Bioenergética e catálise enzimática e Exercício físico e mobilização de reservas energéticas

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MEDICINA FASA – 2019 – TURMA IX
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PALESTRAS METABOLISMO
Palestra 01: Bioenergética e catálise enzimática
· Bioenergética: Área da bioquímica que estuda as variações de energia que acontece/acompanham todas as reações químicas. (Conceito simples)
Polipeptídios (proteínas), polissacarídeos (carboidratos complexos) e lipídios, todos são ricos em ligações de carbono. Todas as vezes que ingerir carboidratos, proteínas e lipídeos têm que aproveitar a energia proveniente desse alimento, por meio da degradação das macromoléculas, digerir e absorver os componentes mais simples para depois esses componentes chegarem às células para produzir energia. E para isso acontecer é necessário reações catabólicas (degradação das macromoléculas – quebra das ligações covalentes entre os carbonos, liberando os carbonos e outros constituintes). 
Quando libera os componentes menores dessas macromoléculas, automaticamente libera-se energia (energia livre), que tem que ser transformada em uma energia que a célula entenda que possa ser utilizada (ATP, NADH, FADH2, NADPH). O ATP é a moeda energética universal; o NADH e FADH2 são moléculas com potencial redutor. Para cada NADH consegue produzir 2,5 ATP; para cada FADH2 consegue produzir 1,5 ATP. 
O NADH e o FADH2, potencialmente, são mais ricos em energia do que o próprio ATP. 
· Os compostos menores podem ser reunidos para formar as moléculas maiores novamente, por meio das vias de síntese (anabolismo), no entanto, com o gasto de energia. 
Nesse processo todo, há o casamento dessas duas reações diferentes (liberação de energia e gasto de energia – metabolismo), sendo feitas o tempo todo, a depender da via metabólica; então não pode ser realizado, por exemplo: quebra de glicose e síntese de glicose ao mesmo tempo, mesmo porque temos hormônios diferentes que vão controlar isso tudo, que são liberados em momentos diferentes. 
O ATP é importante para muitos processos metabólicos: divisão celular, contração muscular, produção de calor, transportes ativos (contra os gradientes de concentração, que precisa de uma bomba para levar de um lugar muito concentrado para um local pouco concentrado – para manter a homeostase).
Então, Bioenergética é uma forma de quantificar todas as reações químicas, que envolvem as leis da termodinâmica (conservação de energia e a tendência de uma desordem crescente), que ocorrem e para que isso aconteça é necessário enzimas (processos enzimáticos). 
Essas leis da termodinâmica que explicam a bioenergética referem-se à forma como o alimento ingerido ele é devolvido ao ambiente, com uma desordem/desarranjo na sua estrutura, sem perca ou ganho de energia, apenas transformando. 
· Processo bioquímico favorável é indicado pelo G (variação de energia livre) negativo (reação espontânea e favorável para o sistema). Há liberação de energia
 G positivo a reação não é espontânea e não é favorável para o sistema. Há gasto de energia.
A vida é termodinamicamente possível porque somos capazes de fazer 02 tipos de reações acopladas: reações endergônicas e reações exergônicas.
Pode-se reduzir o gasto de energia criando um “atalho”, acelerando o processo, através das enzimas, reduzindo a energia de ativação. 
Exemplo de processo metabólico com essas duas reações: GLICÓLISE.
Algumas enzimas necessitam ser reguladas para evitar colapso e morte celular. Por isso não realiza síntese e degradação da mesma coisa, na mesma hora, no mesmo lugar. 
· Metabolismo é uma atividade celular altamente coordenada, na qual muitos sistemas enzimáticos participam de forma cooperativa. Serve para obter energia química, converter moléculas dos nutrientes, polimerizar precursores em macromoléculas (glicogênio, amido, proteína, etc..); sintetizar e degradar biomoléculas. 
O nível de atividade física influencia no metabolismo, para evitar acúmulo de reservas. O ideal é se manter sempre em atividade. 
O metabolismo pode ser classificado ainda de 03 maneiras:
· Metabolismo Convergente
· Metabolismo Divergente
· Metabolismo Cíclico
Carboidratos---------------------------------------Glicose ---------------------------
Proteínas-------------------------------------------Aminoácidos-------------------- Acetil-CoA
Lipídios----------------------------------------------Ácidos graxos------------------
O Acetil-CoA é o principal intermediário metabólico, produzido através de ácidos graxos, glicose e aminoácidos. Ele está no centro do metabolismo celular. Pode ser utilizado de diferentes maneiros:
· Para a produção de energia, no ciclo de Krebs.
· Pode ser enviado para sintetizar gordura, quando acumulado, principalmente, por conta de uma dieta rica em carboidratos (metabolismo divergente – produção de compostos nem tanto interessantes para o organismo humano, colesterol e triglicerídeos).
Equilíbrio/Balanço energético é quando o gasto é semelhante ao consumo. 
Balanço energético positivo: quando tem uma ingestão alimentar superior a queima (tendência de acumular peso corporal)
Balanço energético negativo: quando a queima é maior do que a ingestão 
· Enzimas são catalisadores, são específicas para o substrato (enzima x trabalha no substrato x – complexo enzima-substrato) e funciona em solução aquosa e não altera o equilíbrio da reação.
· O segredo de uma reação enzimática está nos intermediários, porque é nesse meio que é possível absorver a maior quantidade de energia na reação enzimática, favorecendo o processo. 
O objetivo do metabolismo dos carboidratos é liberar os monossacarídeos (glicose, frutose e galactose).
O metabolismo, então, tem por objetivo final, sempre transformar em monômeros, que podem ser absorvidos pelas células e serem metabolizadas para produzir ATP.
A diferença de uma reação catalisada e uma não catalisada é a quantidade de energia necessária para acontecer (menos energia de ativação) e tempo (menos tempo).
· Efeito Platô: Constante Km (constante de Michaelis), que mede a afinidade da enzima pelo substrato; quantidade de substrato necessária para atingir metade da velocidade máxima de uma reação enzimática. Toda reação enzimática tem metade da sua velocidade máxima e sua velocidade máxima. 
A reação vai acontecendo, aumentando a velocidade, e chega um ponto que estabiliza. Isso é denominado Platô, ou seja, a enzima saturou (ela não está mais disponível para reagir àquela demanda de substrato).
A reação enzimática é um exemplo de Platô: ela aumenta a velocidade, chega um momento que por mais que se acrescente substrato, a velocidade não aumenta. Ou seja, é como se houvesse uma quantidade mínima ou necessária para atingir metade da velocidade máxima, e daí em diante, por mais que se aumente a concentração substratos, a velocidade se mantém constante, porque a enzima saturou e seus sítios ativos estão ocupados e precisam ser liberados para reagir novamente. 
 
Palestra 03: Exercício físico e mobilização de reservas energéticas
Um dos grandes exemplos que se tem de metabolismo é o exercício físico. O metabolismo é muito amplo, quando coloca o exercício físico no meio, estamos falando de metabolismo anaeróbico ou aeróbico. Tanto em repouso quanto se movimentando, estamos realizando metabolismo celular, seja ele anaeróbico ou aeróbico.
Um dos destinos da glicose dentro da célula pode seguir vários destinos diferentes, em que um dos destinos é ser armazenada, na forma de glicogênio (processo estimulado pela insulina). Outra forma de usar a glicose, é quando ela entrar na célula, fosforizá-la, passando de uma glicose simples para glicose-6-fosfato, criando uma carga negativa, mantendo dentro da célula. 
Se tiver insulina, que é um estimulado da glicólise, então vai ocorrer esse processo também, com o objetivo principal de quebrar a molécula de glicose em duas finais de piruvato, que podem seguir 02 destinos na célula humana: 
· Em condições aeróbicas ele é convertido à Acetil-CoA quando entra na mitocôndria, na piruvato desidrogenase (3 enzimas para 5 coenzimas – E1, E2, E3); o Acetil-CoA produzido entra no ciclo de Krebs, se condensa com o oxaloacetatoformando o citrato; é realizada uma volta no ciclo para Acetil-CoA, oxidando a molécula, liberando 2 CO2, produzindo 2 ATP/GTP, 2 FADH2, 6 NADH. Porém, na pré-etapa (PDH) já é produzido NADH e CO2, que tem que ser somado no cálculo final. O NADH e o FADH2 doam esses elétrons para a cadeia transportadora, é feita uma fosforilação oxidativa, produzindo mais ATP. 
· Esse piruvato ele pode ficar no citosol e é convertido a lactato (pela fermentação láctica).
No caso do exercício físico, necessitamos de 03 sistemas energéticos diferentes: 
· Sistema ATP-CP (Creatina Fosfato): A Creatina Fosfato é a forma mais rápida que temos de liberar ATP para o músculo, porém ela dura muito pouco e com o tempo começa cair, fornecendo energia para o “bum” inicial. 
· Conforme o tempo aumenta, há uma via anaeróbica que começa responder, a fermentação láctica, em torno de 20 segundos começa aumentar por conta da necessidade de uma via rápida para a produção de ATP. Não é que a fermentação láctica forneça ATP, mas a glicólise sim. E a fermentação láctica garante o NAD+ para a glicólise funcionar a todo vapor. Porém, ela também tem um tempo limitado e começa a decair conforme o tempo passa.
· Ao mesmo tempo, há uma via aeróbica, que é progressiva, aumentando com o passar do tempo. Essa progressividade é em decorrência do processo de oxigenação, que demanda tempo. Logo, um exercício aeróbico antes de um anaeróbico não garante queima de gordura. O ideal é que o exercício aeróbico suceda o exercício anaeróbico.
Os três sistemas não são isolados, qualquer atividade física realizada mobiliza os 03 sistemas ao mesmo tempo. O que vai diferenciar é a prevalência de cada um com o tempo.
 O velocista utiliza o primeiro sistema
O nadador utiliza os dois primeiros
E o maratonista utiliza os três sistemas, sendo mais eficiente, por ter uma capacidade respiratória maior.
A ingestão de carne, por exemplo, fornece a creatina, que vai para o músculo, se complexa com fosfato inorgânico, produz fosfocreatina, que é uma reserva imediata, quebrada inicialmente nas atividades intensas, liberando fosfato inorgânico, utilizado para sintetizar ATP no músculo, e o que sobra é a creatinina, que deve ser filtrada, saindo na urina. Quanto maior nível de creatina no plasma e na urina indica uma grande ingestão de proteínas, ou está sendo degradada muita proteína muscular, podendo estar gerando uma sobrecarga para o rim. 
O que é necessário para manter/aumentar o músculo (já que é considerado um tecido plástico)?
Uma combinação de proteína adequada na dieta, desde que esteja casado com a distribuição calórica total e também com exercício de força. A hipertrofia muscular necessita de peso. O teor de fibras musculares difere a facilidade ou não de realizar essa manutenção/aumento. 
As fibras musculares podem ser divididas de duas maneiras: 
· Rápidas: São as fibras brancas. Tem os tipos 2X (específico do tipo rápido) e 2A (intermediário que intercala características com as fibras lentas). Fazem mais metabolismo anaeróbico, portanto tem menos mitocôndrias do que as fibras lentas. A atividade da atpase é mais elevada, por ajudar a quebrar ATP de forma rápida. Velocidade máxima que alcança é muito mais elevada. A tensão exercida é muito mais elevada do que nas lentas.
· Lentas: Sãos as fibras vermelhas. Fazem metabolismo aeróbico. Tem elevado número de mitocôndrias. Maior resistência à fadiga, por suportar mais tempo pela questão de utilização de oxigênio em longo prazo. São muito mais eficientes do que as rápidas por causa do metabolismo energético. Atividade da atpase é diminuída na lenta. Velocidade máxima menor. 
Ao se falar em exercício e fibras musculares (rápidas ou lentas), deve-se lembrar de duas coisas importantes:
· O exercício pode ser diferenciado pela intensidade e duração
 Intensidade: Leve, moderada e elevada. 
Quem contribui para a produção de energia em diferentes intensidades de exercícios são carboidratos e gorduras. 
Baixa intensidade: 74% ácidos graxos do plasma, 13% glicose do plasma, 13% glicogênio.
Moderada intensidade: tanto carboidratos quanto gorduras se equiparam.
Elevada intensidade: Quem contribui mais é o glicogênio (60%). Triglicerídeos e ácidos graxos quase não contribuem.
Da baixa intensidade para a alta intensidade ocorre uma inversão. 
VO2 máximo: é a velocidade de captação máxima do oxigênio, que reflete a intensidade do exercício, já que essa intensidade é definida pela capacidade ventilatória. 
Essa inversão acontece porque na alta intensidade tem o recrutamento de fibras rápidas. Se for alta intensidade, necessito de algo rápido para as fibras rápidas serem recrutadas, e são anaeróbicas e possuem muitas enzimas glicolíticas e poucas enzimas mitocondriais lipolíticas (essas enzimas mitocondriais também são responsáveis pela quebra de gordura – a gordura só é queimada na mitocôndria), sabendo disso, quando tenho alta intensidade que recruta muita fibra rápida, automaticamente é realizado mais metabolismo anaeróbico de carboidratos e não de gorduras. 
Obs.: Fibras rápidas são favoráveis ao consumo de carboidrato e não de gordura. 
· Há uma forma de controlar o glicogênio e a glicogênese no músculo e no fígado, e esse controle é feito basicamente por hormônios. Glucagon (que atua somente no fígado), adrenalina (que atua tanto no fígado quanto no músculo).
Baixo nível de glicose no sangue estimula a liberação de glucagon, e esse baixo nível ocasiona o aumento do estresse metabólico, fazendo com que seja liberada muita adrenalina/epinefrina, cortisol, etc. Eles atuam de uma mesma forma; no caso do fígado, a quebra do glicogênio que libera glicose no sangue (o fígado praticamente não consome o glicogênio dele). No caso do músculo, ele quebra o glicogênio e libera glicose que é colocada na via glicolítica para produzir ATP para ele mesmo, ele também produz piruvato, que devido a necessidade de aumentar a velocidade disso, e converte o piruvato para lactato, aumentando a concentração de lactato no músculo, que é lançada no sangue, que retorna para o fígado onde é convertido em glicose (gliconeogênese). 
Além da adrenalina, há o cálcio que também estimula a gliconênio-fosforilase. 
· Mobilização de glicogênio conforme a intensidade do exercício aumenta:
Vai aumentando a intensidade do exercício, o nível de insulina plasmática reduz, e posteriormente volta a aumentar. Isso ocorre porque o carboidrato ele não pode continuar reduzindo, e o nosso corpo começa fazer gliconeogênese, e então a insulina é liberada novamente, estimulando a glicólise de novo no músculo.
Ou seja, conforme vai diminuindo o nível de carboidrato vai diminuindo a insulina no sangue, porém chega um momento que é preciso estabilizar, e o fígado realiza gliconeogênese, liberando glicose para o sangue, e consequentemente a glicose vai aumentando e a insulina volta a aumentar, vai ao músculo e estimula a glicólise, porque está alta a intensidade e necessita de um mecanismo rápido. É um efeito de reposta à hipoglicemia imediata. 
Um indivíduo treinado tem maior controle sobre nível de insulina, variando menos.
Quando não treinado, a curva é maior, e tem uma tendência a uma queda brusca nos níveis de insulina. 
PALESTRA 04: OBESIDADE E ALTERAÇÕES METABÓLICAS ASSOCIADAS
A imagem corporal é um que vai determinar o que a pessoa sente, mas o que ela pode fazer para melhorar a saúde. Tem que desmistificar a ideia de que a redução de peso é o principal ponto para a manutenção da imagem corporal. O principal ponto é a melhora do perfil metabólico, que pode ser independente do peso. 
A questão não é o peso em si, mas as alterações metabólicas associadas ao excesso de peso. 
· Obesidade pode ser definida como um acúmulo excessivo de gordura corporal que está associado a um processo conhecido como inflamação do tecido adiposo.
Toda gordura que a gente armazena na forma de tecido adiposo, especialmente na região abdominal, ela tende a entrar no processo inflamatório subcrônico, que demora tempo pra acontecer, porém,se instala com muita efetividade.
Existe uma estimativa que até o ano de 2025, cerca de 700 milhões de pessoas no mundo estarão com obesidade. O Brasil se encontra encaixado nesse ranking. 
Obesidade é um problema de saúde pública 
Acompanhada a obesidade, vêm diabetes, doenças cardiovasculares, resistência a insulina, etc. Pode-se esquematizar a obesidade no centro de uma série de doenças metabólicas.
RESISTÊNCIA 
À INSULINA
OBESIDADE
DM
DCV
DISLIPIDEMIA
Não se sabe ao certo se é a resistência à insulina que determina a obesidade e a inflamação ou vice-versa.
Se o indivíduo tem resistência à insulina, ele entra ao quadro de DM tipo 2, que está associado ao excesso de peso. Se ele apresenta a resistência e DM tipo 2, ele pode desenvolver as dislipidemias (desbalanço das lipoproteínas plasmáticas), avaliando o perfil lipídico. 
O IMC avalia puramente a massa corporal, que não descrimina o conteúdo de gordura.
Para determinar o percentual de gordura do indivíduo (com o adipômetro), tem que fazer basicamente 04 pregas cutâneas: bicipital, tricipital, subescapular, supra ilíaca. O somatório dessas 04 pregas permite, por meio de uma tabela específica, classificar o percentual de gordura de cada indivíduo. 
· Fatores de risco associados à obesidade:
Dietético (dieta), quanto mais excesso de carboidratos, proteínas e gorduras, maiores são as chances de se tornar uma pessoa obesa em algum momento da vida;
Inatividade física (sedentarismo), quanto mais inativa, maior a capacidade de aumentar as reservas, principalmente gordurosas;
Estresse, por causa dos aumentos dos níveis de cortisol, que contribuem para o aumento da lipogênese, diminuição da lipólise, aumento da gliconeogênese e aumento da proteólise;
Abstinência à utilização de álcool e outras drogas, por exemplo, o tabagismo. Quando o indivíduo que consome substâncias lícitas ou ilícitas interrompe o uso, ele tem uma tendência de entrar em um processo de abstinência, ele tem uma “fuga” que geralmente é um alimento calórico, que contribuem para o aumento da obesidade e da síndrome metabólica.
Uso de medicamentos de forma indiscriminada, os glicocorticoides que são utilizados sem indicações/doses adequadas, acabam contribuindo para o desenvolvimento para obesidade, bem como outras substâncias que são utilizadas para manter o sinal de alerta, que contribuem para não dormir.
Genética, também é preponderante para o desenvolvimento da obesidade. 
A insulina é um dos hormônios que mais influencia no desenvolvimento da obesidade. Quando aumenta muito o nível de glicose na corrente sanguínea, isso é um estimulo para a liberação de insulina pelas células do pâncreas. Aumenta o conteúdo de insula no sangue (e vale lembrar que a insulina é um hormônio anabólico, lipogênico e antilipolítico), que estimula a lipogênese e bloqueia a lipólise. Por isso, deve-se o consumo excessivo de carboidratos simples, porque esses fazem com que haja um pico enorme da quantidade de insulina, que estimula a lipogênese e bloqueia a lipólise. 
A insulina atua se ligando ao seu receptor, estimulando a translocação do GLUT4 da membrana pra célula (tecido adiposo), que, por conseguinte, quando se liga, estimula a entrada da glicose na célula; a insulina estimula, portanto, a PFK-1 e a produção de frutose-2,6-bifosfato, bloqueando a gliconeogênese e estimula a glicólise, ativando também a Acetil-CoA-Carboxilase, devido à síntese aumentada de acetil-CoA; após isso é estimulado o processo de transformação de acetil-CoA em malonil-CoA, e, portanto, a síntese de ácido graxo e a síntese de triacilglicerol, ou triglicerídeo. Nesse momento está ocorrendo a lipogênese, e quanto mais malonil-CoA for produzido, esse vai entrar na mitocôndria e bloquear a carnitina-acil-transferase 1, na membrana externa, e vai impedir a oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, porque o ácido graxo não vai conseguir ser transportado do citosol para a matriz mitocondrial. 
Quando está estimulando a lipogênese, está aumentando o armazenamento de gordura nas vesículas lipídicas (tecido adiposo), aumentando o tecido adiposo e é por isso que as células aumentam de tamanho. Então a insulina estimula a lipogênese e o aumento do tecido adiposo. Portanto, quanto mais insulina se tem, maior o risco de desenvolver obesidade. 
Vale destacar que a insulina também estimula a lipoproteína-lipase no sangue, que estimula a quebra de triacilgliceróis e a produção de ácidos graxos livres, que circula pelo sangue e boa parte, cerca de 75%, voltam para o tecido adiposo, onde são convertidos em triacilglicerol novamente. 
A insulina, por bloquear a lipólise, bloqueia também uma enzima chamada HSL (lipase hormônio sensível), dentro das células adipócitas, bloqueando a degradação dos diacilgliceróis nas vesículas de gordura.
A obesidade pode ser caracterizada também por um desequilíbrio energético (quando a ingestão alimentar excede o gasto energético). Se estiver ingerido muito mais do que gastando, obviamente vai acumular mais, e esse acúmulo acontece inicialmente no tecido adiposo. Chega um momento que esse tecido satura, e essas gorduras começam ser acumuladas em outros tecidos, como por exemplo, fígado, músculo e pâncreas. Quando na obesidade, tem um excesso de gordura no tecido adiposo e nesses outros órgãos, entra num quadro chamado de lipotoxicidade (quanto mais gordura nesses tecidos, mais aumenta a produção de espécies reativas ruins, de origem lipídica nesses tecidos, e eles começam sofrer). Quem contribui para isso também, é o consumo excessivo de álcool, porque também altera o metabolismo corporal como um todo, como por exemplo, as funções do fígado, e consequentemente de todos os outros órgãos, já que o fígado está no centro do controle metabólico. 
Como controlar isso tudo?
Educação do cérebro, desviando para o que realmente é interessante. 
Isso acontece porque somos mandados por hormônios
Dois hormônios participam ativamente do controle da ingestão alimentar e do gasto energético;
· Leptina: É chamada de hormônio da saciedade. É liberada principalmente pelo tecido adiposo (quanto maior o tamanho de tecido adiposo, maior a liberação da leptina). Na obesidade há resistência à ação da leptina. 
· Grelina: Aumenta o apetite. É liberada principalmente quando há distensão do estômago e estimula a ingestão alimentar. Atua no hipotálamo, no receptor de grelina, em uma região específica de grupos neuronais no hipotálamo. Então é um controle neuronal, a partir de um hormônio que sai do estômago, viajando pela circulação sanguínea. 
Classificação da obesidade: formato em maçã (obesidade androide) x formato pera (obesidade ginoide)
A obesidade androide é mais comum na população masculina
A obesidade ginoide é mais comum na população feminina.
A obesidade androide é mais perigosa porque se refere ao acúmulo de gordura na região abdominal, onde estão alocados a maior parte dos órgãos viscerais, de função metabólica. Então quanto mais gordura nessa região maior a compressão desses órgãos maior redução das funções deles. Ocasionando um prejuízo metabólico muito grande.
Outra forma de classificar a obesidade é em relação ao tamanho e número de células adipócitas no tecido adiposo: hiperplásica ou hipertrófica.
Hiperplásica: aumento no número de células. Mais comum na infância, devido à diferenciação das células adiposas. Aumenta a liberação de componentes anti-inflamatórios e diminui a produção de citosinas pró-inflamatórias. Por isso é menos prejudicial
Hipertróficas: é mais comum na fase adulta e caracterizada com o aumento do volume das células adiposas, comprimindo as células mais internas e diminuindo a oxigenação. Pode causar a diminuição do fluxo sanguíneo nessas células e causar a hipóxia (redução do suprimento de O2). Se há hipóxia nas células de determinado tecido, elas começam a sofrer apoptose, e é necessária a reparação daquele tecido, ocasionando perca, e a hipóxia tecidual acaba estimulando a inflamação, em que as principais células inflamatórias que temos são os macrófagos, resultandoem uma resposta inflamatória aumentada devido ao acúmulo desses macrófagos. 
· EVOLUÇÃO DA OBESIDADE:
03 SITUAÇÕES DIFERENTES: 
Situação 01: 
Conjunto de células adiposas, em que nesse momento, não há obesidade (células de tamanho normal), então a função metabólica é normal, portanto, não há inflamação, não há perda do controle metabólico e nem deterioração da função vascular por não ter hipóxia tecidual. Todas as células adiposas contêm linfócitos e macrófagos, mas não estão causando inflamação nesse estágio; muito pelo contrário, estão contribuindo com propriedades anti-inflamatórias. Por isso reduzir o volume da célula é interessante.
Situação 02:
O indivíduo já se torna obeso (obesidade I). Já aparece disfunção metabólica; o volume da célula aumentou; a inflamação aumenta; o controle metabólico reduz; mas ainda nesse momento inicial a função vascular é mantida. A perca da função metabólica é um sinal de alerta, já que se essas células continuarem a crescer, o próximo passo é sofrer de hipóxia tecidual. Nesse momento, também há linfócitos e macrófagos participando. Quando o tecido não está inflamado, a população de macrófagos é a M2. Quando o tecido se torna inflamado, começa a aparecer macrófagos M1 (pró-inflamatório).
Situação 03:
Há um volume de célula muito mais aumentado, havendo uma obesidade com intensa disfunção metabólica. Nesse momento, a inflamação aumenta ainda mais; o controle metabólico diminui ainda mais; e a função vascular diminui, porque esse tecido vai crescendo de fora para dentro e as células mais internas começam ser esmagadas, e consequentemente vai começar faltar vasos sanguíneos nessas células para poder suprir essas células mais internas de O2. Então se diminui a oxigenação dessas células, ocorre a hipóxia, e o grau de inflamação aumenta, e há o recrutamento de muitos macrófagos M1, que são pró-inflamatórios. Quando há mais de 03 macrófagos ao redor dessa célula morta, é chamado de Crown-like. 
Então se pode definir obesidade como um desbalanço energético, em que há um acúmulo de gordura em vários tecidos diferentes, e isso causa um aumento na liberação de leptina e resistência à leptina, aumento do conteúdo de células inflamatórias, por causa da diminuição/perda da função metabólica do tecido adiposo, causando hipóxia e inflamação. 
Quando há uma inflamação instalada, entra no que chama de resistência à insulina. 
A célula adiposa, quando pequena, está no seu estado normal, a insulina se liga no receptor dela (IRS-1 e IRS-2), e estimula a cascata enzimática. No estado normal, a célula libera mais substâncias anti-inflamatórias e menos substâncias pró-inflamatórias; quando ela aumenta de tamanho, aumenta a produção de citocina pró-inflamatória, diminui a anti-inflamatória, e aumenta a infiltração de macrófagos, por causa da inflamação. Essas citocinas pró-inflamatórias e os ácidos graxos livres, por causa da lipólise aumentada, contribuem para causa resistência insulina, por meio de proteínas que ativam outras proteínas intracelulares que vão fosforilar o receptor de insulina, se tornando inativo. 
Para saber se um indivíduo é resistente à insulina, existem duas fórmulas matemáticas para calcular isso: HOMA-IR e HOMA-.
O HOMA-IR avalia o nível de resistência à insulina
O HOMA- avalia a funcionalidade das células (que secretam insulina)
O calculo desses dois índices define o nível de resistência à insulina do indivíduo. 
Além deles há o Quick, que também é utilizado parar avaliar isso, definindo a sensibilidade à insulina. 
Todos esses parâmetros se baseiam em dois constituintes do plasma: glicose + insulina de jejum. Que são aplicados na fórmula matemática com uma constante específica para cada um desses índices para definir o HOMA-IR e o HOMA-.
No caso do HOMA-IR, valores acima de 2,7 são chamados de resistentes à insulina.
No caso do HOMA-, o indivíduo que tiver 100%, significa que tem a funcionalidade normal das células. Valores abaixo ou acima, indicam aumento da função das células e diminuição das funções das células , respectivamente. 
O Quick avalia em uma base de Log. 
Gráfico A: HOMA-IR / TOTAL DE ATIVIDADE FÍSICA
Quanto mais atividade física, o nível de HOMA-IR diminui; ou seja, a atividade física é importante para reduzir a resistência à insulina.
Gráfico B: HOMA-IR / CIRCUNFERÊNCIA ABDOMINAL
Quanto maior a circunferência abdominal, maior o HOMA-IR, e consequentemente, maior a resistência à insulina. 
Gráfico C: HOMA-IR / NÍVEL DE LEUCÓCITOS NO SANGUE 
Quanto maior o número de leucócitos (que sinalizam insulina), maior o HOMA-IR. Quanto mais inflamado está, mais resistente à insulina é.
Gráfico D: HOMA-IR / TOTAL DA INGESTÃO DE GORDURAS TRANS
Quanto mais consumir gorduras, maior o HOMA-IR, e maior a resistência a insulina. 
· DISLIPIDEMIA
Quando o indivíduo é obeso inflamado e resistente à insulina, ele também tem dislipidemia (desbalanço nos níveis de colesterol sanguíneo – quando aumenta muito nível de LDL e diminui os níveis de HDL)
LDL – “colesterol ruim”. Tem uma tendência à acumular gordura nos vasos e nos tecidos, contribuindo para formação de placas de gordura nos vasos e diminuição do fluxo sanguíneo normal, podendo causar infarto ou AVC. 
HDL- “colesterol bom”. Faz o processo de retirada desse colesterol do sangue e leva para o fígado. 
Quando ocorre o aumento de LDL e diminuição do HDL, o indivíduo está resistente à insulina.
· HIPERTENSÃO
Quanto mais aumenta o tecido adiposo, mais é causada disfunção do endotélio vascular, resistência à insulina e ativação do Sistema Renal de controle da pressão arterial (SRAA – sistema renal-angiotensina) e sistema nervoso simpático (SNS); que estimulam a hipertensão arterial. Quem é obeso tem uma super-estimulação do SNS, que estimula a constrição dos vasos e permite o aumento da pressão. 
· SÍNDROME METABÓLICA
É utilizar de três parâmetros diferentes (glicemia, nível de triglicerídeos no sangue e circunferência abdominal, por exemplo) e estiver tudo fora da normalidade, pode-se dizer que o indivíduo tem síndrome metabólica. 
GERALMENTE: 
A síndrome metabólica vai ter a obesidade abdominal associada com alterações como: triglicerídeo elevado, HDL reduzido, pressão arterial elevada e hiperglicemia de jejum. 
· A privação sono é um dos principais contribuidores para o excesso de peso, por conta de um aumento da atividade da grelina e a diminuição da atividade da leptina. Consequentemente, aumentando a ingestão alimentar e diminuindo o gasto energético, e aumentando a massa corporal. 
 PRIVAÇÃO DO SONO
 LEPTINA GRELINA
 HIPOTÁLAMO
 INGESTÃO ALIMENTAR SACIEDADE MASSA CORPORAL
Quando mais tempo de exercício, mais adrenalina é liberada e menos insulina é liberada (porque a adrenalina inibe a insulina, e o nível de glicose no sangue está baixo), logo há a estimulação da lipólise e consequentemente tem o aumento do metabolismo de gorduras, conforme o tempo de exercício aumenta.
SLIDES AUTO-EXPLICATIVOS