Resumo sist imune

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Imunologia 28/08/2007 Aula 1
Transcrição: Marcela Pizarro, Thiara Jabor e Vivian Grosso
Sistema Imune
Nosso corpo é cheio de sistemas, como por exemplo o respiratório, o digestório, ... O sistema responsável pela proteção do nosso corpo contra fatores estranhos é o sistema imune, este engloba células e moléculas responsáveis pela imunidade. Como células temos macrófagos, linfócitos, leucócitos, mastócitos e eosinófilos; e moléculas que agem sozinhas ou agregadas a células. Este sistema imune funciona de forma a montar uma resposta imunológica, esta é coletiva e coordenada. O sistema imune será dividido em várias aulas, mas é importante saber que todos os eventos estão ocorrendo ao mesmo tempo. A cada minuto nosso corpo tem uma célula tumoral surgindo, e quem debela esta célula é este sistema.
O sistema imune faz a diferenciação do que é próprio, isto é, que pertence ao corpo, e o que não pertence ao nosso corpo e pode debelar. Identifica também substancias estranhas, uma vez que nem tudo que é estranho ao nosso corpo faz mal. A principal função é defesa contra organismos infectantes. Por que microorganismos infectantes? Pois existem microorganismos que não necessariamente estão causando doença, o sistema imune até sabe que este organismo existe devido seu arcabouço ortomolecular, mas como não há a doença o sistema não reage a ele.
A ação do sistema imune é iniciada pela resposta imediata da imunidade inata e seguida pela resposta tardia da imunidade adaptativa. Vamos falar da imunidade inata, mas fazendo um paralelo com a adaptativa (que é aquela adquirida). A imunidade inata é aquela que a gente tem e a adaptativa é aquela que será montada pelo processo de infecção. A imunidade inata é como se fosse a infantaria, e depois a adaptativa que é a tropa de elite, mais apurada.
O sistema imune tem toda uma lógica, ele não vai atacar de qualquer maneira. A primeira ação é o reconhecimento do que é nosso e o que é estranho (microorganismos, pólen, farpa). Depois que reconhece que aquilo é uma substância estranha, ele inicia o processo de ativação . Até mesmo a imunidade inata, mesmo apresentando um processo de ativação já iniciado, ela precisa de uma sinalização. Depois que é ativado o sistema começa as funções efetoras que irão debelar/eliminar o microorganismo estranho/ antígeno/substancia exógena. Depois disto tudo, o sistema imune, que é complexo, vai usar a lembrança de todos estes eventos, usando para isso, células de memória que permite não ter todo aquele trabalho inicial, tendo uma resposta mais rápida, eficiente e direcionada (células que respobdem mais rápido, produzem mais anticorpos). Essa é a resposta secundária que é muito mais apurada.
Imunidade Inata
Engloba mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, células e moléculas que estão presentes mesmo antes da infecção, prontas para responder imediatamente a infecção. Não esperam uma estimulação, já está ali pronto.
Peculiaridades da imunidade inata/ natural: 
Apresenta vários mecanismos de defesa, como a barreira epitelial. Os dois sistemas que separam o nosso corpo de meio externo são pele, mucosa (gastrointestinal e respiratória) são nestes locais onde nosso sistema imune tem que ficar mais atento, pois ai são as portas de entrada.
Barreiras fagocitárias
Sistema complemento
Células natural killer
Esta reação ocorre em horas porque ela já é preexistente. É a parte do sistema imune que é filogeneticamente mais antiga, podendo ser encontrada também em artrópodes, esponjas, etc. Ele tem um tempo de atuação chegando um momento onde pára dando lugar a imunidade adquirida/ adaptativa (resposta especifica, montada, pontual) que vai começa em alguns dias e vai durar até o fim da infecção. A imunidade adquirida tem vários mecanismos efetores, como linfócitos B e T. A imunidade natural influencia a adquirida, pois direciona qual o mecanismo da secunda que será mais eficiente. Assim, se eu tenho microorganismos intracelulares devo ter uma resposta celular, já extracelulares devo usar um sistema complemento que através de citocinas leva a resposta de linfócitos B com produção de anticorpos.
Características das Imunidades:
Especificidade: a resposta natural é menos específica, enxerga uma divisão grosseira como, por exemplo, bactérias gran-positivas e gran-negativas. Já a imunidade adquirida, é capaz de enxergar, por exemplo, um terminal de açúcar num polissacarídeo da membrana externa de uma bactéria, isto é, apresenta uma elevada especificidade. A imunidade Inata distingue grupos, perfis. Por que esta diferença? Devido a diversidade. A imunidade natural tem um numero limitado de células, com receptores também limitados. Nas células da imunidade adquirida ocorre grande recombinação genética que permite gerar diversos tipos de receptores (10 elevado a 9 tipos). Daí possuir maior especificidade, cada célula possui um tipo de receptor. Já na imunidade inata/natural todas as células apresentam os mesmos tipos de receptores, pois seus genes não sofrem rearranjos. Sua diversidade limitada vem desde as células tronco (10 elevado a 3).
A imunidade natural não possui memória, sempre apresentando o mesmo mecanismo toda vez que se inicia uma nova infecção, já a imunidade adquirida possui uma resposta secundária já pronta em caso de reinfecção pelo mesmo tipo de microorganismo, tendo uma resposta mais rápida.
Tolerância a si próprio: consiste em tolerar nossas próprias células, comida. Nos dois ou três primeiros anos de nossa vida passamos por um processo de toleranciação onde desencadeamos um processo de tolerância aos “antígenos” de nossa comida (uma falha aqui explica as intolerâncias e alergias alimentares onde provoca diarréias, pois as células do sistema imune do nosso sistema digestivo vão reagir a esta substância).
A imunidade natural tem como principal mecanismo as células sanguíneas do sistema complemento, já a imunidade adquirida tem como principal molécula anticorpos e citocinas.
A imunidade inata enxerga estruturas comuns dos microorganismos, enxergando seus grupos. Ou seja, nela temos macrófagos com receptores de ligantes de manose, assim qualquer microorganismos que possuam um oligossacarídeo ou qualquer molécula que possua uma manose vai se ligar a este receptor. Já os linfócitos identificam estruturas especificas tridimensionais. Os receptores da imunidade inata são restritos, como por exemplo, receptores de LPS, que são lipopolissacarídeos de membrana externa de bactérias gran-negativas, receptor de n-formil-metionina que é sempre o primeiro aminoácido a ser colocado nas proteínas de bactérias (isso não ocorre nas células eucariotas); receptores de manose, nossas moléculas não terminam em manose ou frutose e sim em acido siálico. Existem organismos que possuem mecanismos de evasão de sistema imune conseguindo dilubria-lo pegando um terminal de acido siálico de uma célula eucariota e colocando na superfície de sua membrana. O sistema imune não o reconhece como estranho. Estes receptores são não clonais (diferente da imunidade adquirida onde são clonais).
A imunidade inata faz a discriminação entre o próprio e o não próprio pois procura perfis nas substâncias estranhas que nós não apresentamos. Na imunidade adquirida, a discriminação é um processo intrincado de oncogenia que ocorre nos órgãos linfóides primários que faz uma seleção negativa onde alguns linfócitos entram em apoptose pois atacariam nossas próprias células.
Como a imunidade inata reconhece o que é estranho? A partir de padrões moleculares. Como não apresentam especificidade procura por estes padrões que são características dos microorganismos. Nós não temos em nosso corpo: RNA dupla fita (porém alguns vírus os tem), LPS (bactérias), citosina poliguanina (bactérias), peptídeo n-formil-metionina (bactérias), glicanos ricos em manose (bactérias). Estes são padrões moleculares que são procurados pela imunidade inata, são chamadosde PAMPS (perfis dos microorganismos que nós não apresentamos). Os PAMPS são estruturas que bactérias e vírus não podem se dispor, isto é não podem ficar sem eles, pois são essenciais para sua estrutura e sobrevivência. 
A imunidade inata apresenta receptores específicos para estes padrões. Um dos receptores é o TOLL, que fora identificado na imunidade inata de Drosófilas e depois foi verificado que temos moléculas parecidas chamadas de TOLL LIKE, que são importantes na identificação destes padrões celulares onde interagem com eles e iniciam uma cascata de sinalização que vai gerar uma resposta, como ativação de macrófago, de leucócitos, gerar fagocitose, opsonização , produzir citocinas.
Componentes da imunidade inata são:
Barreiras físicas (camadas epiteliais)
Barreiras químicas ou celulares (substancias ou células de defesa do nosso corpo)
Células efetoras: neutrófilos, macrófagos e células NK. Os neutrófilos são os primeiros a chegar num processo de infecção e fazem a fagocitose inicial. Os macrófagos fazem uma fagocitose mais tardia e eficiente pois sofre uma ativação mais efetiva graças as citocinas. Células NK são as natural killers que atuam através de lise da célula, através de perfurinas fazendo um poro na célula que permite um fluxo de liquido e íons.
Proteínas efetoras do sistema complemento
Proteínas de lectina ligadora de manose. A lectina é uma proteína que tem avidez/especificidade para um determinado açúcar. Existem no plasma.
Proteínas C-reativa (PCR) é um marcador de inflamação, geralmente sistêmicos.
Outra proteína importantíssima é a proteína C reativa (que o pessoal chama muito de PCR), que é um marcador de inflamação (de grandes processos de inflamação, geralmente sistêmicos) e é produzida pelo fígado (ela diz que acha que o PCR é marcador de risco de infarto). 
Vários fatores de coagulação e muitas citocinas (como o TNF, IL-1, as quimiocinas- que são citocinas que são quimioatractantes, ou seja são moléculas que vão fazer a atração química de uma alguma célula para um determinado mecanismo). Cada citocina tem uma atividade em uma determinada célula, uma citocina que tem uma atividade no macrófago, pode ter uma atividade completamente diferente no linfócito T por exemplo. (OBS: ela disse que na prova não vai pedir algo do tipo: “diga as funções das citocinas (todas)”, que isso é um absurdo, que nem ela sabe! – adoro pessoas honestas hehe. Mas ela diz que tem umas que a gente vai acabar sabendo - ou seja, tem que saber as mais importantes - como interferon gama, que estimula a ativação de macrófagos, IL-2, que estimula a diferenciação de linfócitos...etc).
	Então nós temos os fagócitos, que vão fagocitar e matar os microorganismos; as células NK, que vão fazer a lise, destruir as células. As citocinas elas tem um papel amplo no sistema imune, elas podem ser consideradas hormônios que vão fazer sinalizações parácrinas, autócrinas, que vão estimular,diferenciar, vão poder causar inflamação, ativação de células. A maioria dos processos de ativação do sistema imune é via citocinas.
	Questão ótima de prova segundo a professora: O sistema complemento (“Quais são as funções efetoras do complemento?”). 
	Então para revestimentos e proteção (barreiras físicas e químicas), nós temos a pele, a mucosa gatrointestinal, a respiratória. Na pele a gente tem peptídeos de poucos aa’s que tem atividade antimicrobiana; as cripitidinas, que tem a mesma função, mas agem no epitélio do intestino. Citocinas, linfócitos interepiteliais, mastócitos (que são células que estão no tecido conectivo, exatamente abaixo dessas portas de entrada, que vão ter papel importantíssimo na imunidade. E ainda as secreções ácidas e lipídicas das glândulas sebáceas e sudoríparas. O ácido gástrico também tem uma importante função (o pH baixo promove a lise de várias bactérias). Uma enzima importantíssima no nosso corpo é a lisozima (quebra as ligações da parede celular das bactérias) e ela está presente em saliva, _______ e lágrima. Nos principais tumores que a gente tem ela está ali presente combatendo as bactérias. Além de proteínas surfactantes como o fluido do pulmão e a microbiosa anfibiontica (?), ela é importante pq? Claro que ela não é do sistema imune, ela é formada pelos microorganismos que estão no nosso corpo, e eles são importantes porque vão fazer uma barreira física. No nosso intestino tem mais bactéria do que célula, então pra uma bactéria chegar e conseguir invadir nosso corpo pelo intestino, ela via ter que passar por uma massa de centenas de bactérias. É uma barreira física, mas também química porque eles produzem antibióticos naturais.
	Agora vamos falar um pouco das células efetoras .
	As células efetoras da imunidade inata, natural, são principalmente os neutrófilos, os macrófagos e e as células NK. 
	Os neutrófilos: São linfócitos polimorfos nucleares, é a célula mais abundante do nosso sangue. Ele tem uma sobrevida muito curta (se não for estimulada morre em 6h. Se ele é estimulada ela tem uma sobrevida maior), tem Grânulos com lisozima, com colagenase, com elastase, com várias enzimas que vão atuar tentando combater os microorganismos. Como ela é a célula mais abundante no nosso sangue, tem que ter uam grande produção (medula óssea: produção de 10 elevado a 11 por dia ).
	Os macrófagos: são células presentes em menos quantidade, eles são células residentes e os monócitos são células circulantes (ou seja, sai da medula óssea como monócito e quando encontra um estímulo vai pra um tecido, onde vai virar um macrófago). Ele fica residente normalmente e estrategicamente nos locais de acesso dos microorganismos, ou seja, debaixo das mucosas e debaixo da pele. São as células dominantes da fase efetora da imunidade nata, pois os neutrófilos morrem em poucas horas. Quem persiste são os macrófagos.
	Como acontece esse processo de as células que estão no sangue combaterem os microorganismo que estão entrando em nosso corpo. Geralmente o microorganismo não ganha ao acesso ao nosso corpo logo, de cara. Ele tem que se estabelecer e promover o processo infeccioso. Isso geralmente é feito como? Através de uma lesão na pele etc, e vai se proliferando ali e emitindo sinais. Vocês já viram quais são os sinais que os microorganismos demonstram: são os PAMPs. Aqui a bactéria se rompe, quebra e vai liberar algumas substâncias que indicam isso. Ou os macrófagos que estão nestes tecidos vão fagocitar esses microorganismos e vão produzir citocinas. A própria presença de microorganismos vai fazer com que haja lise de fibrinogênio, de fibrictina no tecido conectivo. Tudo isso vai começar a indicar um processo inflamatório. Essas quimiossinas e citocinas secretar substâncias que vão fazer um processo de ativação dessas células endoteliais (células que estão nos vasos, que circulam). Como? Antes as células endoteliais não expressam selectinas e integrinas, e agora, esse processo de ativação do endotélio vai começar a mostrar ligantes de integrina, selectinas, na sua superfície. Um leucócito que estava lá “de bobeira” na corrente sanguínea começa a enxergar esses marcadores, porque ele tem interginas que vão se ligar a ligantes de integrina. E tem também selectinas. Esse leucócito então começa um processo de marginação e rolagem, ous seja ele vai começar a rolar porque essa ligação não é de alta videz, conforme ele se liga no receptor ele desliga, se liga e desliga, se liga e desliga...No próprio fluxo de sangue. Enquanto ele está fazendo esse processo de rolagem, essas quimiossinas ativam esse leucócito. Então o ligante que era de baixa avidez, e estava só rolando, agora trava, e pára o leucócioto aqui, nessa célula endotelial. Através desse processo o leucócito sofre um rearranjo de seu citoesqueleto e vai fazer com que essa célula agora passe do vaso para o tecido conectivo. Vai passar procurando as suas quimiossinas (citocinas quimioatractantes, o leucócito procura a quimiossina que o “atrai” para o sítio em que está havendo infecção ou inflamação). Então vocêsentenderam o processo de transudação ou diapedese? É um processo que inicialmente era de baixa avidez (os receptores na membrana tinham baixa afinidade), mas conforme o leucócito vai se ativando e o endotélio vai se ativando, essa avidez vai aumentando, há um rearranjo do citoesqueleto, esse leucócito (tanto neutrófilo como macrófago) vai sair da corrente sanguínea e entrar no tec conectivo e vai procurar sítios de infecção ou inflamação através da procura desses quimioatractantes.
OBS: essas quimiossinas vem do processo de inflamação, da lesão em volta, da presença dos microorganismos ali, que vão liberar peptídeos que vão fazer sinalizações.
 Quando está com baixa afinidade o próprio fluxo de sangue vai empurrando o leucócito, ele não consegue ficar parado no receptor. Conforme aumenta a afinidade vai fixar o leucócito naquele lugar e o epitélio ativado vai desfazer suas junções celulares e vai permitir que o leucócito saia (diapedese). – neutrófilo sai do vaso e vai para o tecido.
	Então no tecido, essas células efetoras (neutrófilos e macrófagos) vão ter receptores naqueles PAMPs. E quem são esses receptores? 
- de manose: lectina de macrófago que vão se ligar a resíduos de manose e fucose de glicoptn’s e glicolipídios da parede celular de microorganismos. Ou seja, se liga aos PAMPs desses microorganismos. Receptores para opsoninas
- para opsoninas: Opsonização é um processo onde o microorganismo é recoberto com alguma coisa, alguma molécula para facilitar a identificação do sistema imune. O microorganismo em si pode não chamar muita atenção, mas se ele for recoberto com várias moléculas sinalizadoras, o sist imune não tem como não enxergar.	Essas moléculas que recobrem essas partículas são chamadas de opsoninas. 
Ex: Weverton pergunta: como isso acontece?
O mais clássico: eu tenho anticorpos para uma bactéria. Se essa bactéria entra em nosso corpo, os anticorpos vão se ligar a essa bactéria e aí os macrófagos tem receptores para anticorpos. O macrófago não vai precisar perder tempo de olhar aquele microorganismo, ver que ele é microorganismo e fagocitar, o macrófago vê logo que está recoberto por anticorpo e fagocita, “nem pensa”(as opsoninas, em condições normais, não recobrem nossas próprias células, só aquilo que é estranho)
Mas e se é a primeira vez que o microorganismo está invadindo? Se não há anticorpo? – Outras opsoninas agirão.
Então existem vários tipos de opsonina no nosso corpo. Essas opsoninas aumentam, promovem uma fagocitose mais eficiente. Elas pdoem ser anticporpos, principlamente IgG, moléculas do sistema complemento (C3b), lectinas ligante de manose, fibronectina, fibrinogênio, ptn’s C reativa.
- receptores Toll: reconhecem diversos tipos de componentes dos microorganismos e estimula a produção de substâncias microbicidas e citocinas
- ptn’s alfa-hélice: são ptn’s importantíssimas na sinalização das células do sistema imune. Ela reconhece microorg, mediadores de inflamação (prostaglandinas etc) e diversos outros mediadores lipídicos.
	Então esses receptores vão fazer o reconhecimento desses microorganismos, lembrando lá dos outros slides, um reconhecimento não muito específico,é para grupos de microorganismos e para cada receptor deste, vai ter uma estimulação nas células. Receptores geralmente transmembrana alfa hélice, eles vão estimular a produção de receptores de integrina, esses receptores que vão identifica as quimiossinas e vão ativar o endotélio para fazer a diapedese. Os receptores Toll vão promover a produção de citocinas, promover também um surto oxidativo mais eficiente, promovendo a morte dos microorganismos e da mesma forma receptores de manose vão reconhecer microorganismos e fazer uma fagocitose mais eficiente.
ATENÇÃO: Receptor Toll (TLR’s)
São receptores de PAMPs muito antigos, filogeneticamente são um dos mais antigos do nosso corpo, são ptn’s conservadas, também encontradas em plantas e em certos mamíferos tb. Eles constituem domínios que são ricos em leucina, são domínios transmembrana que vão fazer uma sinalização. É o receptor clássico da imunidade inata. Cada um identifica determinados Pamps. O Toll like 1 e o toll like 2 identificam fungos, de uma maneira geral ( cada um identifica grupos de microorganismos, não tem tanta especificidade a ponto de chegar a nível de estrutura secundária de uma PTN, não identificam estruturas específicas desses microorganismos, mas estruturas do grupo, perfis moleculares). O Toll like 4 e 5 identificam bactérias. 
OBS: PAMPs = domínios conservados que são únicos nos microrganismos e são essenciais para seu metabolismo e sobrevivência. São reconhecidos pelos Toll-like. Podem ser: DNA bacteriano, flagelos,peptideoglicano etc. Mas são estruturas que são de diversos microorganismos.
Isso aqui é um mecanismo de sinalização do Toll. A partir do momento que ele identifica um Pamp, que ele identifica um microorganismo, ele vai fazer uma rede intricada de sinalização que chega a nível de genoma, expressando ou inibindo genes, que vão ter uma resposta efetora, tudo no sistema imune tem uma resposta efetora, seja a expressão de citocinas, de fatores de crescimento...para tudo tem uma resposta.
Fagocitose
	É o processo de engolfamento de grandes partículas e é dependente de citoesqueleto. Promove o início da Imunidade Adaptativa pela apresentação de MHC4-2. Então a imunidade inata influencia a imunidade adaptativa a partir do momento que a fagocitose é o primeiro passo para essa apresentação de antígeno.
	Voltando então ao processo de opsonização, a primeira coisa que ocorre antes de fagocitar algum microorganismo é marcar esse microorganismo. Quem faz essa marcação são as opsoninas (fibrinigênio, fibronectina, anticorpos, moléculas do complemento etc). 
O processo de fagocitose portanto, é mais eficientese for de partículas opsonizadas, que não necessariamente significa que partículas não opsonizadas não sejam fagocitadas. O importante é que o processo de fagocitose seja mediado por receptores, que vai fazer essa sinalização pra ter um rearranjo do citoesqueleto, e esse rearranjo vai fazer prolongamentos dam embrana de forma que vá englobar, fagocitar, essa partícula A partir do momento que eu tenho essa partícula fagocitada eu vou ter então a fusão do fagossoma com um lisossoma, criando um fagolisossoma. Dentro dos lisossomas há enzimas digestivas, ptn’s catiônicas, a lisozima, lactoferinas, enzimas proteolíticas e hidrolíticas, enfim, várias enzimas que vão atuar tentando matar esse microorganismo. Então, depois que há a fusão, formando o fagolisossoma, além das enzimas lisossomiais a gente ainda tem o processo de surto oxidativo, através dos reativos intermediários de oxigênio e de NO. Isso tudo é para conseguir matar as células microbianas, fragmentar os peptideoglicanos, inibir a proliferação das bactérias e digerir microorganismos. 
A fagocitose no sistema imune é tão importante que existem microorganismos que tem diversos processos de evasão desse processo de fagocitose. Existem microorganismos que inibem a fusão do lisossoma com o fagossoma, outros que simplesmente rompem essa membrana do fagossoma para poder ir para o citoplasma da célula, tem microorganismos que tem sistemas de catalase que pode vai transformar aqueles reativos intermediários de oxigênio em oxigênio e não vai causar dano nenhum, tem microorganismos que simplesmente são resistentes a essas enzimas e se proliferam, etc. São vários mecanismos de evasão.
Então como ocorre esse surto oxidativo? O macrófago dentro do fagolisossoma vai ter um sistema oxidase na membrana desse fagolisossoma, que vai transformar oxigênio molecular em reativos intermediário de oxigênio, que vão gerar radicais superóxido, que são altamente letais para as bactérias. Eles vão oxidar as membranas delas, suas proteínas e vão parar com a atividade metabólica do microorganismo. Além do processo de produção de óxido nítrico (NO). Ele vai ser produzido através da arginina e da NO sintetase e vai também lesionaressas bactérias e pode até se juntar a alguns radicais superóxidos aumentando a eficiência desse processo de surto oxidativo. 
Esse processo não é só restrito ao fagolisossomo, se o macrófago e o leucócito enxergam uma partícula que eles não conseguem fagocitar ele não vai dar a “viagem como perdida”. Ele vai jogar tudo isso para fora. “Não consegui fagocitar? Então tá...vou abrir meu lisossomo para o meio externo. E aí eu vou tentar matar esse microorganismo que eu não consegui fagocitar” (essas células são mesmo muito inteligentes) Mas nisso mata o microorganismo e o que mais? As nossas próprias células. É o processo de inflamação, gerando ou aumentando o processo de inflamação. 
Células NK (Natural killer)
Elas tem função primordial de matar células infectadas, células tumorais, as células infectadas geralmente pro vírus. Então como ela funciona? Ela não precisa de ativação, ela já está num estado prévio de ativação. È claro que se ela receber algumas citocinas como a IL-12 ela vai aumentar seu estado de ativação, sua eficiência. Mas a princípio ela não precisa de ativação e ela tem um sistema duplo de identificação de uma célula infectada. Uma célula infectada, ela sempre apresenta alguma cosia na sua superfície (como peptídeos que não são dela, uma célula infectada pro vírus por exemplo, apresenta peptídeos desse vírus para fora, via molécula de MHC classe 1. Ela sinaliza “eu estou infectada”. Justamente para o sistema imune poder acabar com aquela célula. Mas alguns vírus são “espertões”, eles fazem com que nossas células não produzam esse receptor que demonstra infecção. E aí que as células NK atuam. As células NK, se elas vêem que uma célula não está apresentando o MHC de classe 1, ela justamente vai matar essa célula. 
Só que alguns vírus são “espertões”, eles fazem com que as nossas células não produzam esse receptor que demonstre infecção. É ai que as células NK atuam.
As células NK, quando elas vêem que uma célula não está apresentando o MHC de classe 1, elas vão matar essa célula. Tudo que ela identificar de errado em uma célula ela vai chegar e matar essa célula. Se uma célula tumoral tá apresentando algum receptor diferente ela vai matar essa célula. É uma célula que é um assassino profissional, viu uma célula no nosso corpo diferente do normal, ela mata essa célula.
Além disso, a célula NK é muito importante para promover a ativação do macrófago. Tem uma diferença muito grande entre macrófago não ativado e o macrófago ativado. A citocina que promove a ativação do macrófago é o interferon gama. A célula NK produz altas quantidades de INF gama. Elas além de matar as células que estão infectadas, vão promover a ativação dos macrófagos, e esses macrófagos ativados tem uma fagocitose muito mais eficiente. 
Função efetora: matar células infectadas e microorganismos opsonizados, ela também tem receptores para anticorpos, então tudo que está opsonizado por anticorpos a célula NK também mete brasa (hehehe).Se a célula NK ver alguma célula opsonizada por anticorpo ela também vai matar essa célula.
Além de ativar macrófagos, como é que ela mata essas células que ela identifica que estão infectadas, que tem algum problema?Através da liberação de grânulos que tem perforina e granzima. 
Esses grânulos já tem pré-formados a granzima e a perforina. A perforina vai simplesmente chegar na célula-alvo, e fazer um poro nessa célula. Quando faz um poro acontecem duas coisas:
a granzima que ela também secretou vai entrar por esse poro, e vai promover a apoptose dessa célula.
Esse poro vai promover a lise dessa célula através do influxo de água na célula.
Respondendo a uma pergunta que não deu para ouvir:
Essas substancias já estão pré-formadas em vesículas. Ela simplesmente tem uma sinalização para fundir essa vesícula com a membrana dela e essas substâncias vão para o meio externo, e nisso, tudo que estiver a volta vai ser afetado, mas a célula NK chega bem perto da sua célula efetora, existe um contato muito grande. Então a tendência, é todo o conteúdo desses grânulos ir para a célula-alvo. Existe essa proteína chamada de perforina que vai fazer um poro mesmo, geralmente 160 angstrons, que vai promover a entrada da outra substancia chamada de granzima, que mata a célula-alvo por apoptose.
Então como é que a célula NK distingue uma célula infectada de uma célula sadia? Uma célula sadia tem um ligante pra NK e o NK vai se ligar nesse ligante. A célula sadia também vai ter um MHC de classe 1 e vai se ligar a célula NK. Ela está normal, tem o ligante de célula NK e o MHC de classe 1. Essa célula tem dois sinais, um sinal de ativação e um sinal que desliga essa ativação, que é o receptor de inibição. A célula NK vai embora.
Se a célula está infectada, por um vírus por exemplo, esse vírus vai fazer com que a célula-alvo não produza a molécula MHC de classe 1. Com isso, a NK percebe que essa célula tem um problema, e a célula NK então mata essa célula infectada. A função do NK é eliminar reservatórios de infecção. Ela tem que eliminar essa infecção, matar aquela célula, porque a partir do momento que vc deixa aquela célula viva, ela pode se replicar, se for uma célula tumoral ela também pode se replicar e vai ser mais difícil de debelar a infecção. Tem que debelar a infecção ou o processo de câncer no inicio.
Vamos falar agora das moléculas:
As principais moléculas da imunidade inata são as citocinas. E as principais citocinas da imunidade inata, podemos falar do fator de necrose tumoral, interferons, interleucina 15 e 18, alem da interleucina 1 e de varias quimiocinas.
Então, cada citocina tem um papel importante. Ela vai ter uma célula que vai produzir.(? ela não terminou a frase).
O fator de necrose tumoral é a principal citocina do processo de inflamação, vai ser produzida tanto por macrófagos como linfócitos e vai ter os alvos medulares (não consegui escutar direito essa ultima palavra), células endoteliais, ativação. Esse fator de necrose também atua no processo de ativação do endotélio para promover a diapedese. Ele vai ativar neutrofilos, vai promover a febre através da sua ação direta no hipotálamo, vai no fígado ter a ação de síntese de proteínas da fase aguda que são as mesmas opsoninas, proteína c-reativa, fibrinogênio, fator amiloide a...
Os interferons são muito importantes para estimular macrófagos, como vários outros tipos de células. Justamente os interferons, principalmente o α e β são importantes para promover o estado antiviral. Eu não falei que a célula mata a célula infectada quando tem baixos níveis de MHC classe 1? aqui acontece justamente o contrario, o interferon vai promover que as células infectadas por vírus, overexpressing, aumentem a expressão do MHC de classe 1 para não o NK matar, mas uma resposta adquirida, através dos linfócitos T citotóxicos que são muito mais eficientes porque estão em maior quantidade que as células NK.
Existem várias outras citocinas, que cada uma tem uma atividade de proliferação e ativação da célula, de promoção de produção de alguma substancia.
O TNF então é uma das principais citocinas do processo de inflamação. Ela é considerada um pirógeno endógeno, é considerada uma endotoxina no nosso organismo. O TNF em grandes quantidades sozinho pode levar a morte do ser humano. Ele acaba sendo uma toxina do nosso corpo. 
Em quantidades baixas então ele promove uma inflamação local, ativando os leucócitos, os polimorfos nucleares, os neutrófilos, eosinofilos, faz ativação das células endoteliais, através da expressão de moléculas de adesão, das integrinas, selectinas, a _______ dessas células endoteliais de liberar tanto citocinas quanto quimiocinas. Em quantidades moderadas o TNF tem efeitos sistêmicos, que podem atuar no hipotálamo causando febre, o processo de febre é importante na infecção, porque aumentando a temperatura do corpo, diminui a proliferação de alguns microorganismos. Também atua no fígado, fazendo a promoção de produção de proteínas de fase aguda que são proteínas quevão sinalizar esse processo inflamatório, são proteínas que são opsoninas que vão auxiliar o sistema imune a debelar essa infecção. Na medula óssea ela vai promover mais liberação de leucócitos. Isso porque em um processo inflamatório os neutrófilos morrem rápido se ativados, então tenho que ter mais leucócitos para combater melhor essa infecção. Vai promover uma leucocitose, uma produção maior de leucócitos.
Em quantidades elevadas pode promover o choque séptico. Vai promover alteração nas células do coração, alterando o debito cardíaco e a pressão, fazendo com que haja um baixo débito e o coração não consegue mais bombear o sangue. Nos vasos sanguíneos vai diminuir a resistência e vai promover a vasodilatação desses vasos, ou seja, vai aumentar o tamanho desses vasos, alterando toda a pressão desses vasos, a resistividade deles. Vai bagunçar tanto o fígado que ele não vai conseguir manter esses índices de glicose no sangue, vai evitar que ocorra a gliconeogenese. Essa tríade de baixo debito cardíaco, alteração da pressão por baixa resistência dos vasos e o processo de hipoglicemia, os três juntos podem levar a um quadro de choque séptico, que geralmente é fatal. Se chegar até o hospital e conseguir debelar esse processo...
O interferon gama então, atua ativando os macrófagos, aumentando a atividade microbicida e ele também vai ter um papel importante na imunidade adquirida seja influenciando varias células dessa imunidade adquirida.
Sistema Complemento:
Ele não é baseado nem em uma célula nem em algumas moléculas. É um sistema intrincado, complexo de cerca de mais ou menos 20 moléculas, geralmente com atividade de enzimas, são zimogenos, ou seja, proteínas que através da atividade de uma enzima... viram enzimas também.
São três vias: Clássica, Alternativa e Lectina.
O complemento de maneira geral é dividido em etapas de iniciação, nessas etapas de iniciação estão as diferenças entre as três vias. Depois tem etapas iniciais(?) que tudo converge na promoção de uma C3 convertase e as etapas finais que são iguais para as três vias.
Funções efetoras:
São iguais para as três vias e do sistema complemento de maneira geral é promover a inflamação, através de moléculas que não são usadas no complemento em si, promover opsonização e fagocitose através da C3 b que é uma molécula muito importante que é um dos principais opsonizandos (?) do nosso corpo e nas etapas finais a lise dos organismos através do complexo de ataque a membrana, chamado de MAP.
Tudo isso envolve varias proteínas e enzimas que tem papeis principais. A principal molécula desse sistema é a molécula C3. Ela converge todos os sistemas para essa molécula de C3, porque o C3 é uma molécula opsonizadora muito importante.
Depois que passa C3 tudo converge para o complexo de ataque a membrana para promover a lise da célula que está sendo atacada pelo sistema complemento.
A via clássica foi a primeira a ser descrita, mas a filogeneticamente a mais antiga, a mais simples é a via alternativa.A alternativa é independente de anticorpo, não precisa de anticorpo, por isso que ela é considerada a via clássica da imunidade inata porque ela utiliza só substancias que estão pré-existentes antes da infecção.
Via Alternativa:
Se inicia pela molécula de C3 que está no plasma, no soro, no nosso sangue em quantidades bem grandes em _____ das outras moléculas do sistema complemento. A C3 é uma molécula que tem uma lise, uma quebra espontânea em C3a e C3b. Então, elas têm uma lise espontânea em C3a e C3b. E nessa lise espontânea ela encontra uma membrana microbiana esse C3b se liga a superfície do microorganismo, por uma ligação covalente.
Resumindo: C3 se dividiu em C3a e C3b, C3b viu uma membrana de uma bactéria e se liga covalentemente. O C3a participa da inflamação, promovendo produção de aminas vasoativas.
O C3b se ligou, o fator B que está em menor quantidade mas está presente no soro vai identificar que o C3b se ligou, e o B se liga ao C3b. Não contente, o fator D indignado com essa situação ( hahaha) cliva o fator B. O fator D quebra o fator B em Ba e Bb. O complexo C3bBb é uma enzima chamada C3 convertase.O complexo ligado na membrana da bactéria que é formado pelo C3b + Bb= enzima C3 convertase.
C3 convertase pega milhares de C3 que estavam no sangue e quebra tudo em C3a e C3b. Cliva em C3a que participa da inflamação e C3b que se liga covalentemente a membrana de bactérias. Se tem milhares de C3b perto de uma bactéria, todos vão se ligar na membrana da bactéria. Antes uma bactéria tinha 1 C3b agora essa bactéria tem milhares de C3b. Então, uma coisa que antes estava apagada só como uma bactéria, agora eu tenho uma bactéria opsonizada. O sistema complemento pode parar aqui mesmo. A bactéria opsonizada vai sinalizar para os macrófagos, pros neutrófilos, que ela pode ser fagocitada, e a bactéria acabar aqui mesmo. Se não ocorrer a fagocitose, um C3b por acaso se ligou do lado do complexo C3b+Bb, e essa ligação forma a C5 convertase. Então o complexo C3b+Bb+C3b é a C5 convertase.
Existem milhares de C3b que foram clivados que vão se ligar a membrana da bactéria e 1 deles se ligou ao complexo C3b+Bb, fez uma enzima maior que tem atividade de quebrar o C5, é uma C5 convertase. Ela quebra o C5 que está também no sangue em C5b e C5a.Uma nova molécula nova de C3b se liga a C3 convertase. C5 convertase só converte C5, não tem mais ação de C3 convertase. 
Essa é a via alternativa. A partir daí vai ter o complexo de ataque a membrana, que vai ser igual para as 3 vias.
Via alternativa então é independente de anticorpo, papel central C3b para opsonizar a bactéria. Forma C5 convertase que vai ser responsável pelo complexo de ataque a membrana para fazer o poro. Vou apresentar primeiro as 3 vias, e o final dessas 3 vias é o mesmo.
Via Clássica:
Dependente de anticorpo. Precisa de IgG ou IgM. Nós temos 5 classes de anticorpos diferentes no nosso corpo. Os anticorpos que fixam o complemento são IgG ou IgM. Se for IgG precisa de 2 moléculas de anticorpo.Se for IgM, ele é pentâmero, então ele vai se ligar assim (?) e só precisa de uma molécula de IgM, vcs vão ver isso melhor na aula de anticorpo.
Se em uma bactéria que está opsonizada por anticorpo, ela já está opsonizada, já pode ser fagocitada, se ela não é fagocitada, existe uma proteína no sangue chamada C1. Essa C1 se liga, identifica 2 moléculas de anticorpos ou se for IgM 1 molécula de anticorpo. A C1 se liga ao anticorpo que está ligado a bactéria.C1 são três proteínas diferentes: C1q, C1r e C1s. C1q é só o “guarda-chuva que o vento levou”, C1r e C1s estão por dentro. Quando existe montado esse complexo na membrana de uma bactéria, esse complexo vai sinalizar para a C4 se ligar. Esse complexo C1+anticorpo+bactéria vai sinalizar pro C4 que está no sangue, no soro, se ligar. Não contente com a ligação de C4, o C1 fica com raiva e quebra o C4 em C4b e C4a. C4b tem um sitio ativo de um ester que se liga covalentemente a qualquer coisa, se liga ao C1, a membrana da bactéria, e vai opsonizando. C4b é uma opsonina que vai opsonizando. Quando tem um C4b ligado a uma bactéria, ou até ligada mesmo no C1, aparece uma outra proteína chamada C2. A C2 é clivada pela C4 em C2a e C2b. Nesse caso quem se liga é o C2a. Então, o complexo C4b+C2a forma uma C3 convertase. A molécula principal da outra via era C3. Agora tem uma C3 convertase para clivar milhares de C3 em C3a e C3b. Esses milhares de C3b vão se ligar a membrana de uma bactéria, vai opsonizar. Uma C3b pode se ligar a C3 convertase e formar a C5 convertase. É igual ao final da outra.
Respondendo a uma pergunta:
Pode estar ligado a membrana também. Não é só ligado ao C1 não. Pode estar ligado a membrana também. O estimulo sempre tem que vir do C1, porque o C1 é que tem a enzima que vai clivar o C4.
C2a+C4b=C3 convertase que quebra mts C3 em C3a e C3b. C3b opsoniza e se liga a C3convertase fazendo uma C5 convertase.
Lembrando que isso tudo está acontecendo no sangue ou em um local inflamado,e proteínas do sangue saem do local inflamado e nisso as proteínas do sistema do complemento vão junto.
Via da Lectina:
 É a via mais fácil. É parecida com a via Clássica que tinha um C1.
A via da Lectina usa uma lectina ligadora de manose, que é uma opsonina. Pode estar na membrana de macrófagos e no plasma. Nesse caso é a plasmática, está solta no sangue.Quando uma lectina ligadora de manose acha uma bactéria cheia de manose ela se liga e opsoniza a bactéria. Se ela não foi fagocitada vc pode estimular o sistema complemento. Justamente por causa dessa estrutura cíclica semelhante ao C1, a C1r e C1s podem se ligar, ou outras serinoproteases podem se ligar a essa proteínas fazendo a mesma coisa que a via Clássica, ligando C4, clivando C4 em C4a e C4b, C4b se fixa na membrana de uma bactéria e continua a via Clássica. 
A via da Lectina é igual a via clássica, o que muda é que não tem C1, tem lectina ligadora de manose.A Via da Lectina é diferente porque o que ela busca é manose na superfície de bactéria, enquanto que a via Clássica procura um anticorpo. Só substitui C1 por uma lectina ligadora de manose, o resto é igual. Também substitui o receptor da C1. O C1 se liga a um anticorpo e a lectina ligadora de manose se liga a uma manose das bactérias.
E as etapas finais? Para que serve a C5 convertase?
A C5 convertase cliva uma C5 em C5a e C5b. A C5b ela é a ponte de ligação de ligação para C6 ,C7 e C8. Então, C6 se liga ao C5, não tem mais clivagem, o C6 é a ponte pro C7 se ligar, o C7 é transmembrana, vai se inserir na membrana. O C8 também vai se inserir na membrana e isso aqui vai ser o receptor pro C9. O C9 vai simplesmente enxergar esse complexo e vai começar a se inserir na membrana fazendo um poro. Vão ser mais ou menos 12 a 15 C9 fazendo um poro na célula. É um poro de complemento, isso aqui é um poro da célula NK. C9 vai furar a membrana e vai fazer esses poros e esses poros vão promover a lise das bactérias. Esse é o complexo de ataque a membrana, o famoso MAP.
Essas proteínas do MAP estão todas no soro, tem quantidades estimadas no soro.As três vias convergem para uma única enzima, a C3 convertase. Essa C3 convertase vai promover a produção de C3b que é uma opsonina e vai fazer a opsonização. Se continuar no complexo de ataque a membrana vai ter um caminho lítico, vai promover a lise dessa célula que está sendo atacada.
C3a, C4a e C5a promovem a inflamação e não foram usados no sistema complemento. São anafilatoxinas que são proteínas importantes no processo de inflamação. Elas sinalizam para os mastcitos liberarem a histamina que vai fazer todo o processo de inflamação, de vasodilatação, ativação do endotélio entre outros. C5a e C3a são quimiocinas também, são quimioatractantes também.
	Todo esse sistema complemento precisa de reguladores. São vários reguladores que vão atuar em cada etapa. Por que o sistema complemento só ataca células bacterianas? A C3b, C4b podem se ligar nas nossas células , mas porque que não mata nossas células pelo sistema complemento? Justamente porque temos reguladores da ativação do complemento. Existem varias proteínas que estão nas nossas membranas, que quando enxergam um C3b e um C4b ligados falam :“sai daqui neguinho! Vc não tem vez aqui não!” (muito boa a didática dela!). Manda embora e ai o complemento não vai fazer a sua ligação. 
Varios outros reguladores vão ser importantes para diminuir a atividade do sistema complemento. Imagem milhares de C3b se ligando em tudo, tem que ter algo para controlar, para diminuir a intensidade do complemento. Não é uma cascata de complemento? Uma enzima aumenta a atividade da outra, que aumenta e aumenta...Tem que ter reguladores para diminuir essa atividade.
Funções do complemento:
- fagocitose por opsonização
-estimulação de reações inflamatórias através do C3a e C5a
-recrutamento e ativação de leucócitos 
-destruição desses microorganismos pelos leucócitos
-a lise do microorganismo pelo complexo de ataque a membrana 
Explicando uma figura:
Isso aqui é um poro, mostrando a entrada de água e a lise da bactéria por isso.
 	O que acontece se uma pessoa tiver deficiência genética dessas moléculas do sistema complemento? Existem implicações dessas deficiências. 
Se não tiver as proteína C1q, C1r e C1s a pessoa vai ter dificuldade de diminuir os imunocomplexos. Essas proteínas têm importantes funções na limpeza, no clearance dos imunocomplexos do nosso corpo ( vcs vão ver isso melhor na aula de hipersensibilidade).Pessoas com deficiência dessas proteínas tem mais enfermidades por imunocomplexos, reações de hipersensibilidade do tipo3, como lupus, glomerulonefrite.
Pessoas que tem deficiência nas moléculas que formam o complexo de ataque a membrana são muito susceptíveis a infecções recorrentes por Neisseria, Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrheae que são as principais bactérias atingidas pelo complexo de MAP.
Pessoas que têm deficiências genéticas nos reguladores do sistema complemento têm diversas doenças, dependendo da deficiência que ele tiver. Se ele não sabe controlar o sistema complemento vai acabar culminando para uma doença auto-imune, que é característica da atividade exacerbada desse sistema complemento.
Imunidade inata estimula a imunidade adaptativa.