Farmacologia do Trato Gastrointestinal

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Antieméticos
Os Antieméticos compõem uma classe de fármacos que apresentam como principal característica o alívio dos sintomas associados ao enjoo, náuseas e vômitos (êmese). Fundamental no paciente que apresentar Êmese é avaliar as seguintes alterações:
Desidratação, sugerida pela presença de oligúria, perda de peso, confusão mental, diminuição do turgor da pele, diminuição dos pulsos periféricos e do enchimento capilar, que podem evoluir para choque.
Hiponatremia, sugerida pela presença de sede e hipotensão.
Hipopotassemia, sugerida pela fraqueza muscular ou arritmias cardíacas.
Alcalose, devido à perda exacerbada do ácido clorídrico gástrico.
Acredita-se existirem quatro neurotransmissores que atuam na mediação da resposta emética: dopamina, histamina, acetilcolina e 5-hidroxitriptamina. Os sítios de ação das drogas antieméticas podem ser classificados de quatro maneiras: sítio de ação dos sedativos, sítio de ação dos anti-histamínicos e anticolinérgicos, sítio de ação dos antagonistas de dopamina e sítio de ação de antagonistas da serotonina.
Antagonistas Dopaminérgicos
Nesse grupo estão as fenotiazinas, os butirofenônicos e a benzamida (metoclopramida).
Fenotiazinas
As fenotiazinas podem ser utilizadas no tratamento da náusea e do vômito moderados que ocorrem nos períodos pós-anestésicos e pós-cirúrgico, nos tratamentos radioterápico e quimioterápico.
Os efeitos adversos das fenotiazinas incluem a hipotensão ortostática e a sedação, fatores limitantes para seu uso ambulatorial.
Os efeitos extrapiramidais ocorrem mais frequentemente com a perfenazina, mas podem ser controlados com a administração da difenidramina ou benztropina.
As fenotiazinas podem ser empregadas por via oral, parenteral e retal. Dos derivados, a proclorperazina tem sido a mais empregada.
Butirofenônicos
As butirofenonas são também antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2, apresentando os mesmos efeitos antieméticos e efeitos adversos que as fenotiazinas.
Seu principal efeito colateral é a sedação; embora outros efeitos extrapiramidais também possam ocorrer, produzem menos hipotensão que as fenotiazinas.
O droperidol tem sido utilizado no período pós-operatório associado ao fentanil, somente por via parenteral.
O haloperidol, excepcionalmente, pode ser empregado ocasionalmente como antieméticos, por via oral ou intramuscular.
Metoclopramida
Essa substância atua em dois sítios como antieméticos: como antagonista dos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT3, protegendo contra os efeitos dos agonistas da dopamina e da serotonina.
Os efeitos antidopaminérgicos e anti-serotoninérgicos complementam a ação antieméticas central em várias situações. A metoclopramida é contraindicada em pacientes com obstrução intestinal com risco de ruptura colônica.
Os efeitos adversos incluem diarreia, sedação, tontura e efeitos extrapiramidais.
Os efeitos extrapiramidais incluem acatisia (incapacidade de se manter imóvel), letargia (estado de inconsciência, onde a pessoa aparenta estar em sono profundo e perde totalmente a capacidade de responder aos estímulos externos) e reações distônicas (torcicolo, crises oculógiras e sintomas parkinsonianos). Os sintomas extrapiramidais desaparecem cerca de 5 minutos depois com administração intravenosa de difenil-hidramina.
Antagonistas dos Receptores Serotoninérgicos
Os antagonistas da serotonina (5-HT3) são drogas de grande efeito no tratamento dos vômitos associados com a quimioterapia do câncer e com a terapia por radiação, e dos vômitos pós-anestésicos que seguem cirurgias. São representados pelo ondansetron, granisetron e dolasetron.
O ondansetron tem a biodisponibilidade de 56%, e meia-vida varia entre 3,3 e 5,5 horas em adultos, por via oral ou venosa. Essa droga é extensivamente metabolizada e apenas 5% são identificados na urina sem sofrer metabolização.
O granisetron, também metabolizados no fígado, empregado por via oral ou venosa. Sua ligação proteico-plasmática é de 65% e é eliminado 49% pela urina e 34% pelas fezes.
O dolasetron tem a biodisponibilidade de 75% e em menos de 10 minutos é transformado no hidrodolasetron, que representa o agente ativo. Dois terços da dose administrada são eliminados na urina e 1/3 nas fezes. Empregada por via oral ou venosa, e usando-se doses menores nos indivíduos idosos. 
Entre os efeitos colaterais descritos dessas drogas estão: cefaleia, diarreia, constipação e, excepcionalmente, tontura e febre. Fadiga e Tontura foram relatadas apenas com ondansetron e dolasetron, e astenia dispepsia, apenas com granisetron. 
Drogas Anticolinérgicas
As drogas anticolinérgicas incluem os antagonistas muscarínicos como a escopolamina e os antagonistas dos receptores H I anti-histamínicos. Entre essas drogas estão a escopolamina e os anti-histamínicos prometazina, difenil-hidramina, ciclizina e meclizina. Elas são empregadas para cinetose, e, no caso dos anti-histamínicos, para o tratamento de náuseas e vômitos associados com a gravidez. Seus efeitos antieméticos resultam primariamente de sua atividade anticolinérgica, e não do bloqueio dos receptores anti-histamínicos. A escolha desse grupo de medicamentos depende do período de proteção contra a náusea que é necessário e de seus efeitos colaterais.
Corticosteroides
Vários estudos demonstraram que a dexametasona e, em menor extensão, a metilprednisolona apresentam um bom efeito antiemético, isoladas ou em combinação com outras drogas. O mecanismo de ação antiemética é desconhecido, mas há indícios de ser secundário à inibição da síntese das prostaglandinas no hipotálamo. Outros efeitos como melhora do humor, aumento do apetite e sensação de bem-estar podem contribuir nesse resultado. A dexametasona, tem sido empregada em conjunto com a metoclopramida e o ondasetron, e essa última associação tem obtido alto efeito antiemético na quimioterapia. A vantagem dos corticosteroides, além de sua eficácia, é a quase ausência de efeitos colaterais quando utilizados por curtos períodos. Podem ocorrer letargia, fraqueza, cefaleia e gosto metálico.
Canabinóides
Vários têm sido os relatos das propriedades antieméticas do tetrahidrocanabinol. Os mecanismos propostos para explicar essa ação são representados pela ação no córtex cerebral através da inibição do centro do vômito com efeitos anticolinérgicos e no sistema das prostaglandinas. Devido às alterações de comportamento e ao risco de abuso, excepcionalmente, em alguns locais, essas substâncias são empregadas como antieméticas em pacientes que recebem quimioterapia e que são refratários a outros medicamentos.
Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos diazepam, lorazepam e midazolam são efetivos em reduzir não só a sequência de náusea e vômito, mas também a ansiedade frequentemente associada com a quimioterapia. Essa ação provavelmente resulta de uma combinação de efeitos que incluem sedação, redução de ansiedade, depressão do efeito do vômito e efeito amnésico. Clinicamente, o midazolam e o lorazepam são os mais empregados em combinação com outros antieméticos, tais como a metoclopramida e a dexametasona. Os efeitos colaterais estão relacionados a tonturas, mas em alguns pacientes pode não ocorrer a sedação ou o efeito amnésico e continuarem apresentando vômitos que, excepcionalmente, podem levar à aspiração. Por causa da menor meia-vida e do curto período de ação, o midazolam pode ser a droga mais adequada para pacientes ambulatoriais. Um outro aspecto importante é que essas drogas podem reduzir a sensação antecipatória de náusea e vômitos que precede as sessões de quimioterapia.
Antiulcerosas e Antidispépticas
Dispepsia é um termo que engloba uma extensa lista de sintomas epigástricos, como pirose, sensação de plenitude gástrica, saciedade precoce, distensão abdominal e náusea. A dispepsia pode ser causada pelos mais diversos alimentos, medicações, distúrbios gastrointestinais e sistêmicos, mas nenhuma causa é identificada em mais da metade dos casos, que passam, então, a ser denominados dispepsia funcional. 
A doença ulcerosapéptica (DUP) caracteriza-se pela tendência ao desenvolvimento de úlceras em áreas de mucosa exposta à secreção ácida do estômago. Via de regra, as úlceras ocorrem no próprio estômago ou no duodeno, mas também podem ocorrer no esôfago, em outras porções do intestino delgado ou, raramente, em áreas de tecido gástrico ectó- pico (divertículo de Meckel). Enquanto a maioria dos casos de dispepsia é classificada como funcional, a DUP está fortemente associada a dois fatores de risco: infecção pelo Helicohacter pylori e uso frequente de ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
Fatores agressivos e protetores que influenciam o desenvolvimento da doença péptica 
Fatores Agressivos:
Ácido clorídrico 
-Pepsina 
-Isquemia da mucosa 
-Helicobacter pylori 
Drogas 
-aspirina 
- anti-inflamatórios não esteroides 
- corticosteroides 
-sais de ferro 
- cloreto de potássio 
- eritromicina 
- agentes quimioterápicos 
- alendronato 
- zidovudine 
Fatores Protetores: 
Muco 
Rápido turnover do epitélio gástrico 
Fluxo sanguíneo gástrico e duodenal 
Motilidade normal 
Secreção de bicarbonato
Antiácidos
Os antiácidos são recomendados para promover conforto transitório, principalmente aos pacientes que apresentam quadros ocasionais de dispepsia ou refluxo gastroesofágico, especialmente se associados a alterações isoladas na alimentação. Os antiácidos não são eficazes no tratamento das úlceras gástricas. Os compostos mais utilizados em antiácidos comercialmente disponíveis são os hidróxidos de magnésio e de alumínio, o carbonato de cálcio e o bicarbonato de sódio. 
O hidróxido de magnésio em solução é um dos antiácidos mais empregados devido ao seu baixo custo. Reage em taxa moderada com o ácido clorídrico, mas a duração do seu efeito é relativamente curta, ao contrário do hidróxido de alumínio, que reage mais lentamente, embora tenha um efeito mais duradouro. Tanto o bicarbonato de sódio quanto o carbonato de cálcio neutralizam o ácido clorídrico mais rapidamente do que os hidróxidos, proporcionando alívio instantâneo. Entretanto, a neutralização do ácido clorídrico com esses últimos compostos resulta na liberação de gás carbônico, causando desconforto gástrico, distensão abdominal e refluxo gastroesofágico ácido.
Pacientes com insuficiência renal podem apresentar efeitos indesejáveis após o uso de carbonato de cálcio (hipercalcemia) e de hidróxidos de alumínio (encefalopatia, miopatia e osteoporose) e magnésio (hipermagnesemia). A hipermagnesemia também pode ocorrer em crianças em uso de hidróxido de magnésio. Preparações com bicarbonato de sódio devem ser evitadas em pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão.
Dentre as medicações cuja biodisponibilidade é reduzida pelos antiácidos, destacam-se cetoconazol, digoxina, fluoroquinolonas, ferro, tetraciclinas, captopril, nitrofurantoína, isoniazida, etambutol, indometacina, vitamina A, propranolol, procainamida, ranitidina e cimetidina. Observa-se, ainda, que os antiácidos diminuem o metabolismo hepático da ranitidina e diminuem a eficácia da nitrofurantoína no tratamento de infecções urinárias. Já foi relatado que os antiácidos também podem aumentar a absorção de algumas drogas, como anticoagulantes orais, sulfonilureias e alguns anti-inflamatórios não esteroides. Entretanto, o significado clínico dessa interação ainda não foi demonstrado.
Antagonistas do receptor H2
Os antagonistas do receptor H2 atualmente disponíveis no mercado são cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Embora os receptores H2 sejam encontrados em diversos órgãos e tecidos, os antagonistas do receptor H2 exercem efeito fisiológico relevante apenas na secreção gástrica. Essas drogas efetuam um bloqueio competitivo e dose-dependente dos receptores H2, inibindo principalmente a secreção gástrica induzida pela histamina, mas também aquela determinada pela acetilcolina e pela gastrina. A potência desses fármacos é variável, mas todos inibem significativamente a secreção ácida basal e estimulada, quando usados em doses terapêuticas, apresentando taxas semelhantes de cicatrização de úlceras.
Todos os bloqueadores do receptor H2 são administrados pela via oral e bem absorvidos dessa forma. Também há preparações da cimetidina e da ranitidina para uso intravenoso e intramuscular. Todas apresentam bons resultados se administradas apenas 1 vez por dia, preferencialmente à noite (antes de dormir).
Efeitos colaterais são raros e facilmente reversíveis com a interrupção do uso do medicamento. Destacam-se diarreia, tontura, cefaleia, confusão mental, ansiedade, dores musculares e erupções cutâneas. A cimetidina pode, ainda, causar ginecomastia e diminuição da libido em homens (devido a uma moderada afinidade pelos receptores de androgênios) e retardar o metabolismo hepático de drogas como anticoagulantes orais, nifedipino, antidepressivos tricíclicos, carbamazepina, teofilina e fenitoína, ao inibir o citocromo P450 no fígado. A cimetidina pode determinar aumento transitório de transaminases, fosfatase alcalina e creatinina. Nenhum outro antagonista do receptor H2 inibe significativamente o citocromo P450 in vivo. A ranitidina tem menos efeitos adversos que a cimetidina, embora sejam semelhantes e só excepcionalmente tenham sido descritas ginecomastia e impotência.
Inibidores da bomba de prótons
A bomba H+/K+ ATPase (bomba de prótons) é o componente celular responsável pela acidificação da secreção das células parietais. É uma enzima exclusiva do polo apical dessas células e pode ser eficazmente inibida por diversos compostos benzoimidazólicos substituídos. Atualmente, há cinco membros dessa família disponíveis comercialmente: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol. Essas drogas são estáveis em pH neutro, mas a acidez gástrica a inativa. Por isso, são comercializadas para uso oral em cápsulas para liberação prolongada, permitindo que as drogas só sejam liberadas dos grânulos no duodeno, onde são rapidamente absorvidas e ganham a circulação sanguínea.
Desde que usados de forma adequada, os inibidores da bomba de prótons reduzem a produção diária de ácido em cerca de 95%. A secreção ácida só retoma ao normal após síntese e inserção de novas moléculas da bomba de prótons na membrana apical das células parietais. Com a interrupção de um tratamento adequado, o restabelecimento completo da secreção ácida pode levar até 5 dias para ocorrer. Como o efeito persiste por muito tempo após a eliminação plasmática das drogas, os esquemas de administração dessas medicações baseiam-se em apenas I dose por dia, preferencialmente antes do café da manhã.
Já foi demonstrado que o esomeprazol é mais eficiente que o lansoprazol e o omeprazol (todos em dose-padrão) na cicatrização de esofagite erosiva e esofagite de refluxo. A administração prolongada de altas doses de omeprazol causa hiperplasia de células parietais e tumores carcinoides em animais de laboratório, provavelmente devido ao efeito da gastrina. Ainda não foi encontrada nenhuma evidência de proliferação anormal na mucosa gástrica com a administração prolongada de omeprazol em seres humanos.
Os inibidores da bomba de prótons são muito eficazes no tratamento de úlceras gástricas, duodenais e esofágicas. São, ainda, especialmente úteis no tratamento de casos de DUP e refluxo gastroesofágico refratários aos antagonistas do receptor H2 e na síndrome de Zollinger-Ellison. São drogas de primeira escolha na supressão ácida indicada em casos de esôfago de Barrett. O tratamento por 4 semanas é suficiente para a cicatrização das úlceras duodenais em mais de 90% dos casos. Os inibidores da bomba de prótons são muito bem tolerados, mesmo em altas doses. Menos de 3% dos pacientes relatam efeitos colaterais inespecíficos no trato gastrointestinal, como náuseas, diarreia e cólica. Efeitos no sistema nervoso central (cefaleia, tontura, sonolência) são ainda mais raros.
Erradicação do Helicobacter Pylori
O Helicobacter pylori é uma bactéria Gram-negativa muito comum, mesmo em paísesdesenvolvidos, onde se estima que seja encontrada em até 40% da população.
Há duas hipóteses para o mecanismo pelo qual o H. pylori causa as úlceras: (I) secreção de toxinas que irritam a mucosa, causando inflamação e necrose; e (2) redução da sensibilidade das células G das glândulas pilóricas à acidez gástrica, aumentando a secreção de gastrina e, por conseguinte, de ácido clorídrico. O H. pylori é encontrado nas biópsias antrais de até 90% dos pacientes com úlceras duodenais, 60% dos com úlceras gástricas e 50% dos pacientes com dispepsia.
Vários esquemas terapêuticos com três ou quatro drogas têm sido empregados para a erradicação do H. pylori, combinando-se em geral um inibidor da bomba de prótons na dose-padrão com claritromicina e amoxicilina ou tetraciclina, associados ou não a metronidazol e/ou subsalicilato de bismuto, em diferentes esquemas terapêuticos.
Compostos de bismuto
O composto de bismuto mais utilizado no mundo é o subnitrato de bismuto, exceto nos Estados Unidos, onde o subsalicilato de bismuto é mais comum. O benefício obtido com o uso desses compostos deve-se ao seu efeito citoprotetor, alcançado através do aumento da secreção gástrica de muco e bicarbonato, inibição da atividade da pepsina e sedimentação preferencial dos compostos nas crateras das úlceras. Os compostos de bismuto apresentam efeito antibacteriano contra o H. pylori, e é possível que esse efeito seja responsável por boa parte da citoproteção encontrada. Os compostos de bismuto reduzem a biodisponibilidade da tetraciclina ingeri da. Essa droga habitualmente não é usada na faixa etária pediátrica.
Sucralfato
O sucralfato é um complexo formado por octossulfato de sacarose e hidróxido de alumínio. Em pH menor que 4, suas moléculas se polimerizam para formar um gel viscoso e fortemente adesivo, que adere fortemente às proteínas de carga positiva expostas nas úlceras ativas devido à sua natureza polianiônica. Uma vez formado no estômago, esse gel mantém suas propriedades no pH duodenal, muito superior ao gástrico. A viscosidade e adesividade do sucralfato propiciam a formação de uma barreira protetora sobre a cratera da úlcera, protegendo contra a penetração do ácido clorídrico, da pepsina e da bile. Além disso, inibe diretamente a atividade da pepsina em cerca de 30%, mas não altera o esvaziamento gástrico nem a função digestiva. A incidência de efeitos colaterais com o uso do sucralfato é muito baixa. A absorção intestinal de alumínio ocorre e pode atingir níveis tóxicos em crianças com insuficiência renal.
Como o sucralfato é ativado pelo ácido, sua eficácia é maior se a administração ocorrer antes das refeições; pela mesma razão, um intervalo superior a 2 horas deve ser observado entre a administração de antiácidos e do sucralfato. O mesmo intervalo é recomendado entre a administração do sucralfato e outras medicações, pois o sucralfato pode absorvê-las e reduzir sua biodisponibilidade. Os pacientes com insuficiência renal podem ter toxicidade por acúmulo de alumínio, determinando osteomalacia, osteodistrotia e encefalopatia com convulsões. O sucralfato é, portanto, contraindicado nos pacientes com insuficiência renal.
Análogos de prostaglandinas
As prostaglandinas PGE2 e PGI2 exercem papel importante na homeostase da barreira protetora da mucosa gástrica ao estimularem a secreção de muco e bicarbonato, além de inibirem a secreção ácida. O misoprostol não é eficaz no tratamento de úlceras gástricas e duodenais. É reconhecidamente útil para restaurar a barreira protetora da mucosa gástrica em pacientes que fazem uso crônico de ácido acetilsalicílico ou AINEs, podendo ser usado no tratamento e na profilaxia de úlceras pépticas induzidas por essas drogas. Alguns autores relatam a possibilidade de se erradicar profilaticamente o H. pylori em pacientes que começarão um tratamento prolongado com ácido acetilsalicílico ou AlNEs como forma mais barata, eficaz e segura de se prevenir o surgimento de úlceras pépticas como complicação do tratamento. Entre os efeitos colaterais, destacam-se a diarreia, que pode ocorrer em até 30% dos usuários, e o efeito abortivo, que contraindica fortemente o uso dos análogos das prostaglandinas em gestantes.
Laxantes e Antidiarreicos
A diarreia e a obstipação são extremamente comuns na população geral em todas as idades, e, embora na maioria das vezes representem quadros benignos e transitórios, muitas vezes sem necessidade de se utilizarem agentes terapêuticos, esses sintomas podem ser debilitantes, crônicos e representar doenças graves. As alterações no ritmo intestinal podem causar desconforto importante para os pacientes e frequentemente estão associadas a patologias subjacentes. O tratamento, portanto, deve ser dirigido à doença de base ou à condição que propicia a ocorrência do sintoma (constipação ou diarreia). Todas as drogas antidiarreicas e a maioria dos laxantes agem exclusivamente sobre os sintomas, sendo empregadas em casos específicos, basicamente como medida de conforto.
A obstipação é definida como evacuação dolorosa e insatisfatória, muitas vezes sem depender da sua frequência, exatamente porque a frequência normal de evacuação é extremamente variável entre os indivíduos de acordo com a idade, a dieta e outros fatores (variando entre 3 evacuações ao dia a 3 por semana). O mais significativo é o relato na mudança dos hábitos evacuatórios. Por outro lado, a definição de diarreia também varia, a depender da dieta e da idade do paciente, sendo sempre relevante identificar a mudança do aspecto das fezes e o número de evacuações.
Fibras
Uma dieta rica em fibras é o melhor agente terapêutico e profilático para a constipação. O principal mecanismo de ação laxante das fibras ocorre através da ligação à água na luz colônica, aumentando o volume fecal e diminuindo sua consistência. As principais fontes de fibras dietéticas são os grãos integrais, farelo, frutas e vegetais. Grãos e cereais são ricos em fibras insolúveis, que aumentam a velocidade do trânsito intestinal e o volume fecal; nas frutas e nos vegetais, por outro lado, há predominância de fibras hidrossolúveis, que reduzem a consistência das fezes, mas não têm efeito importante na velocidade do trânsito intestinal. Os efeitos são aparentes em menos de 24 horas e atingem seu máximo após alguns dias de administração repetida.
Obstrução e impactação intestinais excepcionalmente podem ocorrer, sobretudo em pacientes com doença gastrointestinal prévia, como úlcera péptica, estenose ou aderências. Apesar do perfil de segurança favorável, a adesão ao tratamento com suplementação de fibras é prejudicada por efeitos como flatulência, borborigmo e distensão abdominal e pelo sabor desagradável. O aumento gradual da ingesta e a manutenção do consumo por longos períodos podem minimizar a incidência desses efeitos. Diversos estudos demonstram baixa incidência de efeitos colaterais no trato gastrointestinal após uso prolongado de altas doses de fibra.
Laxantes osmóticos
Os laxantes osmóticos são substâncias inabsorvíveis ou muito mal absorvidas no trato gastrointestinal cuja presença na luz do cólon resulta em um estímulo importante à secreção intraluminal de água, numa tentativa de manter a isotonicidade com o plasma. Isso acelera o trânsito intestinal e resulta na chegada de um grande volume fecal ao cólon distai, provocando distensão e defecação reflexa em poucas horas. Os laxantes osmóticos podem ser classificados em dois grupos: laxantes salinos e carboidratos não absorvíveis. Os principais laxantes salinos são hidróxido de magnésio, citrato de magnésio e fosfato de sódio. Os carboidratos não absorvíveis mais empregados clinicamente são lactulose, glicerina, manitol e sorbitol.
Laxantes estimulantes
Esse grupo de laxantes estimula diretamente o plexo mioentérico, aumentando a motilidade intestinal. Podem ser classificados, de acordo com sua natureza química, em derivados do difenilmetano (fenolftaleína e bisacodil) e antraquinonas (dantrona e seus derivados glicosídicos extraídos de diversas plantas da famíliadas Liliaceae, como sene cáscara). Além disso, os derivados do difenilmetano inibem a Na+/K+ ATPase intestinal, aumentam a síntese de cAMP e prostaglandinas e aumentam a permeabilidade da mucosa, favorecendo a secreção de água e eletrólitos pela mucosa intestinal. Já as antraquinonas são pró-drogas: chegam praticamente intactas ao intestino grosso, onde são digeridas pelas bactérias aí presentes, perdendo um radical glicídico (D-glicose ou L-ramnose), sendo reduzidas e liberando as formas ativas, que são razoavelmente bem absorvidas.
Procinéticos
A cisaprida é um potente procinético usado em casos graves de refluxo gastroesofágico, mas foi retirada do mercado pela possibilidade de indução de arritmias cardíacas potencialmente fatais. Foi, em algumas circunstâncias, utilizada para pacientes com obstipação. Seu mecanismo de ação baseia-se no estímulo à liberação de acetilcolina no plexo mioentérico. 
A estimulação dos receptores 5-HT4 da serotonina aumenta os movimentos peristálticos intestinais. O tegaserod é um agonista parcial do receptor 5-HT4 da serotonina cuja eficácia no tratamento da constipação já foi demonstrada em mulheres com síndrome do intestino irritável. Dados preliminares sugerem que essa droga também pode ser útil no tratamento da constipação não associada à síndrome do intestino irritável. A droga apresenta um perfil de segurança muito favorável, e diarreia é o único possível efeito colateral importante detectado até o momento.
Antidiarreicos
Geralmente se define diarreia por 3 ou mais evacuações de fezes com consistência diminuída, que representa um desequilíbrio entre os processos de absorção e secreção intestinais. A diarreia pode ser aguda (até 14 dias), persistente (mais de 14 dias, secundária a um quadro agudo) e crônica (mais de 3 episódios em 3 meses). A diarreia pode ser causada inicialmente por inibição da absorção iônica, estimulação da secreção iônica, retenção de fluido na luz intestinal e alterações na motilidade.
O tratamento da maioria dos casos de diarreia consiste em hidratar o paciente adequadamente e manter a alimentação. As soluções de hidratação oral de fato revolucionaram o tratamento das diarreias agudas, dando o suporte necessário de líquidos e eletrólitos para que o paciente ultrapasse o período de doença, pois, mesmo com a secreção intestinal aumentada, a absorção se mantém. Os antidiarreicos estão proscritos na diarreia aguda, sobretudo naquelas de causa infecciosa, pois não diminuem o período de diarreia e podem ser prejudiciais. Não são usados em pacientes pediátricos, na maioria da~ vezes. Os antibióticos só excepcionalmente estarão indicados em quadros com evidente disseminação de infecção bacteriana em pacientes imunodeprimidos, lactentes muito jovens, idosos, portadores de doenças de base ou nos quadros muito graves, sugestivos de bactérias invasivas.
A atapulgita tem mecanismo adsortivo, reduzindo a quantidade de água das fezes. Como é uma droga que não é absorvida, tem mínimos efeitos colaterais. 
O caulim é um silicato de alumínio também com propriedades adsortivas com efeitos semelhantes aos da atapulgita, mas sem estudos consistentes demonstrando efeitos benéficos.
A policarbofila tem sido empregada, em algumas situações, como antidiarreico e laxante por suas características adsorventes de uma resina hidrofílica. Eventualmente pode causar distensão abdominal e dor epigástrica. 
A loperamida tem sido empregada para diminuir a diarreia quando não se trata de causa infecciosa. Seu efeito é antimotilidade através da interação com os receptores µ, além de diminuir a secreção intestinal e também atuar nas prostaglandinas e nos canais de cálcio. Em geral é bem tolerada, mas pode causar, em alguns indivíduos, dor abdominal, obstipação, tonturas, boca seca, náuseas e vômitos. Só deve ser empregada em adolescentes e adultos, e por 2 a 3 dias. Excepcionalmente é empregada para crianças acima de 6 anos. 
Os derivados opioides têm sido utilizados em adultos para diarreia não específica, e, através de sua ação sobre a musculatura lisa intestinal, diminuem a motilidade e a secreção. O elixir paregórico é administrado para adultos e excepcionalmente é empregado em crianças. Outros derivados congêneres têm sido empregados, como a codeína e o difenoxilato, em associação com alguns preparados de atropina; podem surgir como efeitos colaterais euforia e síndrome de abstinência, o que desencoraja seu uso. 
Alguns adrenérgicos alfa-2 como a clonidina têm demonstrado ação antidiarreica, e têm sido empregados em alguns casos graves de diarreia em diabético; no entanto, os efeitos colaterais como hipotensão, letargia e sonolência têm limitado seu uso. 
A somatostatina tem sido empregada em alguns casos graves de diarreia, sobretudo naquele mediados por hormônios (síndrome carcinoide, tumor que produz VIP e Zollinger-EIIison). Pela sua estabilidade mínima e meia-vida muito curta de ação que requer infusão parenteral contínua, seu emprego foi eliminado. 
A octreotida é o mais potente derivado da somatostatina, e tem sido usada para o controle de diarreias de origem neuroendócrina tumoral do intestino. Nesses casos, parece que a octreotida inibe o fator liberado pelo tumor. Mais recentemente, vem sendo utilizada em diarreias de pacientes aidéticos e pós-quimioterapia. Poucos efeitos transitórios têm sido descritos, como distensão abdominal e dor no local da injeção. Pode ser empregada via venosa ou subcutânea. Dois novos derivados vêm sendo experimentados, a lanreotida e ovapeotrida, sem efeitos superiores aos da octreotida. 
Nos pacientes imunossuprimidos, a diarreia pode ser grave, e pode ser necessário o emprego da octreotida. Nesses pacientes, também as diarreias infecciosas requerem tratamentos mais agressivos. 
Drogas que atuam como bloqueadores dos canais de cálcio como verapamil, nifedipino e diltiazem podem diminuir o transporte de água e eletrólitos para a luz intestinal; no entanto, não têm sido empregadas como agentes antidiarreicos, assim como os antagonistas da calmodulina. Do mesmo modo, o emprego do bismuto foi abandonado devido aos extensos efeitos colaterais, como confusão mental, ataxia e convulsões.
Novas perspectivas têm sido estudadas para o tratamento das diarreias, e são representadas pelo desenvolvimento de novas soluções de reidratação, vacinas e novas drogas antissecretoras como o racecadotril, que diminui as perdas líquidas sem efeitos colaterais significativos.
Doença Inflamatória Intestinal
Do ponto de vista prático, quando falamos em doença inflamatória intestinal (DII), referimo-nos às chamadas formas idiopáticas conhecidas como retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI) e doença de Crohn (DC). No entanto, é bom lembrar que a DII envolve uma classificação muito mais ampla, em que doenças de causas conhecidas (p. ex., colite isquêmica, actínica, esquistossomose, infecções bacterianas, etc.) e desconhecidas (p. ex., RCUI, DC, "bolsite", Behçet, etc.) são incluídas. Conquanto a RCUI e a DC sejam doenças com causa(s) não totalmente esclarecida(s), muito se sabe a respeito de sua patogênese.
Antes de tratarmos um paciente com DII, precisamos caracterizar três aspectos: (a) a extensão do envolvimento gastrointestinal pela doença; (b) a intensidade da atividade inflamatória da doença; (c) a forma de apresentação da doença (no caso da DC).
Medicações antidiarreica {p. ex., opiáceos) e anticolinérgica (p. ex., antiespasmódicos) devem ser administradas com cautela, pois podem desencadear o megacólon tóxico. Da mesma forma, o consumo de anti-inflamatórios não esteroides, mesmo os mais modernos, deve ser evitado, pois eles podem exacerbar a doença. Na doença de Crohn, o tabagismo, ao contrário da RCUI, piora a doença.
Derivados salicílicos
Nesse grupo de medicamentos, incluímos a tradicional sulfassalazina (SSZ) e os novos derivados salicílicos. A SSZ foi desenvolvida no final dos anos 1930, para o tratamento da artrite reumatoide, pela Dra. Nana Svartz, e, casualmente, mostrou-se eficaz na RCUI. Quando ingeri da, a SSZé desdobrada no cólon, por ação bacteriana, em sulfapiridina (grandemente absorvida) e ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) no trato digestivo superior; esse último é o princípio ativo do medicamento, e age de forma tópica. Estudos bem controlados nos anos 1960 revelaram melhora clínica e endoscópica em cerca de 80% dos pacientes com RCUI ativa (formas leves e moderadas), com 2-6 g/dia de SSZ por 3 a 4 semanas. Ácido fólico (2-5 mg/dia) deve ser dado concomitantemente à SSZ pelo risco de desenvolvimento de anemia macrocítica, um dos efeitos colaterais da SSZ. Na DC, os resultados não são tão impressionantes como na RCUI.
Em nossa experiência, a SSZ é bem tolerada, mas, em outros países, efeitos colaterais em até 45% dos pacientes têm sido relatados. São geralmente dose-dependentes, relacionados com altos níveis séricos de sulfapiridina, e ocorrem principalmente nos indivíduos com baixa capacidade genética de acetilação hepática da droga (acetiladores lentos) e incluem: dor abdominal, náusea, vômitos, anorexia, cefaleia, hemólise, infertilidade masculina, etc.
Hoje, completados quase 20 anos de pesquisas sobre o 5-ASA. Na RCUI ativa, formas leves e moderadas, doses maiores que 2 g/dia de 5-ASA oral são tão eficazes quanto a SSZ; na RCUI em remissão, 5-ASA e SSZ são equivalentes.
Na DC ativa, formas leves e moderadas, as doses recomendadas de 5-ASA oral são superiores a 3,2 g/dia. Estudos com doses crescentes de 5-ASA oral (I ,2 e 4 g/dia), quando avaliadas na DC ativa, por 16 semanas, mostraram que somente o grupo de 4 g/dia foi melhor que o placebo.
Corticoides
Os corticoides (p. ex., hidrocortisona, prednisona, prednisolona) constituem os medicamentos de escolha para casos moderados e graves de doença inflamatória intestinal (DII). Em 1955, Truelove & Witts84 publicaram os resultados finais de estudo controlado comparando cortisona oral (100 mg/dia) e placebo. Ao final de 6 semanas, cerca de 70% dos pacientes apresentaram remissão (40%) ou melhora clínica (30%). Pacientes com o primeiro quadro de agudização da RCUI responderam melhor do que aqueles com recaída da doença. Na DC ativa, o tratamento com prednisona oral, na dose de I mg/kg/dia, levou à remissão clínica 92% dos pacientes ao final de 7 semanas. No entanto, esse fato não influenciou a evolução dos pacientes. De maneira geral, na RCUI e DC ativas, de intensidade moderada a grave, iniciamos prednisona oral (0,75-1 mg/kg/dia) até a remissão clínica, quando então passamos a diminuir o corticoide. Em casos graves, internados, hidrocortisona, 100 mg EVa cada 6 ou 8 horas, pode ser administrada e, em seguida, substituída por prednisona oral tão logo o estado do paciente assim o permita.
Os efeitos colaterais dos corticoides tradicionais são bem conhecidos, particularmente quando utilizados por tempo prolongado, ainda que em baixas doses: aumento do apetite e do peso, edema, insônia, labilidade emocional, psicose, acne, Cushing, osteoporose, osteonecrose, retardo de crescimento, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, infecções, miopatia, catarata, atrofia de pele, estrias, equimose, fígado gorduroso, diabete, hipertensão, glaucoma e pancreatite aguda. 
Por causa dos efeitos colaterais dos corticoides tradicionais, foram desenvolvidos novos corticoides, numa tentativa de reduzir tais efeitos. O mais estudado tem sido a budesonida, que é rapidamente metabolizada (cerca de 90%) em produtos inativos logo após sua primeira passagem no fígado. É comercializada sob a forma de enema e comprimidos. Na RCUI distai ativa, a budesonida na forma de enema é equivalente ao 5-ASA tópico e tão eficaz quanto os corticoides tópicos tradicionais, ou até melhor (p. ex., hidrocortisona, fosfato de prednisolona), com a vantagem de provocar menos efeitos colaterais (p. ex., menor inibição do cortisol plasmático). Na RCUI ativa, a budesonida oral é tão eticaz quanto a prednisolona oral na melhora endoscópica e histológica do cólon direito, porém, no cólon esquerdo, é inferior à prednisolona. 54 Tal fato está relacionado com a formulação da budesonida, programada para liberar o princípio ativo no íleo e cólon direito. Espera-se, num futuro próximo, que isso seja solucionado.
Imunomoduladores
Nesse grupo de medicamentos, comumente incluímos a azatioprina (AZA) e a 6-mercaptopurina (6-MP), a cloroquina, a ciclosporina e o metotrexato. Mais recentemente, o tacrolimus (FK 506) e micofenolato de mofetil têm sido testados. Estudos bem controlados e meta-análises têm revelado a importância da AZA e da 6-MP no tratamento da DII.63· 65 Com exceção das formas graves da DII, todas as situações envolvendo RCUI e DC podem ser beneficiadas com o tratamento com AZA ou 6-MP. 74 Na RCUI, a opção pela imunossupressão com AZA ou 6-MP deve ser pesada e muito bem avaliada perante os resultados satisfatórios da colectomia com bolsa ileal e anastomose ileoanal.
Os efeitos colaterais da AZA e da 6-MP ocorrem em torno de 15% e podem ser: (a) de natureza alérgica, como febre, rash cutâneo, malestar, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreias, hepatite e pancreatite; ou (b) não alérgica, como depressão medular (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia), infecções, alterações de enzimas hepáticas e neoplasia.
AZA e 6-MP costumam ser usadas por pelo menos 4 anos, se não houver contraindicação. 74 No entanto, a DII tende a recair após suspensão da droga, justificando-se a conduta mais atual de mantê-la indefinidamente.
Cloroquina, um reconhecido agente contra a malária com propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras, foi tão eficaz quanto a SSZ (3 g/dia), na dose de 500 mg/dia, via oral, no tratamento da RCUI ativa.28 Com o uso prolongado (> 6 meses), pode haver retinopatia ou depósitos na córnea.
Ciclosporina é um peptídio extraído do fungo Tolypocladium injlatum que, sem dúvida, revolucionou os transplantes de órgãos e o tratamento de doenças autoimunes. Mostrou-se razoavelmente eficaz na RCUI grave, não responsiva após 5-10 dias de corticoterapia e na DC refratária e fistulizante. As doses normalmente usadas são 2-4 mg/kg/dia, EV, infusão contínua, por 1 a 2 semanas, seguidas da administração oral da droga na dose de 6-8 mg/kg/dia. Os resultados, em curto prazo, são favoráveis e oscilam entre 60-80%.
Metotrexato (MTX) é um antagonista do folato e interfere na síntese de DNA. Na dose semanal de 15 a 25 mg por via intramuscular ou subcutânea, o MTX promoveu remissão em cerca de 60% dos pacientes com DC refratária, após 12 a 16 semanas de tratamento. As reações adversas ocorrem em 10% a 25% dos pacientes e incluem: náusea, diarreia, estomatite, leucopenia, queda de cabelo, elevação de transaminases, pneumonia por hipersensibilidade, fibrose ou cirrose hepática. Na RCUI, o MTX não parece trazer benefício.
Tacrolimus (FK 506), um antibiótico macrolídio com propriedades imunomoduladoras e eficaz na prevenção de rejeição após transplante hepático, foi recentemente testado em 3 pacientes com formas graves de DC. O resultado foi satisfatório nos 3 pacientes, com resposta rápida (< 3 semanas). A droga age de forma semelhante à ciclosporina, porém sua ingestão oral é seguida de melhor absorção, mesmo diante de mucosa lesada. Estudos controlados são aguardados para estabelecimento da dose ideal e dos efeitos colaterais, que parecem ser semelhantes aos descritos para a ciclosporina.
Micofenolato de mofetil (MMF) é um éster do ácido micofenólico com ação imunossupressora, reduzindo a produção de interferon-gama e a proliferação de linfócitos. Trabalhos iniciais revelaram que o MMF (I a 2 g/dia, via oral) pode ser útil nos pacientes com DC refratária grave e intolerantes a AZA ou 6-MP. Todavia, o mais recente estudo sobre MMF, conquanto não controlado, questionou sua eficácia na DC.