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1) SENSORES METABÓLICOS – mTOR e AMPK: mTOR significa mammalian target of rapamycin. A Rapamicina é um antibiótico, mas que não causava apenas morte de bactérias. Rapamicina também era empregada como ótimo antineoplásico. mTOR é um complexo de proteínas que é inibido pela Rapamicina, a qual se associa com FKPP12 e desestabiliza mTORc1. mTORc1 é um complexo que abrange FKBP12,Raptor, Deptor, PRAS40, mLST8, TTI1 e TEL 2. Há também mTORc2, que não é muito sensível à Rapamicina e, além de que no lugar de Raptor há Retor e, no lugar de PRAS40 há SIN1. Rheb é ativador de mTOR, sendo fundamental para a progressão tumoral no câncer. A atividade de mTOR depende da ativação de Rheb, e S6K é alvo de mTOR. Quanto mais forsforilado S6K estiver, mais ativa a via de mTOR estará. S6K é ativador de transcrição. A superexpressão de Rheb leva a aumento da atividade de mTOR. Rheb funciona ligado a GTP, se encontrando ativado. TSC 1 e 2 ativam a unidade GTPásica de Rheb, induzindo a clivagem de GTP à GDP. Rheb apresenta um sítio ativo e um sítio GTPásico. mTOR é segundo mensageiro de diversos estímulos proliferativos, sendo segundo mensageiro para hormônios e fatores de crescimento. Rheb é uma small GTPase, as quais são proteínas de sinalização celular que trabalham ligadas ao GTP, e elas próprias apresentam atividade GTPásica, se autorregulando. Ou seja, não é TSC 1 e 2 que tem atividade GTPásica e sim estimula essa atividade inerente a Rheb. PI3K/Akt são ativadores de mTOR, por isso que inibem TSC1/2 e consequentemente evitam a conversão de RhebGTP à RhebGDP, mantendo mTOR ativada. LAMP2 é marcador de lisossomos. Células não estimuladas apresentam mTOR em um compartimento no citoplasma e LAMP2 nos lisossomos. Com a adição de aas, mTOR se transloca para os lisossomos sendo marcada junto a LAMP2, uma vez que há associação física entre eles. A insulina necessita da presença de aas para ativar mTOR, não conseguindo ativa-la na ausência de aas. Sensores de nutrientes correlacionam a disponibilidade de nutrientes à possibilidade de proliferação, correlacionando a detecção de nutrientes com a detecção de estímulos proliferativos. A ativação de mTOR mediante à presença de aas garante que haverá nutrientes suficientes para a proliferação, e isso acontece pela associação entre o estímulo hormonal para a proliferação com a disponibilidade de nutrientes dada pela presenta de aas. Rag se localiza na membrana dos lisossomos, estando associada a um complexo proteico chamado Ragulator, o qual prende Rag a membrana do lisossomo. Nocauteando alguma proteína de Ragulator, o mesmo é desligado. Rheb está associado ao lisossomo. Na ausência de aas, mTOR está flutuando no citoplasma e com isso, mesmo que Rheb esteja ativo, não entrará em contato com mTOR a fim de ativá-lo. Rag captura mTOR do citoplasma, quando há presença de aas, e o recruta para o lisossomo a fim de que possa interagir e entrar com Rheb e ser ativado. Os fatores de crescimento inibem TSC1/2 e como este inibe Rheb, na presença de fatores de crescimento Rheb está ativado, bem como mTOR pode ser ativado. Isso é o primeiro convite à proliferação. O segundo é a presença de aas, que associa o estímulo proliferativo e a presença de nutrientes. Rag só consegue recrutar mTOR para os lisossomos mediante a estímulo proliferativo que ativa Rheb. Ou seja, deve haver aas para que Rag consiga recrutar mTOR, para o lisossomo a fim de interaja com Rheb que foi previamente ativado pela presença de estímulo proliferativo. Todavia, as células proliferam conforme seu programa genético, proliferando mais ou menos. Nas células em que a programação não é para a proliferação, mTOR está envolvida na síntese protéica e de lipídeos. SRBP1 controla a HMG-CoA redutase e ácido graxo sintase, promovendo a síntese de lipídeos estimulada por mTOR. RNAm associado a eif4e(iniciador de transcrição), o qual é bloqueado por 4EBP, que associado ao enovelamento pode impedir a transcrição. 4EBP é fosforilado por mTOR, se desligando de eif4e, permitindo a transcrição do RNAm, uma vez que a partir da adição de complexo de transcrição, eif4e é ancorador do complexo, o qual servirá como base para a formação de ribossomos, além de apresentar a função de helicase. AMPK é uma proteína cinase dependente de AMP, e não se deve confundir AMP com AMPc! A quantidade de ATP não pode variar muito, pois pouco ATP pode levar à morte. Com o aumento da presença de ADP, em função do consumo de ATP, a associação de 2 ADP irá levar a formação de ATP e AMP. Em função disto, a depleção de ATP leva à 10% da perda do mesmo, o que é ruim para as células pois não há geração de ADP e aumento de 600% de AMP. Portanto, monitorar níveis de AMP é muito mais confíavel que monitorar a disponibilidade energética, pois pequenas flutuações na quantidade de ATP levam à grandes flutuações de AMP. AMPK responde às flutuações nos níveis de AMP na célula. AMPK é um trímero, no qual a subunidade reguladora se liga a 3 tipos de adenosina. Constituitivamente um dos sítios de AMPK está ligado à AMP, enquanto que os outros 2 sítios podem estar ligados tanto a ATP, ADP ou AMP. Quando há disponibilidade de ATP, os 2 sítios apresentam ATP ligados, conforme o ATP é depletado esses sítios vão sendo gradativamente ocupados por ADP e AMP e quando a célula está em estresse energético há a ligação de ADP e AMP, além do AMP constitutivo. No primeiro cenário, quando há ATP – ATP – AMP, a AMPK está inativa, enquanto que no cenário de estresse energético, quando há ADP – AMP - AMP, a AMPK está ativa. Há um pool de AMPK, ligadas a ATP, ADP e AmP de diferentes maneiras, o que garante que as células monitores todos os graus de disponibilidade energética. LKB1 fosforila AMPK, fazendo com que esteja constitutivamente potencialmente ativa, pronta para responder mediante à flutuações da razão ATP/AMP. No músculo essa regiulação sempre acontece, pois a fosforilação de AMPK é induzida e promovida por Calmodulina em resposta ao cálcio, ativando AMPK em resposta à contração muscular. AMPK ativa GLUT, ativa todas as vias de produção de síntese de ATP, ou seja todas as vias de degradação de macro moléculas, bem como inibe a síntese das mesmas. AMPK ativa a glicogênio fosforilase e inibe a glicogênio sintase, bem como inibe a ácido graxo sintase e a acetil CoA carboxilase, estimula a produção de malonil CoA, pois este inibe o transportador de carnitina, permitindo a entrada de ácidos graxos na célula e estimula a β-oxidação. AMPK fosforila ULK1, o qual é regulador de autofagia, estimulando a autofagia de mitocôndrias, favorecendo a reciclagem de organelas. AMPK também estimula a biogênese mitocondrial, além da mitofagia, o que possibilita a reciclagem das mitocôndrias. Isso acontece, pois as mitocôndrias mais velhas apresentam cadeia respiratória menos eficientes, as quais produzem menos ATP e mais ROS. Com o aumento de GLUT 4 na membrana há o aumento da sensibilidade à insulina, pois mesmo que o transporte das vesículas de GLUT4 mediado por insulina seja menor, haverá maior expressão de GLUT4 na membrana pela ação de AMPK. Esse efeito também pode ser obtido com o exercício, pois o mesmo promove depleção de ATP e aumento de ATP, causando o emagrecimento, devido a degradação das reservas lipídicas. AMPK ativa Ghrelina a fim de estimular a procura por alimentos, visando suprir a carência energética. AMPK fosforila Raptor, inibindo mTORc1, bem como ativa TSC1/2 inibindo mTOR, pois se AMPK está ativa em carência de ATP, não é o momento adequado para a proliferação mediada por mTOR, e esse cenário resulta na inibição de mTOR.2) CONTROLE DO METABOLISMO POR PPAR: PPAR são os receptores ativados por proliferação de peroxissomos. Os peroxissomos são organelas depuradoras. Na presença de fibratos há a proliferação de peroxissomos, o que resulta em aumento dos hepatócitos, promovendo hepatomegalia. O tratamento com análogos de fibratos por algum período de tempo pode desencadear câncer hepático. Houve o desenvolvimento de um receptor quimérico, no qual o domínio de ligação ao DNA era advindo dos receptores de corticóides e o domínio de ligação ao ligante era de origem diversa. Isso mostra que eram receptores órfãos que foram catalogados a fim de formar uma biblioteca de receptores. Testou-se cada domínio de ligação ao ligante até encontrar um sinal, e como este sinal promovia proliferação de peroxissomos, o nome deste receptor se tornou PPAR. Em suma, o PPAR é um receptor órfão adotado. Alguns ligantes endógenos de PPAR são os ácidos linoleico e arquidônico. Tais ligantes endógenos foram descobertos através do acoplamente entre os elementos responsivos ao PPAR (ERP) e a luciferase para controlar a expressão, onde toda vez que se tratar a célula com ligante, a mesma irá acender. São conhecidas 3 isoformas de PPAR, as quais são α,β e γ, que são receptores nucleares com o domínio de ligação com o DNA formado por dedos de zinco. O domínio de ligação ao ligante é bem grande, apresentando capacidade de ligar a uma grande variedade de moléculas hidrofóbicas. Os PPAR detectam o fluxo de lipídeos pelas células, detectando se há maior ou menor quantidade dos mesmos, sendo ativados quando a célula está exposta a grande quantidade de lipídeos. HSP90 segura PPAR no citoplasma, impedindo sua translocação para o núcleo, mas com a ligação de PPAR ao ligante, a ligação com HSP90 é rompida e PPAR é translocado para o núcleo. PPAR só funciona quando dimerizado com RXR, o qual é potenciamente sempre funcionante, já que é receptor de ácido retinóico e este está sempre presente nas células. Após dimerizar com RXR, PPAR pode interagir com ERP do DNA. A atividade de PPAR no DNA depende de co-ativadores e co-repressores. Os fatores co-ativadores ativam a transcrição gênica, como por exemplo, as histonas acetilases, as quais favorecem a abertura do DNA, a fim de que seja transcrito, enquanto que os co-repressores reprimem a transcrição gênica. As diferentes respostas do PPAR dependem de qual isoforma de PPAR é mais expressa naquela células, bem como quais co-ativadores e co-repressores estão presentes do que do próprio gene. Mediante a um estímulo pró-inflamatório, o IFκB, que se encontrava desfosforilado e segurando NFκB, irá sofrer fosforilação, a qual permite a liberação de NFκB, o qual está fisicamente livre para interagir com PPAR, o qual irá se dimerizar com RXR, e essa dimerização bloqueia a entrada de NFκB no núcleo. Os PPAR aumentam a captação e queima de ácidos graxos pelo tecido, reduzindo TGS, LDL e aumentando HDL, promovem a diferenciação do tecido adiposo subcutâneo, além de ser sensor metabólico para xenobióticos. PPARγ promove o aumento e oxidação de ácidos graxos, aumenta a respiração mitocondrial, estimula a termogênese no tecido adiposo, no músculo cardíado aumenta o transporte e oxidação de ácidos graxos. Os agonistas de PPARγ mimetizam o exercício, pois aumentam a eficiência da utilização dos combustíveis metabólicos, além de aumentar a endurance, a qual é a capacidade de quão o músculo suporta realizar trabalho sem entrar em fadiga. 3) MICROBIOTA E METABOLISMO: Microbiota é o conjunto de microorganismos que podem ser residentes ou transitórios que atuam de modo comensal, estando em equilíbrio com o organismo. Participa da fisiologia como os demais órgãos, uma vez que o organismo evoluiu com a microbiota. A primeira abordagem metodológica para estudo de microbiota foi a administração de antimicrobianos de amplo espectro, os quais detruiriam a microbiota. A outra abordagem metodológica é a experimentação com animais germ- free. Como contraprova dessas abordagens, há a transferência de microbiota a fim de recolonizar o animal. Essa transferência de microbiota é via administração de fezes diluídas de outros animais, por via tópica ou oral. Os animais germ –free apresentam menor concentração de uma série de metabólitos, o que é um indício de que a microbiota influencia na absorção. A carnitina é metabolizada pela microbiota do TGI, produzindo TMAO como metabólito, o qual aparece após a alimentação com carne. Na ausência de microbiota não há produção de TMAO. Com a recolonização após o tratamento com antimicrobianos, TMAO volta a ser produzido em grande quantidade. TMAO no plasma é maior em animais onívoros do que em veganos, e predipões à aterosclerose, a qual pode estar associada ao consumo de carne, já que esta predisposição é bem menor em veganos. Existe diferença qualitativa entre a microbiota de magros e obesos. Camundongos knowkout para leptina comem sem parar e se tornam obesos. A prevalência de fimicutes em camundongos magros é menor que em camundongos obesos. Transferindo microbiota de animal convencional para animal germ – free há um aumento no percentual de godura, apesar de não comer em excesso, mas há aumento na eficiência da absorção. A microbiota otimiza a aquisição de energia dos alimentos, pois otimiza a absorção. Animais knowkout para o TLR5 apresentam aumento da gordura corporal. A ausência de reconhecimento da microbiota, promove desrregulação do sistema endócrino, resultando em ganho de peso e facilita o desenvolvimento de resistência à insulina. Obesos apresentam menor variedade genética de bactérias na microbiota em relação a magros, ou seja, a questão não é apresentar ou não microbiota e sim a maior ou menor variabilidade genética da mesma. Quando obesos submetidos a dieta emagrecem, adquirem variabilidade genética de microbiota. No entanto, em magros que ganham peso, mas que mantém sua dieta não há alterações em termos de diversidade de microbiota. O tipo de alimentação e a condição metabólica, onde uma maior ou menor desrregulação do metabolismo irá influenciar na seleção de bactérias da microbiota. Quando a mãe apresenta dieta convencional e o filhote também, este apresentará variabilidade genética da microbiota, mas se a mãe apresenta dieta hipercalórica, mesmo que o filhote apresente dieta convencional, este irá apresentam menor variabilidade de microbiota, pois sua mãe era obesa e apresentava menor diversidade de microbiota e, se mãe e filhote apresentam dieta hipercalórica, a redução da variabilidade de microbiota é ainda maior. Adoçantes e espessante artificiais são capazes de alterar a microbiota, reduzindo sua variabilidade genética. A sacarina é o adoçante que mais altera a microbiota. Animais que receberam sacarina depuram-na mais lentamente no teste de tolerância a glicose, indicando início de resistência à insulina. O mecanismo de resistência à insulina, mediada pela sacarina passa pela seleção da microbiota, por isso que a utilização de antimicrobianos reverte este quadro de resistência à insulina. Tópicos importantes: Não é questão de quantidade de bactérias e sim o tipo de bactérias presente na microbiota que levará a maior ou menor propensão à obesidade e síndrome metabólica. A dieta pode alterar e selecionar o tipo de microbiota. Predisposição a obesidade de mãe para filhote, com transferência do tipo de microbiota que favorece a obesidade. 4) RESTRIÇÃO CALÓRICA: É o consumo inferior ao nível energético basal diário. Não implica apenas na redução da ingestão, mas também com a manutenção da absorção básica de nutrientes com aas, sais minerais, lipídeose carboidratos. Existe um ponto ótimo entre a massa corporal e o desenvolvimento de doenças. Um aumento da massa corporal aumenta as chances de morte por qualquer doença, mas uma massa corporal muito baixa também aumenta as chances de morte. O ideal é a manutenção de um peso baixo, com redução da ingesta, mas sem deficiência energética. Há o aumento da longevidade com a restrição calórica, mas por quê a restrição calórica aumenta o tempo de vida? Supõe-se que a restrição calórica contribui para redução da atividade metabólica, e consequentemente promove a redução de ROS e da proliferação. Há redução da proliferação, pois com redução da quantidade de nutrientes ingeridos, há redução do sinal de mTOR para proliferação. Com menos proliferação há a redução da probabilidade de de danos ao DNA, pois é justamente durante a proliferação que ocorrem a maior parte dos danos ao DNA, além das mutações que podem levar ao câncer. Foi observada a redução da morte por doenças relacionadas à idade em macacos que apresentavam dieta com restrição calórica. A proteína SIRT2 quando superexpressa simula a restrição calórica, aumentando a longevidade. SIRT são proteínas que respondem a NAD+, além de que NADH é inibidor de SIRT, o que acontece em situações de excesso de energia, pois haverá excesso de NADH. Em carência energética há menos NADH e mais NAD+, retirando a inibição sobre SIRT, ocasionado sua ativação. SIRT ativada reduz os riscos de diabetes, de câncer, de doenças cardiovasculares, inflamatórias e neurodegenerativas. O exercício e o jejum também aumentam os níveis de NAD+ estimulando a ativação de SIRT. Quand superexpressa, SIRT aumenta o potencial de cicatrização, além de favorecer maior eficiência nos reparos de danos ao DNA. Em suma , a ativação de SIRT melhora os parâmetros das doenças degenerativas, promovendo aumento da longevidade. SIRT apresenta atividade sobre as mitocôndrias, aumentando a eficiência mitocondrial. Além disso reduz a apoptose de neurônios, reduzindo o risco de doenças neurodegenerativas. SIRT estimula PGC1α, a qual estimula a reciclagem mitocondrial, uma vez que mitocôndrias velhas apresentam maior consumo de substrato e menor produção de ATP, apresentando menor eficiência além de produzir mais ROS, portanto SIRT estimula a biogênese de novas mitocôndrias e a autofagia das antigas. SIRT também estimula fatores de transcrição como FOXO, o qual aumenta o gasto energético basal, havendo aumento no fluxo pela via, mas resultando em menor gasto energético total, pois há menos energia sendo fornecida ao sistema. O resultado é o aumento da eficiência do metabolismo basal e não o aumento do metabolismo. SIRT é uma desacetilase, que atua desacetilando PGC1α, a fim de torná-la ativada, e sua acetilação é maior em camundongos knowkout para SIRT. Com PGC1α acetilada não há boigênese mitocondrial, e a desacetilação dispara a biogênese. PGC1α desacetilada também é obtida após o exercício físico. O butirato é um corpo cetônico e o tratamento com ele é favorável ao emagrecimento, pois há redução da massa gorda com manutenção da massa magra. O tratamento com butirato reduz a glicose de jejum, bem como a insulina de jejum, e portanto, o índice de HOMA, reduzindo a resistência à insulina, melhorando os parêmetros da diabetes. O butirato aumenta a expressão de PGC1α, por mecanismo diferente de SIRT. Como butirato é fonte de acetil CoA, o qual é fonte de acetil para a acetilação, embora associado ao perfil de acetilação, o butirato está relacionado com a acetilação de protéinas diferentes das que são desacetiladas por SIRT, ou seja, butirato atuam na acetilação de histonas e interfere na espressão gênica. O β – hidroxibutirato é um inibidor da histona desacetilase, sendo o memso fonte de acetil CoA, o qual é fonte de acetil sendo utilizado por histonas acetilases, promovendo a acetilação de histonas, tornando-as mais frouxas, o que favorece a expressão gênica, pois desacetilando o DNA fica mais compacto e de difícil acesso aos fatores de transcrição. A hiperacetilação de histonas promove a transcrição gênica de modo mais facilitado, e isso é um mecanismo epigenético. O β-hidroxibutirato atua em receptores órfãos acoplados a proteína G e que estão relacionados ao controle do metabolismo. Podem estar relacionados butirato e SIRT a fim de proteger a célula contra ROS, através de um mecanismo que estimule ROS, a fim de preparar a célula quanto aos seus mecanismos antioxidantes, havendo estimulação de catalase, superóxido dismutase e glutationa e, este mecanismo é o presente no Resveratrol. 5) MÚSCULO, EXERCÍCIO FÍSICO E TECIDO ADIPOSO Existem outros hormônios produzidos pelo tecido adiposo, além da leptina, como a adiponectina, a qual é produzida pelo tecido adiposo branco. A adiponectina sensibiliza os tecidos à insulina e atua no controle glicêmico na ausência de insulina. O tecido adiposo é bom dependendo do seu grau de comprometimento, logo, o tecido adiposo branco saudável é importante órgão endócrino. O tecido adiposo marrom está envolvido na termogênese, cuja adaptação ao frio promove a termogênese por mais tempo e com maior temperatura. É possível tansformar tecido adiposo branco em tecido adiposo marrom, quando se passa por grande período de tempo exposto ao frio, pois o adulto apresenta muito pouco tecido adiposo marrom. O tecido adipos marrom consome substrato sem produzir ATP, dissipando a energia na forma de calor. O balanço energético é o balanço do quanto de consome e de quanto se gasta, o gasto energético depende de 3 fatore: taxa metabólica basal, efeito térmico do alimento e atividade física. Quanto mais deslocar a balança para um lado ou outro há o ganho ou perda de peso. Os termogênicos são derivados de estimulantes, como adrenalina e cafeína e aumentam a taxa metabólica basal. Em modelo experimental com camundongos com dieta normal, com dieta com 25% de restrição calórica e com dieta com 12,5 % de restrição calórica + 12,5 % de exercício. Os dois últimos grupos, em tese, perdem a mesma quantidade de peso, no entanto, no último grupo há redução da pressão diastólica, do colesterol total, de LDL e aumento de HDL, além do aumento da sensibilidade à insulina, efeitos que não são encontrados no segundo grupo. O exercício físico tem efeito benéfico que vai além do aumento do metabolismo basal e, pode estar disposto de diversas formas ao longo do dia e não necessariamente apenas na academia. O estímulo do exercício físico produz miocinas, as quais são semelhantes as citocinas, e apresentam uma série de efeitos benéficos sobre diversos sistemas. A IL-6 atua na sensibilização à insulina, pois aumenta a taxa de oxidação da glicose, promovendo queima mais eficiente pelo músculo, aumenta o consumo de O2, o que implica em aumentar a taxa metabólica basal. O exercício físico em pessoas com pouca reserva de glicogênio é similar a um exercício de alta performance. A IL-6 promove a translocação de GLUT-4 para a membrana, de forma dose dependente, e quando administrada concomitantemente com a insulina há potencialização deste efeito, além disso seu efeito não é inibido quando a via de PI3K está inibida. E justamente é a inibição da via de PI3K que está presente em indivíduos com resistência à insulina, o que pode ser melhorado com a realização de exercício físico e adminstração de IL-6, a qual transloca GLUT-4 por um via não dependente de PI3K. PGC1α é ativada durante o exercício e parece estar envolvido com a produção de miocinas pelo músculo. O aumento da expressão PGC1α pelo músculo é acompanhado pelo aumento de irisina. A superexpressão de irisina aumenta a expressão da proteína UCP-1, a qualé desacopladora da cadeia respiratória, e nesse caso, esse aumento de expressão de irisina é no músculo e promove o aumento de UCP-1 no tecido adiposo. O organismo não compreende a diferença entre contração muscular pelo frio e pelo exercício, entendendo apenas o fator contração e esta promove termogênese, logo, uma pessoa em exercício tem seu tecido adiposo branco amarronzado, pois o desenvolvimento de exercício físico tem atuação semelhante à uma exposição prolongada ao frio, amarronzando o tecido adiposo branco. Para uma pessoa que se alimenta mal há a retardo no ínicio dos efeitos benéficos do exercício físico. Em resumo, o exercício físico ou o frio apresentam um denominador comum, que é a atuação do tecido muscular aumentando a expressão de PGC1α, levando a aumento de uma série de moléculas como IL-6, irisina, BIBA, meteorina, dentre outras, as quais irão atuar no tecido adiposo convertendo-o de branco à bege (marrom). Isso resulta no aumento da termogênese, a qual utiliza os substratos energéticos para produção de calor em vez de ATP. Isso funciona como uma adaptação a longo prazo ao frio, mas também acontece com o exercício, sendo ótimo para pessoas obesas, pois aumenta a taxa metabólica basal com dissipação da energia oriunda da queima de substrato, na forma de calor. Isso resulta no emagrecimento além de promover aumento da sensibilização à insulina.
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