Síndromes Genéticas

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Aula 20 – Pediatria – 
Principais Síndromes Genética do Diagnóstico Clínico ao Laboratorial
Diagnóstico
Anamnese -> Exame Físico -> Qual o Diagnóstico?
DISMORFOLOGIA: 
- Avaliação, diagnóstico e estudo de defeitos congênitos e de síndromes de defeitos congênitos -> Erros de Morfogênese 
- Etiologia dos defeitos congênitos pode ser teratogênica, genética (cromossômica, monogênica), multifatorial. 
 
Definições: “Malformação é toda alteração morfológica, clinicamente diagnosticável com um aceitável grau de certeza, em qualquer idade pré ou pósnatal... ”
Conceitos: 
- ANOMALIAS MAIORES: conseqüências clínicas, cirúrgicas ou cosméticas 
Exemplos: Polidactilia, fenda palatina, cardiopatia 
- ANOMALIAS MENORES: situação “estética” 
Exemplos: pregas epicânticas bilaterais
3 ou mais anomalias secundárias -> Síndrome Dismórfica
1 anomalia maior e 2 secundárias -> Procurar Sinais Ocultos
**Anomalia comum ou predisposição herdada dos pais.
Exames Complementares:
- Estudos cromossômicos : Cariótipo; FISH; CGH 
 - Bioquímicos 
 - Estudos moleculares
SÍNDROMES CROMOSSOMICAS: 
Cromossomopatias: Grupo mais comum: 7:10.000 nascidos vivos
50% dos abortos no 1° trimestre de gestação são causados por cromossomopatia e 20% dos abortos no 2° trimestre de gestação (sobreviveu mais)
Cariótipo
Indicações para Realização de Cariótipo
- Características clínicas sugestivas de síndromes cromossômicas conhecidas 
- Retardo de crescimento intra uterino e pós natal de causa inexplicada 
- Características de mosaicismo (mistura de células com cariótipo normal, com células com cariótipo alterado) cromossômico como: manchas hipomelanóticas, distúrbios da pigmentação ou assimetriais (áreas hipo e hiperpigmentadas -> manchas importantes)
- Embriões espontaneamente abortados, fetos natimortos inexplicados e placentas hidrópicas 
- História familiar (pais) de fetos ou recém nascidos com alteração cromossômica estrutural
Trissomia do 18 (Edwards): 47, XX + 18
- Incidência: 1/7.500 NV 
- Óbito no primeiro ano de vida (90%) 
- Retardo mental e no desenvolvimento; Grave malformação cardíaca; Mãos fechadas; Calcâneo proeminente
*Aparece no cariótipo, deve ser pedido com urgência, mas demora (mínimo 10 dias)
Síndrome de Turner, 45, X
- Incidência 1:5000 a 1:10000 recém nascidos
- Epicanto, rima bucal voltada para baixo (boca de peixe), micrognatia, ptose palpebral, estrabismo. mamilos afastados ou invertidos, encurtamento do quarto metacarpo ou metatarso nevus pigmentados, tendência a formação de quelóide. Hipoplasia linfática, orelhas rodadas, implantação baixa, alterações renais, tórax em “escudo”, coarctação da aorta (10-20%)
Síndrome de Wolf-Hirschhorn, 46, XX Del (4)(p15?1)
- RCIU e pos natal (MUITO GRAVE); Face típica; Microcefalia; ADNPM; Grave Convulsões; MFs SN
*Criança dismórfica, completamente diferente do pai e da mãe, espaçamento do olho, nariz alado
**Deleção, translocação ou cromossomo marcador: tenta identificar através dos pais. 
Síndrome de Williams
- Hipotonia; ADNPM – fala; Personalidade afável (criança linda e fofa); dismorfias faciais. 
- Atraso de fala, manchas em pele
- Diagnóstico: Microdeleção 7q11.23 -> técnica específica. Cariótipo citogenético. FISH.
**Williams e DiGeorge são as mais comuns. Deve-se pedir FISH específico para tal síndrome.
Principais achados: Pedir CGH.
- Fontanela ampla, Hipotonia, ADNPM, Estimulaçao precoce, Dificuldades alimentares, Convulsões, Cardiomiopatia, cardiopatia congênita, Surdez, Deficit visual
**CGH: técnica de coletar o sangue e leitura (bioinformática), gráfico com ganhos e perdas. Permite o diagnóstico de síndromes muito raras. 
SÍNDROMES MONOGÊNICAS – Erros Inatos do Metabolismo
Bioquimicos: 
- Exames Gerais: urina, sangue, fibroblastos
- Exames Específicos: Erros inatos do metabolismo
Erros inatos do metabolismo 
- Deficiências enzimáticas: Sintese; Armazenamento; Transporte; Degradação
- Mais de 500 doenças
Dados Sugestivos de Doença Metabólica Hereditária 
- História familiar positiva 
- Consangüinidade 
- Perda de aquisições 
- Irmãos falecidos no período neonatal 
- Acidose metabólica 
- Neutropenia e/ou trombocitopenia 
- Hepato e/ou esplenomegalia 
- Odor atípico (urina ou suor)
* Sepsis
Classificação/ Fisiopatologia
- GRUPO 1: Doenças que causam intoxicação
- GRUPO 2: Doenças que envolvem o metabolismo energético
- GRUPO 3: Doenças envolvendo acúmulo de moléculas complexas
ACIDURIA ISOVALÉRICA: letargia, sucção débil, hipotonia de tronco
- Deficiência de enzima isovaleril CoA desidrogenase
Defeitos da oxidação dos ácidos graxos
- Alterações do metabolismo energético 
 - Manifestações dependentes de intercorrências: jejum- hipoglicemia; Infecções; stress- cirurgias 
 - Normais ao nascimento 
 - Manifestações 3 a 24 meses 
 - Assintomáticos 
 - Quadros de morte súbita
MCAD: Incidência - 1:6500 a 1:17000 Sinais e sintomas variáveis cardiopatia hepatomegalia ADNPM
Doenças envolvendo acúmulo de moléculas complexas
- Face de depósito” 
- Início 2 a 4 anos de idade
- Disostose múltipla
- Alterações Cardiológicas: Comprometimento das vávulas cardíacas (insuficiência, estenose); Sopro; Cardiomiopatia
- Olhos, cavidade oral
- Sistema nervoso central e perifético: alterações de comportamento; atraso ou regressão do desenvolvimento neuropsicomotor; hidrocefalia, convulsões.
Síndrome Monogênicas ( Outras) 
*Gene: existe todo um perfil genético para ver mutação e síndrome. 
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE DMD: 
- Doença mais comum em meninos, não causa déficit cognitivo na maioria dos casos, distrofia em panturrilha. Diagnóstico: enzimas musculares muito aumentadas. 
FGFR3: displasia tanatofórica; acondroplasia = Displasias ósseas. 
*Mesma doença, causada por expectros diferentes de mutação. Dependende de qual mutação, o gene gera: displasia tanatofórica que é mais grave e incompatível com a vida ou acondroplasia. Principais alterações é no tórax: falecimento respiratório. 
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL (AME): indicação da medicação é bem complicado. 
- Doença bastante comum, diagnóstico precisa ser precoce. Tipo 1 até o 6 meses. Dependendo do tipo pode levar a perda respiratória e capacidade de andar. Doença monogência que precisa pedir o diagnóstico molecular: aparece perda do ombro do cromossomo 5, fazendo diagnóstico.
Neurofibromatose Tipo 1
- Penetrância completa, expressividade variável, pleiotrofia
- NF1, Neurofibromina
- Manchas café com leite, que evoluem de maneira inesperada. Algumas criam neurofibromas (nódulos)
- Doença comum. Quadro grave. 
- Mutação do gene é muito cara (6 mil reais): Não precisa pedir, acompanhar!
Sequenciamento do Exoma
Paines: vantagem de procurar sequencias específicas do grupo. Testam genes específicos, então, resultado negativo não exclui. 
**Não tem genes para todos. Apenas Particular
- Testes de alguns genes específicos; 
- Painel de epilepsia de etiologia genética
- Painel de retinopatias
Síndrome de Erler-Danlos: 
- Frouxidão ligamentar e da pele. Dor crônica, podem ter cardiopatias, dilatação de aorta, alterações oculares, síndrome da taquicardia postural... Painel de frouxidão e síndrome. 
- Muitos tipos, hipermobilidade é o mais comum.
Síndromes com Herança não tradicional
Expansões de Trinucleotídeos 
- Por muito tempo, observou-se que algumas doenças genéticas apresentavam expressão mais grave com o passar das gerações. 
Fenômeno da ANTECIPAÇÃO (Clínico) 
Fenômeno da EXPANSÃO (Genético) 
CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 
1 2 3 4 5 6 ...... 34 -> normal 
- Não há uma linha divisória absoluta entre o nº normal de repetições e o número associado à doença, mas as expansões patológicas podem ser divididas em pré mutações e mutações
- Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de trinucleotídeos existe a tendência para o tamanhoda repetição do alelo aumentar quando a prémutação é transmitida para a prole. 
- Quanto maior for a expansão, maior será a chance de ocorrer expansão na próxima geração. 
- Quanto maior o tamanho da repetição, maior será a gravidade da doença e os sintomas aparecerão mais precocemente
X-Frágil: Expansões CGG
- Dificuldade escolar, quadro de autismo. 
- Ao diagnóstico, tem que fazer exame da mãe para aconselhamento genético: se tiver filha menina pode ver probabilidade de nascer com doença. 
**Marca genética que a gente recebe. Informações que não são iguais. 
Perda materna e paterna são completamente diferentes. 
**Não existe 1 exame para diagnosticar todas as síndromes. Depende da clínica: fazer exames de triagem.