Cininas Plasmáticas

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Autacoides Autacoides 
Cininas Plasmáticas: 
Bradicinina e Calidina 
Profa. Dra. Bagnólia Araújo da Silva 
João Pessoa 
2013 
Cininas Plasmáticas: Bradicinina e Calidina 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Introdução 
Histórico 
Síntese e Metabolismo 
Receptores 
Funções Farmacológicas 
Agonistas 
Antagonistas 
Usos Terapêuticos 
 Fatores como: 
 
 Dano (injúria) no tecido 
 
 Reações alérgicas 
 
 Infecções virais 
 
 Outros eventos inflamatórios 
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Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2013 
Introdução 
Histórico 
Síntese e Metabolismo 
Receptores 
Funções Farmacológicas 
Agonistas 
Antagonistas 
Usos Terapêuticos 
 Ativam uma série de reações proteolíticas que 
geram bradicinina (BK) e calidina (Lys-BK) 
 
 
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (BK) 
 
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (Lys-BK) 
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Introdução 
Histórico 
Síntese e Metabolismo 
Receptores 
Funções Farmacológicas 
Agonistas 
Antagonistas 
Usos Terapêuticos 
 Estes peptídios são autacoides que agem 
localmente para produzir 
 
 DOR 
 
 Vasodilatação 
 
 ↑ permeabilidade vascular 
 
 Síntese de prostaglandinas 
RESPOSTA 
INFLAMATÓRIA 
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 Observação antiga de que a URINA injetada I.V. 
 ↓ a pressão sanguínea levou a descoberta das 
cininas 
 
 
 Décadas de 20 e 30 (Frey et al., Kraut; Werle) 
caracterizaram a substância hipotensora como 
sendo a calicreína 
Introdução 
Histórico 
Síntese e Metabolismo 
Receptores 
Funções Farmacológicas 
Agonistas 
Antagonistas 
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Introdução 
Histórico 
Síntese e Metabolismo 
Receptores 
Funções Farmacológicas 
Agonistas 
Antagonistas 
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 1937  (Werle; Gotze; Kepler) estabeleceram 
que as calicreínas  substância 
farmacologicamente ativa a partir de um precursor 
inativo existente no plasma 
 
 1948  (Werle, Berek et al.) chamaram a 
substância ativa de calidina resultante da clivagem 
de uma globulina plasmática chamada 
calidinogênio 
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Introdução 
Histórico 
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Receptores 
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Antagonistas 
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 1949  (Rocha e Silva - USP/RP-BRAZIL) 
mostrou que a tripsina e certos venenos de cobra 
agiam na globulina  uma substância que ↓ a P. A. 
e provocava uma contração intestinal LENTA  
bradicinina (BK) 
 
 1960  (Elliot et al.) isolaram o nonapeptídio BK. 
Em seguida determinou-se a estrutura da calidina 
como sendo a Lys-BK 
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Histórico 
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Receptores 
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Agonistas 
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 1970  (Ferreira et al. - USP/RP-BRAZIL) 
isolaram um Fator Potencializador da BK a partir do 
veneno da Bothrops jararaca 
 
 
 1971  (Ondetti et al.) determinaram as 
estruturas dos peptídios que inibiam a ECA 
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Histórico 
Síntese e Metabolismo 
Receptores 
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Antagonistas 
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 1980  (Regoli; Barabé) dividiram os receptores 
das cininas plasmáticas em 2 classes: B1 e B2 
 
 
 1980s  foi desenvolvida a primeira geração de 
antagonistas 
 
 
 1990s  segunda geração de antagonistas 
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Histórico 
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 Sistema Calicreína-Cininogênio-Cinina endógeno 
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Histórico 
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Receptores 
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Antagonistas 
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 Sistema Calicreína-Cininogênio-Cinina endógeno 
 
 Calicreínas  circulam no plasma em um 
estado inativado e precisam ser ativadas por 
outras proteases 
 
 Calicreína plasmática  a pré-calicreína 
é uma proteína inativa de 88 kDa que é 
ligada em um complexo 1:1 com o seu 
substrato, o Cininogênio de Alto Peso 
Molecular 
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Agonistas 
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 Calicreína tissular  é uma proteína 
menor que a plasmática, 29 kDa 
 
 É sintetizada em vários tecidos, inclusive 
nas glândulas salivares, SNC e sistema 
cardiovascular, néfron distal, próstata e 
neutrófilos 
 
 Age localmente próximo ao local de 
origem tanto sobre o cininogênio de ↑ e ↓ 
PM 
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Receptores 
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 Sistema Calicreína-Cininogênio-Cinina endógeno 
Cininogênio 
PM PM 
Calidina 
Calicreína 
tecidual 
BK 
Calicreína 
plasmática 
e tecidual 
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 Metabolismo 
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 Receptores da Bradicinina (B1 e B2)  GPCRs 
 
 B1 
 
 Musculatura lisa vascular normal 
 
 Se liga seletivamente à des-Arg9-BK e 
des-Arg10-Calidina 
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 Receptores da Bradicinina (B1 e B2)  GPCRs 
 
 B1 
 
 São regulados pela inflamação  
citocinas (IL-1), endotoxinas e fatores de 
crescimento 
 
Obs.: Durante agressões fisiológicas como 
traumatismo, lesão tissular ou inflamação, os 
efeitos são predominantemente do B1 
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 Receptores da Bradicinina (B1 e B2)  GPCRs 
 
 B1  Sistema de Transdução 
 
 Gq  PLCβ1  IP3, DAG e Ca
2+ 
 
 Gi  βγ  PLA2  AA  eicosanoides 
 
 Não sofre dessensibilização (ausência 
de um domínio rico em Ser/Tre na cauda 
C-terminal) 
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 Receptores da Bradicinina (B1 e B2)  GPCRs 
 
 B2 
 
 Receptor clássico da bradicinina, liga-se 
seletivamente à BK e à calidina 
 
 Está presente na maior parte dos tecidos 
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 Receptores da Bradicinina (B1 e B2)  GPCRs 
 
 B2 
 
 A maioria dos efeitos da BK e Lys-BK, na 
ausência de inflamação, é mediada pelo 
receptor B2 
 
 Vias de sinalização intracelular 
(transdução)  o receptor B2 está acoplado 
à proteína Gq e/ou Gi  ativa PLC, sintase 
do NO e PLA2 
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 Receptores da Bradicinina (B1 e B2)  GPCRs 
 B2  Sistema de Transdução 
 
 Ativa o Fator de Transcrição 
Pró-inflamatório (NFκB)  via Gαq e dímero 
βγ. 
 
 Também ativa a via da MAPK 
 
 A ligação da BK ao B2  internalização 
do complexo  dessensibilização do 
receptor 
Profa. Dra. Bagnólia A. da Silva, 2012 
BK 
Gq/11 Gi PLC PLA2 
IP3 
DAG 
RS 
+ PKC 
+ 
? 
Ca2+ 
AA 
Óxido nítrico 
Mediadores da 
inflamação e 
prostaciclinas 
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Histórico 
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 Doença respiratória  B1 e B2 
 
 Asma 
 
 Broncoespasmo em pacientes asmáticos 
 
 Devido ao papel das cininas na 
inflamação e na permeabilidade vascular 
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 Dor aguda  B2 
 
 As cininas são potentes agentes álgicos que 
provocam dor intensa, pulsátil e com queimação 
 
 Dor na inflamação crônica  B1 
 
 Mecanismo: a BK excita neurônios sensoriais 
 neuropeptídios como substância P, 
neurocinina A e CGRP 
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Lesão tecidual 
Plaquetas Serotonina 
Mastócitos Histamina 
BRADICININA e CALIDINA 
Substância P, 
PGs, Leucotrienos 
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Receptores da Bradicinina 
COX 
PGs 
PGI2 
TxA 
A
d
a
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 Inflamação  B1 
 
  permeabilidade vascular 
 
 Edema acompanhado de pápula e eritema 
 
 Rinites alérgicas 
 
 Rinites por rinovírus 
 
 Angioedema e urticária (são efeitos 
observados em pacientes em tratamento com 
inibidores da ECA) 
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 Sistema cardiovascular  B2 
 
 Potentes vasodilatadoras (10x > histamina) 
 
 Queda abrupta da pressão arterial sistólica e 
diastólica, mediada pelo NO produzido nas 
células endoteliais 
 
 Papel regulatório vasodepressor em indivíduos 
hipertensos 
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 Sistema renal  B2 
 
 
 Regula volume e composição da urina 
(↓ reabsorção de Na+ no ducto coletor). 
 
 
 ↑ o fluxo sanguíneo renal, ↑ o transporte 
eletrogênico de Cl- no ducto coletor 
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 Sistema renal  B2 
 
 
 Reações anafilactoides em pacientes em 
hemodiálise usando membranas de 
poliacrilonitrila  Fator XII  ↑ produção de 
cininas  angioedema e vasodilatação 
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Agonistas 
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 Bradicinina  B2 > B1 
 
 Calidina  B2 ~ B1 
 
 des-Arg9-bradicinina  B1 
 
 des-Arg10-calidina  B1 
 
 RMP-7 (labradimil)  B2 
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Agonistas 
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 B9972  agonista B2 que reduz a 
hipertensão pulmonar (STEWART et al., 2005) 
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 des-Arg9-[Leu8]-bradicinina  B1 
 
 HOE 140 (icatibant)  B2 
 
 CP 0127 (deltibant)  B2 
 
 FR 173657 (não peptídico)  B2 
 
 2,3-diaminopiridina (não peptídico)  B1 
(KUDUK et al., 2005) 
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 Inibidores da ECA 
 
 
 Captopril (Capotem)  tratamento da 
hipertensão arterial, insuficiência cardíaca 
congestiva, nefropatia diabética e pós-infarto do 
miocárdio 
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 Inibidor inespecífico da calicreína  
(Antifibrinolítico) 
 
 Aprotinina (TRASYLOL)  risco da 
coronária associado à hipertensão e transfusão 
de sangue, inibe os mediadores da resposta 
inflamatória  podem causar reações anafiláticasCininas Plasmáticas: Bradicinina e Calidina 
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Agonistas 
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 Agonistas de receptores da BK 
 
 RMP-7 (labradimil) é um análogo da BK 
resistente as cininases 
 
 Atua em receptores B2 (EMERICH et al., 
2001) 
 
 Aumenta a permeabilidade da barreira 
hematoencefálica 
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Agonistas 
Antagonistas 
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 Agonistas de receptores da BK 
 
 RMP-7 (labradimil) é um análogo da BK 
resistente as cininases 
 Aumenta a capacidade de liberar agentes 
quimioterápicos no SNC de pacientes com 
tumores cerebrais (CLOUGHESY et al., 1993) 
 Usado experimentalmente como 
adjuvante para quimioterapia (EMERICH et 
al., 2001) 
Autacoides Autacoides 
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