QSAR química farmacêutica

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Consiste na construção e interpretação de 
modelos matemáticos que correlacionam a 
estrutura química de fármacos á sua atividade 
biológica. 
Atavés desses modelos é possível maximizar a 
potência de uma classe de fármacos, resultando 
numa redução no número de sínteses orgânicas 
e testes farmacológicos e, consequentemente, 
acelerando o processo de pesquisa e 
desenvolvimento. 
A ação terapêutica de fármacos resulta de 
interações destes com sistemas biológicos e é 
dependente de fatores relacionados com sua 
estrutura química e, consequentemente, de suas 
propriedades físico-químicas; 
 Distribuição eletrônica; 
 Hidrofobicidade; 
 Esterioquímica/conformação (é o arranjo, a 
posição dos átomos dentro das moléculas); 
Assim, dois fármacos estruturalmente 
semelhantes, defirenciando-se apenas por um 
átomo ou posição que este ocupa na molécula, 
podem apresentar diferenças quanto à atividade 
biológica, tanto do ponto de vista quantitativo como 
qualitativo; 
As propriedades físico-químicas de compostos 
bioativos, reflexo de sua estrutura química, podem 
ser descritas quantitativamente se forem 
expressas por meio de parâmentros físico-
químicos. 
Estas relações são expressas por modelos 
matemáticos, que correlacionam descritores 
estruturais de séries de compostos análogos com 
a atividade biológica por eles desempenhada.. 
Estudos de QSAR, vêm sendo, progressivamente, 
desenvolvidos durante os últimos 40 anos. 
Aplicados para descrever quantitativamente as 
relações entre a estrutura química de moléculas e 
a atividade biológica por elas desempenhadas, 
visando a identificação de voleres ótimos para 
determinadas propriedades físico-químicas e, por 
meio delas fundamentar o planejamento de novas 
substâncias que possuam perfil terapêutico mais 
adequado ás necessidades atuais (minimizar os 
Quantitative structure-activity relationship 
(Relação estrutura atividade quantitativa) 
 
efeitos adversos, atividade mais potente na sua 
classe); 
Como é feito um estudo de QSAR: 
1) Descrever quantitativamente as relações 
entre a estrutura química de moléculas e a 
atividade biológica (importante decifrar bem 
o farmacóforo); 
2) Identificação de valores ótimos para 
determinadas propriedades físico-químicas 
(coeficiente de partição, por exemplo); 
3) Fundamentar o planejamento de novas 
substâncias (argumentos que comprovem 
a importância de planejar uma nova 
substância de determinada classe); 
4) Perfil terapêutico mais adequado às 
necessidades atuais; 
Modelos matemáticos: 
Possibilita calcular um valor teórico de um 
parâmetro específicos para um compostos ainda 
não sintetizados, ou através destas equações, 
direcionar a síntese dos compostos mais 
“promissores”. 
 Cieficiente de partição – Lipofilicidade; 
 Constante sigma de Hammett – Efeitos 
eletrônicos; 
 Constante estérica Ms de Taft – Efeitos 
estéricos; 
A atividade de um fármaco é expressa como (C), 
que é a concentração mínima necessária para 
causar uma resposta biológica. Um aumento da 
atividade corresponderá a um aumento do valor 
de 1/C. 
Log (1/C) = função {parâmetros} 
Os processos de absorção e distribuição de 
fármacos são regulados basicamente pela sua 
hidrofobicidade, uma vez que é necessário que se 
dissolvam e atravessem as membranas biológicas 
que formam os tecidos, até que alcancem seus 
respectivos sítios de ação. Essa propriedade 
desempenha papel fundamental na bioatividae 
destes compostos, embora seja apenas uma das 
várias propriedades físico-químicas que atuando 
conjuntamente, determinam a expressão da 
atividade biológica destes compostos; 
Coeficiente de partição (P): 
P = apolar (orgânica) 
 polar (aquosa) 
Para fazer os calcúlos de coeficiente de partição é 
necessário simular o meio onde o fármaco vai agir: 
 Tratogastrointestinal – octanol/água; 
 Barreira hematoencefálica – azeite de oliva; 
 Absorção bucal – clorofómio; 
Nos casos onde existem uma correlaçao fraca 
entre P e a atividade do fármaco, outros 
parâmetros devem ser utilizados; 
A natureza da relação obtida depende da faixa de 
valores de P para os compostos usados, se essa 
faixa é pequena, os resultados podem ser 
expressos usando a análise de regressão linear: 
Log (1/C) = K1 log P + K2 
K1 e K2 são constantes; 
Essa equação indica uma relação linear entre a 
atividade do fármaco e seu P. 
Costantes de substituintes lipofílicos (π): 
São conhecidas também como constantes de 
substituintes hodrofóbicos. Elas representam a 
contribuição que um grupamento faz ao P e foram 
definidos por Hansch; 
O parâmetro π, representa a contribuição 
hidrofóbica de um determinado substituinte, como 
sendo a relação logarítmica entre o coeficiente de 
partição de um composto substituído e o 
coeficiente de partição de seu análogo não 
substituído. 
πx= log PX – log PH 
 πx é o parâmetro que reflete a contribuição 
hidrofóbica do grupo substitínte (X); 
 PX o coeficiente de partição do composto 
X-susbtituído; 
 PH o coeficiente de partição do composto 
não substituído; 
Exemplo: o valor de π para o grupo Cl do 
clorobenzono poderia ser calculado a partir dos P 
do benzeno e do clorobenzeno: 
πCl = log P (C6H5Cl) – log P (C6H5) 
πCl = 2,84 – 2,13 
πCl = 0,71 
 Um valor positivo de π indica que o 
substituínte possui lipofilicidade maior que o 
H; 
 Inversamente, um valor negativo de π 
mostra que o substituínte possui 
lipofilicidade mais baixa que o H; 
 
 
Interpretando essa tabela: 
 O valor mais negativo – mais polar e mais 
hidrossolúvel será; 
 O valor mais positivo – mais apolar e mais 
lipossolúvel será; 
Entretanto, cabe ressaltar que nem sempre a 
hidrofobicidade está relacionada com atividade 
biológicas, ou seja, nem sempre é um parâmetro 
significativo para algumas atividades biológicas; 
Exemplo: num estudo de drogas com atividade 
antimalárica mostrou baixa relação entre a 
atividade amtimalárica e o caráter hidrofóbico; 
Portanto, num estudo de QSAR é importante 
selecionar os fatores que apresentam relação 
significativa com atividade de uma classe de drogas, 
para se obter dados confiáveis destas relações 
matemáticas; 
Parâmetros eletrônicos: 
A interação da droga com seus locais de ligação 
estão relacionadas principalmente, aos efeitos 
eletrônicos. 
Os efeitos eletônicos de vários substituíntes estão 
relacionados ao grau de ionozação e polarização 
das drogas; 
Em 1940, Hammett estudou a ionização de ácidos 
benzóicos meta ou para-substituídos em água a 
25°C, demonstrando, pela primeira vez, a 
ocorrência de relação linear entre os logaritmos da 
constante de ionização do ácido benzóico--
substituído e o logaritmo da constante de 
ionização do ácido benzóico. 
 A substituíção de um H do anel por um 
substituinte atrator de eletrons e- (X) 
enfraquecerá a ligação O-H, favorecendo a 
dissociação. Isso deslocará o equilíbrio para 
a direita, sendo o composto substituído um 
ácido mais forte que o ácido benzóico. 
 A substituíção de um H do anel por um 
substituínte doador de eletrons e- (x) 
fortalecerá a ligação O-H, reduzindo a 
dissociação. Isso deslocará o equilíbrio para 
a esquerda, sendo o composto substituído 
um ácido mais fraco que o ácido benzóico; 
Ácido mais forte se dissocia completamente, ou 
seja, se ioniza mais, o que quer dizer que ele terá 
mais dificuldade de ser absorvido porque o 
transporte através das membranas não 
acontecerá de forma espontânea, haverá gasto de 
energia.. 
Hammett usou estes conceitos para calcular as 
constantes dos substituíntes (σx) para vários 
substituíntes do anel (X) do ácido benzóico usando 
este ácido como padrão; 
σ= Log (Kx/K0) ou 
σ = Log Kx - Log K0 ou ainda 
σx = pK0 - pKx. 
O valor absoluto de σ reflete a grandeza dos 
efeitos indutivo e de ressonância exercidos pelo 
grupo substituínte no centro de reação ou na 
propriedade físico-química medida;Equação de Hammett: 
Exemplo: eficácia dietil aril fosfatos para matar 
moscas das frutas. Esta investigação mostrou que 
a atividade destes compostos dependiam somente 
de fatores de distribuição eletrônica: 
Log (1/C) = 2,282σ – 0.348 
 Esta equação mostra que, quanto maior for 
o valor (+) de σ maior será a atividade 
biológica do análogo; (inverso de C) 
 Concentração e atibidade biológica são 
inversamente proporcionais; 
 σ e atividade biológica são diretamente 
proporcionais. 
Este tipo de conhecimento permite prever as 
atividades dos análogos e sintetizar os mais 
promissores, em vez de gastar um tempo; 
Parâmetros estéricos – Taft: 
Para que um fármaco ligue-se eficientemente ao 
seu sítio alvo, as dimensões do farmacóforo 
devem ser complementares ao sítio-alvo; 
O parâmetro estérico de Taft (Es) foi a primeira 
tentativa de mostrar uma relação entre um 
parâmetro mensurável relacionado à 
conformação e dimensão (volume): Este 
parâmetro é obtido através da comparação entre 
os valores de hidrólise de ésteres alifáticos 
substituídos contra um éster padrão; 
Es = log Kx – log Ko 
Onde Kx representa a taxa de hidrólise do éster 
substituído Ko a taxa de hidrólise do éster de 
referência; 
Hidrólise – capacidade de sofre reações químicas; 
 Substituíntes pequenos como H ou F 
resulta em aumento da hidrólise (Kx > Ko), 
apresentando Es positivo; 
 Substitíntes maiores que o grupo metil 
reduz a hidrólise (Kx < Ko), apresentando Es 
negativo; 
 
As constantes de Taft sofrem a desvantagem de 
serem determinadas apenas experimentalmente, 
o que dificulta a obtenção dos dados, tornando-os 
limitados na literatura; 
Parâmetros estéricos – Refratividade 
molar: 
A refratividade molar (MR) expressa uma 
propriedade físico-química de caráter costitutivo-
aditiva, sendo, portanto, extremamente 
dependente da estrutura química do composto; 
Esse parâmetro mede o volume ocupado por um 
átomo ou grupo de átomos. O índice de refração 
é um fator de correção relacionado a polarização, 
Com base nesta propriedade, os valores de MR 
relativos e sub-estruturas moleculares podem ser 
determinados experimentalmente pelo emprego 
da relação de Lorentz-Lorenz: 
MR = [(n2 - 1) / (n2 + 2)] . (MM/d); 
O valor de MR de um determinado grupo 
substituínte também pode ser relacionado com a 
sua lipofilicidade expressa pela constante de π 
Hansch; 
 
Outras propriedades: 
 Momento dipolo; 
 Ligação de hidrogênio; 
 Conformação; 
 Distância interatômicas; 
Entretranto apresentam algumas dificuldades 
quantitativas limitando a utilização destes 
parâmetros; 
Análise de Hansch: 
Baseia-se nas tentativas de relacionar a atividade 
dos fármacos a propriedades químicas 
mensuráveis; 
Nos anos 60, Hansch propôs uma abordagem 
multiparamétrica ao problema, com base: 
lipofilicidade, distribuição eletrônica, influência 
estérica; ele percebeu que a atividade biológica de 
um composto é função de sua capacidade de 
atingir e ligar-se ao seu sítio-alvo: Transporte do 
fármaco para o sítio e Ligação do fármaco do 
sítio; 
Essa capacidade (transporte e ligação) poderia ser 
expressa matemáticamente com: função de P, ou 
substituíntes (π); distribuição eletrônica; 
conformação; polarizabilidade dos grupos; 
Log (1/C) = K1 (parâmetros de partição) + K2 
(parâmetro eletrônico) + K3 (parâmetro estérico) 
+ K4 (outras grandezas) 
Onde C é a concentração mínima necessária para 
causar uma resposta biológica específica e K1, K2, 
K3 e K4 são constantes numéricas obtidos ao 
fortalecer os dados a um pacote computacional de 
estatísticas; 
 Quanto maior for o número de análogos, 
maior será a probabilidade de derivar-se 
uma equação precisa. Regra 5X, onde o X 
é o número de parâmetros avaliados; 
 Precisão dos dados biológicos obtidos; 
 Escolha do parâmetro;