grupo com menor prioridade (geralmente o H) será atribuída a menor prioridade (4). Não se pode atribuir prioridades ao grupo metila e etila, por essa regra, pois ambos apresentam átomos de C diretamente ligados ao C assimétrico.
Após atribuirmos todas as prioridades, devemos observar se o grupo de menor prioridade (4) já está para trás (indicado pelas linhas verticais). 
Agora, para achar a configuração do C assimétrico, omitimos o grupo de menor prioridade e traçamos um caminho de 1 para 2 e para 3, sem nos importarmos com o 4. Se, quando fazemos isso, a direção forno sentido horário, o anantiômero é chamado R. Se a direção está no sentido anti-horário, o enantiômero é chamado de S. Esse é (R). 
Questões
1) Tinham 4/5 moléculas. Pedia para dar a configuração relativa adequada e se existia isomeria óptica.
2) Tinham 4 moléculas. Pedia para colocar em ordem crescente de log P
3) Como conduzir o planejamento de um fármaco de alvo terapeutico conhecido.
4) Tinham 6 moléculas. Classifica-las quanto a classificação de bioisosterismo.
5) Questão do seminário. Se os fármacos em questão seguiam qual classificação de agonismo e antagonismo – multipla escolha