Neoplasias endócrinas do pâncreas

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Gastro Cirúrgica - Aula 23 - Neoplasias endócrinas do pâncreas
Pâncreas 
Posição longitudinal no andar superior do abdome
Cabeça e parte próximal do corpo: vascularizado por ramos – não existe uma art pancreática especifica. 
- Vascularizado pela pancreatoduodenal superior ramo da art hepática comum. 
Pancreato anterior e posterior se anastomosa com a pancreatoduodenal inferior ramo da artéria mesentérica superior 
- Maior parte do Corpo e cauda vascularizado por ramos da artéria esplênica que corre o dorso do pâncreas e vai emitir os ramos inferiormente
*Dor em região dorsal devido a sua localização retroperitonial
Essa vascularização permite ressecção do pâncreas normalmente não fica isquêmico
Fica retroposterior ao estomago – retroperitoneal. Para alcançar o pâncreas precisa liberar o grande omento caindo no espaço retroperitoneal, temos acesso ao pâncreas
Ducto pancreático principal, se liga ao colédoco drena papila duodenal
Ducto pancreático acessório drena do processo uncinado
Duodenopancreatectomia quando lesão em cabeça pancreática – retira toda a cabeça e o processo uncinado e primeira, segunda e terceira porção duodenal.
- Os tumores neuroendócrinos, acredita-se, terem uma origem celular comum
- Estão incluídos os tumores da hipófise, paratireoide, medular da adrenal, células C da tireóide e ilhotas de tecido endócrino no pâncreas e esparsos pelo trato digestivo e respiratório.
- Esta denominação advém da presença de peptídeos comuns ao sistema neurológica. *Semelhança das susbtâncias com as do sistema neuroendócrino.
- Existem graus variáveis de malignidade, desde os mais agressivos, até os de crescimento lento, que são os mais comuns
- Uma característica é a presença de receptores de somatostatina (hormônio inibitório de secreção), de grande utilidade no diagnóstico, seguimento pós op e tratamento. *Importante para a diferenciação diagnóstica e para o seguimento, o contraste se impregna nas células de somatostatina.
- Os TNE podem ocorrer esporadicamente ou serem determinados geneticamente e produzirem uma síndrome (NEM: Neuplasia Endócrina Múltipla).
Histopatologia
- O diagnóstico dos TNE baseia-se na presença de marcadores como a enolase específica, cromogranina, sinaptofisina. Estes marcadores são determinados através de IHQ (estudo imunohistoquimico)
- TNE funcionantes: são aqueles associados à síndrome clínica – podem secretar serotonina, insulina... exercem alguma função
- TNE não funcionantes: são aqueles sem sintomas clínicos – não produzem secreção ou produzem secreção em quantidade insignificativa não produz sintomas
TNE são classificados
Tumores Endócrinos Bem Diferenciados (benigno ou de baixo grau) 
Obs: se apresentar com metástase já consideramos carcinoma (tratado como maligno)
Carcinoma Endócrino Bem Diferenciado. *Melhor resposta ao tratamento.
Carcinoma Endócrino Mal Diferenciado. *Resposta ruim ao tratamento, possui presença maior de metástases ao diagnóstico.
Carcinoma Misto Endócrino-Exócrino. **Porção exócrina é mais prevalente que a endócrina
- A diferenciação é feita: Morfologia histológica; Dimensões das lesões; Presença ou ausência de invasões local ou macroscópica; Metástases.
- Indicativo de crescimento lento e bom prognóstico: Presença de monomorfismo celular; Ausência ou pouca atipia citológica; Baixo índice mitótico – cresce devagar; Presença do receptor Ki67 em <2% do volume analisado.
Na presença de invasão ou metástases os TNE são classificados como carcinomas endócrinos bem diferenciados comportamento maligno
- Os tumores mal diferenciados, são malignos: 
Elevado índice mitótico
Mais de 15% Ki67 ( identifica através de estudo imunohistoquimico) presente
Necroses e atipias celulares frequentes *Cresce tão rápido que os vasos não conseguem acompanhar e fazer a nutrição do tecido.
Biologia Molecular
- TNE do pâncreas podem ser esporádicos, restritos ao pâncreas, sem história familiar ou acompanhados de tumores em outras localizações e serem de herança autossômica dominante, as NEM.
- Apesar de existirem vários tipos de neoplasias endócrinas múltiplas (NEM 1, NEM 2, Von Hippel Lindau, complexo de Carney e outras), apenas a NEM 1 e Von Hippel Lindau afetam o pâncreas
- NEM 1 é síndrome autossômica dominante e caracterizada por múltiplos tumores com ou sem hiperplasia da hipófise, paratireóide, pâncreas, adrenais, timo e outros órgãos
- A doença de VHL inclui tumores do SNC (hemangioglioblastomas), angiomas da retina, cistos e carcinomas renais, feocromocitomas e cistos e TNE do pâncreas
Marcadores Séricos: *Auxiliam diagnóstico
As Subunidades Alfa e Beta da Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG)
Cromogranina A
Sinaptofisina
Enolase Neurônio-Específica
*Nem um desses marcadores são específicos, maus auxiliam em caso de dúvida. *Mais usado: cromogranina A
*Tumores que não são neuroendócrinos, não possuem esses marcadores positivos
Expressão de Receptores
- Metaiodobenzil guanidina (MIBG) pode ser usada como diagnóstico e tratamento. *Tumores neuroendócrinos possuem receptores para Metaiodobenzil guanidina em suas paredes. 
- Somatostatina apresenta efeito antiproliferativo, inibição de fatores do crescimento e angiogênese e é usada para diagnóstico e tratamento. *Se não possuir o câncer vai corar tudo de forma igual, não haverão locais mais concentrados
- A cintilografia com MIBG marcada com iodo 131 ou iodo 123 permite o diagnóstico altamente preciso da lesão. *Vai se impregnar na parede, conseguindo fazer a identificação
- Cintilografia com análogos da somatostatina, como o octreotide – usado para hemorragia digestiva, fístula), marcado permite não só o diagnóstico, mas também o acompanhamento
Obs: octeotide mesma função da somatostatina se impregna nos tumores consegue visualizar pela cintilografia ou pelo pt scan
Evolução dos Tumores neuroendócrinos do pâncreas
- Existem TNEP de crescimento lento e outros de crescimento explosivo, mas sua história natural é desconhecida
- Mesmo dentro de uma mesma categoria (por exemplo o insulinoma) podem existir lesões de crescimento lento e outras explosivas com metástases e óbito em curto espaço tempo
- **Em NEM1 deve-se fazer o rastreamento familiar. *Herança familiar associada.
 
CARCINOIDES
- Derivam de células enterocromafins localizadas no TGI, TGU e respiratório.
- Raros (0,8 – 2,1 por 100mil por ano).
- Podem estar associados a NEM1.
- A maioria quando diagnosticada já apresenta MTX. ***Local mais comum: apêndice.
- Característica principal é a síntese de serotonina a partir do triptofano, passando pelo intermediário 5-HTP. A serotonina é metabolizada em 5HIAA que é excretado na urina. *Após ser excretada conseguimos captar.
- Podem sintetizar ainda ACTH, histamina, dopamina, prostaglandina, calicreína, neurotensina e taquicininas.
*Quando estão no Trato Digestivo a serotonina produzida é levada pelo sistema porta ao fígado, onde sofre o metabolismo de primeira passagem. É metabolizada e inativada, então raramente causa sintomas. Quando esse tumor fornece metástases hepáticas, elas produzem serotonina que vai ser liberada direto na circulação através das veias hepáticas, sendo assim não ocorre metabolização e inativação pelo fígado, provocando os sintomas. 
- *A maior parte da serotonina produzida no TGI, inclusive o pâncreas, é levada pela veia porta ao fígado onde é metabolizada (é inativa) e não produz sintomas.
- Sintomas : secreção muita alta.
- MTX hepáticas, tornam a sintomatologia do tumor evidente. *Não passa pelo sistema porta essa secreção é ativa, não sendo metabolizada liberada na corrente sanguínea (na veia esplênica) e causa sintomas.
- Carcinóides do pâncreas apresentam baixa secreção de serotonina (comparado com apêndice, delgado), porém secretam 5-HTP, histamina e vários peptídeos.
- Carcinóides do pâncreas apresentam elevada taxa de MTX (76%) e consequentemente baixa sobrevida.
- As MTX podem secretar hormônios diferentes dotumor primário.
Síndrome Carcinóide Típica**Pode ser desencadeada por álcool, alimentos com tiamina, chocolate e banana
Flush facial; *Rubor facial intenso e de curta duração
Diarréia;
Dor abdominal;
Doença valvar cardíaca;
Telagiectasias;
Pelagra;
Síndrome Carcínóide Atípica
Rubor mais prolongando no tronco e rosto por horas, associado as vezes com telangiectasias mais visíveis;
Hipertrofia da pele do nariz;
Acrocianose;
Cefaléia, hipotensão e broncoespasmo são raros; (relacionados com síndrome carcinoide – grande volume de secreção liberado na circulação)
Diagnóstico:
- História do paciente
Exames de Imagem
Dosagem de Serotonina Sérica *Se tumor no pâncreas. Se tem mestastase vai estar elevado
Dosagem Urinária de 5-HIAA Em 24h *Geralmente elevado
Níveis Séricos de Cromogranina são Utilizados para Acompanhamento *Geralmente elevado . 
*Quando faz tratamento deve-se cair no acompanhamento se subir pensar em recidiva ou lesão metastática não localizada que esta progredindo
CEA Elevado Sugere Mau Prognóstico (possível adenocarcinoma – degeneração maligna). *Geralmente quando elevado é mais grave
TC de abdome com contraste
Cintilografia com octreotide marcado – muito mais sensível e especifico
**Nos carcinóides pancreáticos deve-se realizar a ressecção do tumor primário e se possível as MTX hepáticas além de controlar sintomas, fornece maior sobrevida.
TUMORES DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS
**Mais comuns: Insulinoma, Gastrinoma, Glucagonoma
INSULINOMA
- São os mais frequentes, cerca de 60% dos casos.
- Lesões hipervascularizadas, geralmente solitárias, pequenas (<2cm).
- 10% são de natureza maligna.
- 7% estão associadas a NEM1 (geralmente quando múltiplos).
- Manifestação característica é a hipoglicemia de jejum e sintomas de neuroglicopenia (cefaléia, diplopia, visão turva, amnésia). *Possui as características da células em que está, pois aumenta a produção hormonal daquele local.
- Em razão dos sintomas não serem específicos, deve-se considerar a possibilidade de insulinoma em todos os pacientes com episódios paroxísticos – sintomas de hipoglicemia.
**Característica de aumento da produção de insulina (normal depois de comer ou depois de correr). Para diagnóstico deve-se deixar o paciente em jejum e dosar a insulina, é normal que ele tenha hipoglicemia, pois o pâncreas dele produz muito mais insulina que o comum, justificando esse sintoma. É normal que o paciente melhor com doses de insulina.
**Pacientes com hipoglicemias ou com sintomas neurológicos sem explicação, deve-se pensar em insulinoma.
- Casuística Serviço de Cirurgia de Vias Biliares e Pâncreas do HC-FMUSP
Mediana de idade 38 anos (13-79);
90% tinham mais de 20 anos de idade;
52% masculinos;
*Quanto maior a lesão, maior a probabilidade de ser maligno
Diagnóstico
-*Feito pela TRÍADE DE WHIPPLE *Situação característica dessa neoplasia
Sintomas de hipoglicemia – sudorese, taquicardia, confusão mental.
Glicemia <45mg
Alívio dos sintomas com administração de glicose
- Hipoglicemia de jejum (<45mg) – cerca de 48-72h – de jejum. *O que não ocorre em paciente saudável, pois a produção de insulina é contrabalanceada com produção de glucagon, não ocorrendo hipoglicemia sintomática, pois é tumor não respeita os avisos de parada do organismo. *Toda a sequência usada para a formação da insulina está elevada.
- Secreção inapropriada de insulina (>6ug) e peptídeo C (>0,2nmol). Obs: diabetes: peptídeo c normal e insulina baixa
Diagnósico é feito por imagem 
 - TC ( lesão visível na Tc) *Consegue demostra dados não visualizados na RNM
 - RNM *Consegue detalhar melhor, não quer dizer que é melhor exame
 - Arteriografia hiperseletiva de tronco celíaco ; *Vê lesões hipervascularizadas
 - Eco endoscopia; *Visualiza e pode fazer a punção da lesão para a identificação do tecido.
*Melhor exame: depende do tamanho. Não existe Padrão ouro para diagnostico
Tratamento do Insulinoma
- Observou-se nos tumores malignos
Idade mais avançada; *Quanto mais idoso, inicia de forma mais abrupta, cresce mais rápido e mais maligno.
Duração mais curta da sintomatologia;
Tumores de maiores dimensões;
Níveis mais elevados de peptídeo C; *Quanto maior tumor, maior produção de peptideo C.
- Tumores com características benignas na cabeça pancreática são tratados com enucleação; *Identifica lesão pela TC/RNM, leva paciente pra cirurgia, resseca a lesão. Quando não estiverem em contato com ducto pancreático, pode ser feito via laparoscópica. *Quando compromete o ducto pancreático se faz a ressecção do pâncreas.
- Tumores com características benignas que comprometem o ducto principal ou que sugerem malignidade. *Faz ressecção da lesão (parte do pâncreas comprometido é retirado), não consegue isolar do ducto pancreático pancreatectomia segmentar ( não precisa de grandes margens).
- Lesões múltiplas no corpo e cauda pancreática, como acontece na NEM1 Pancreatectomia distal sem esplenectomia; *Quando não possui característica de benignidade se faz pancreatectomia distal. *Por ser uma lesão restrita ao pâncreas não se faz esplenectomia. A metástase mais comum é em fígado.
- Lesões localizadas na cabeça (lesões grandes) , eventualmente, necessitam DPT (duodenopancreatodectomia); *Resseca piloro, duodeno, colédoco distal e cabeça pancreatica, fica com coto do colédoco, retira vesícula (desfuncionante) e faz y de roux para reconstrução (anastomose com pâncreas, estômago e via biliar remanescente).
GASTRINOMAS
- Zollinger e Ellison descreveram uma síndrome caracterizada:
Ulcerações no duodeno e jejuno alto;
Hipersecreção de ácido gástrico;
Tumores de células não beta pancreáticas;
- São os TNEP mais frequentes depois do insulinoma.
- Lesões são progressivas e frequentemente complicam com sangramento ou perfuração.
- Causada pelo excesso de gastrina secretada pela neoplasia, que leva a hipercloridria, ulcerações pépticas, espessamento da mucosa gástrica.
- Diarréia e esteatorréia (má absorção) podem ocorrer antes (abrindo quadro da doença) ou após os sintomas ulcerosos. *Principal característica que faz pensa em gastrinoma. *Hiperacidez não consegue ser absorvida e nem tamponada no instestino. Começa a degradar aos sucos pancreáticos e passa a causar lesões da mucosa do delgado.
- Síndrome Diarreica ocorre por:
Secreção ácida gástrica em volumes que não conseguem ser absorvidos pelo delgado;
Hiperacidez leva a Inativação de enzimas pancreáticas; *Altera absorção
Alteração da emulsificação de gorduras pelos sais biliares;
Lesão da mucosa do intestino delgado; *Perde capacidade de absorção
Níveis elevados de gastrina podem inibir absorção de água e sódio pelo delgado;
- Em cerca de 6% dos casos pode ocorrer síndrome de Cushing por hipersecreção de ACTH pelos tumores ou suas MTX.
- Geralmente localizados no pâncreas ou duodeno.
- Eventualmente no estômago, jejuno ou linfonodos adjacentes.
- Geralmente em doentes entre 20 e 50 anos, sendo raro em crianças e idosos; *Dificilmente um idoso desenvolve, normalmente a pessoa já tinha e demorou para ser identificado.
- Diagnóstico estabelecido pela sintomatologia clínica (doença refrataria ou recidiva) e dosagem de gastrina sérica. 
- **Presença de acidez gástrica (pH <5) e níveis de gastrina acima de 1000pg.
*Úlcera em local atípico refratarias ao tratamento ph baixo verificar gastrina elevada (acima de 1000) procurar gastrinoma
- Maioria apresenta características de malignidade e 70-80% apresentam MTX ao diagnóstico;
- MTX ósseas em 12% dos casos
- Gastrinomas duodenais representam cerca de 40 a 60%
Trigono do gastrinoma 
- Cerca de 90 % dos casos estão localizadas nessa área.
- Gastrinomas duodenais representam cerca de 40 a 60%.
- Um espaço virtual, delimitado posteriormente pela junção do ducto cístico com o ducto biliar comum, inferiormente pela junção da segunda e terceira porções do duodeno e, medialmente, pelo colo do pâncreas.
*Normalmente próximo aopâncreas ou na mucosa intestinal
Diagnóstico
- Ultrassom endoscópico *Nódulo no trigono dos gastrinomas (pega cabeça pancreatica e parte proximal do corpo do pâncreas) em paciente com sintoma de hiperacidez e gastrina elevada praticamente já fecha diagnostico sem biopsia
- Octreoscam utilizando Indium111 pentreotide (se impregna na lesão) tem grande sensilidade e é útil em MTX. *Usado para lesão pequena.
- RNM e TC de abdome detectam lesões grandes
- As lesões pequenas e intraduodenais ou pancreáticas é que devemos focar. *Onde melhora sobrevida do paciente, paciveis de cura.
- Teste de secretina (semelhante de Doppman para insulinoma).
**Cateterismo das artérias nutridoras da lesão (gastroduodenal, mesentérica superior e esplênica), injeta-se cálcio ou secretina, coleta-se sangue das artérias peripancreáticas (gastroduodenal, mesentérica superior, esplênica); Ocorrendo elevação de gastrina teste é positivo substância estimulou tumor e aumenta nível de gastrina. Feito para microlesões que não consegue identificar por imagem. Indica que tumor esta no trigono do gastrinoma. Se não possuir tumor nada irá alterar.
Tratamento: Pode-se realizar pancreatectomia ou duodenopancreatectomia. *Tem que tirar toda lesão, mas não necessita de grandes margens
GLUCAGONOMAS
- Extremamente raros, estão associados à síndrome por excesso de glucagon.
- Grande maioria são casos esporádicos.
- 5-17% podem estar relacionados à NEM1 ou raramente polipose familiar.
- Geralmente na 5ª década de vida.
- Mais frequentemente na cauda do pâncreas.
- Podem atingir grandes proporções (>6cm). *Maior tumor, mais fácil sua localização.
- Podem ser altamente malignos, com MTX hepáticas.
Sintomatologia (bem caracteristicos)
Eritema microlítico migratório
Emagrecimento
Queilite
Diabetes melitos
Anemia
Trombose venosa
Sintomas neuropsiquiátricos causados pela alteração do nível de glicose
Eritema Migratório
Inicia-se com placas ou pápulas eritematosas;
Envolve face, períneo, extremidades;
Lesões coalescem em 7-15 dias;
Parte central clareia e torna-se endurecida e com crostas;
Dor e prurido;
Pode afetar as mucosas e produzir glossite, estomatite, queilite, blefarite;
- DM ocorre em 75 a 95% dos casos.
- Facilmente controlado com dieta e raramente associa-se a CAD. *Cetoacidose diabética: paciente preserva a produção de insulina.
- Tumor hiperglicemiante – produz muita glicose.
- Pode ocorrer dor abdominal, diarréia ou constipação.
- Diarréia causada pela produção de outros peptídeos (gastrina, VIP, serotonina, calcitonina).
- Alterações neurológicas incluem ataxia, demência e atrofia nervo óptico.
- Como geralmente são de grandes proporções a TC de abdome permite o diagnóstico na maioria dos casos.
Tratamento
- Tratamento é cirúrgico, com ressecção da lesão pancreática. A MTX hepática (50-100% dos casos) dever ser ressecada. 
- ARF pode ser associada a ressecção hepática.
- Em tumores irressecáveis pode-se utilizar octreotide, que reduzindo os níveis séricos de glucagon melhora a sintomatologia
- Interferon também pode ser utilizado, associado ou não ao octreotide
- Quimioterapia é pouco eficiente neste tumores
- Embolização hepática pode reduzir a sintomatologia, em alguns casos, mas sem prolongar a sobrevida
VIPOMAS
- Grande maioria origina-se no pâncreas (70-80%), com uma minoria situada nas adrenais, retroperitônio, mediastino, jejuno, pulmões.
- Extremamente raros (2 casos no SCVBP do HC-FMUSP).
- Tumores primários geralmente estão localizados na cauda pancreática.
- Grande maioria apresenta >2cm ao diagnóstico e já tem MTX hepática.
- Diarreia é o principal sintoma (Síndrome Verner Morrison - WHA):
Não melhora com jejum;
Diarréia intermitente ou contínua;
Mais de 3 litros por dia (podendo atingir até 30 litos);
Pode ocorrer hipocalemia (baixa do potássio) grave e acidose metabólica;
- Associação de acidose metabólica e hipocalemia é característica; associa-se a hipercloremia, hipofosfatemia e hipomagnesemia.
- Pode ocorrer vermelhidão facial em 50% dos casos e hipotensão arteria pelo efeito vasodilatador do VIP – polipeptideo intestinal vasoativo.
- Hipocloridria ou acloridia está presente em mais de 65% dos casos.
Diagnóstico
Presença de diarreia aquosa (lavado de arroz);
Inodora;
Em grandes volumes;
Acompanhada de hipocalemia, acidose metabólica;
Hipo ou acloridria;
- Como são grandes os vipomas, normalmente a TC de abdome é suficiente.
Tratamento: 
Correção alterações hidroeletrolíticas;
Octreotide para diminuir a secreção de VIP;
Tratamento do tumor pancreático e MTX;
- Ressecção do tumor primário e MTX melhoram os sintomas e prolongam a sobrevida.
- Quimioterapia tem resposta satisfatória.
SOMATOSTATINOMAS
- Tumores extremamente raros.
- Localizam-se no pâncreas ou intestino delgado (principalmente duodeno).
- SCVBP do HC-FMUSP tem 1 caso descrito.
- Geralmente de grandes dimensões (média de 5cm).
- Somatostatina exerce função de inibitória na secreção exócrina e endócrina do pâncreas.
- Caracterizados por baixa incidência de síndrome hipersecretora ou associação com NEM1.
- Frequentemente associados a neurofibromatose e feocromocitoma.
Sintomas (Inespecíficos)
Hiperglicemia
Colelitíase
Diarreia
Esteatorréia
Hipocloridria
Emagrecimento
Anemia
Dor abdominal (relacionada à massa tumoral)
- Como em qualquer TNEP a ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha. Mas cerca de 75% já apresentam MTX ao diagnóstico e a cura não é possível.
TNEP NÃO FUNCIONANTES
- Correspondem por 20% dos TNEP.
- Não estão associados a síndrome clínica de hipersecreção hormonal.
- Diagnosticados pelo seu volume (incidentalomas).
- São malignos em 65% dos casos.
- Pelo fato de serem não funcionantes são confundidos com adenocarcinoma. 
- Por serem não funcionantes não apresetam sintomas.
- São hipervascularizados.
- Várias dimensões.
- Raramente acometem o ducto pancreático principal.
- Captam a cintilografia radioisótopos marcados com octreotide, o que não ocorre nos adenocarcinoma.
-*Níveis de cromogranina A elevam-se como nos TNEP funcionantes.
Tratamento
- Cirúrgico, mas geralmente não cura a lesão, entretanto é método eficiente para paliação dos sintomas.
*Não cura a lesão porque cresce muito.
- Geralmente ocorre combinação dos tratamentos utilizados para os TNEP funcionantes (cirurgia, embolização, ARF, quimioterapia).
- Cirurgia: primeira opção.