Organização e funcionamento do sistema imune

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UC03 – Imunologia – Prof. Vera Calich
Organização e funcionamento do sistema imune
Imunologia Celular e Molecular – Abbas
Capítulo 1: Propriedades gerais das respostas imunes.
Introdução
- O sistema imunológico é constituído por células e moléculas que produzem uma resposta coletiva e coordenada a substâncias que são estranhas ao organismo, independentemente das consequências fisiológicas ou patológicas dessa reação. Isso tende a proteger o organismo de doenças infecciosas.
Respostas autoimunes; situações em que moléculas próprias podem desencadear uma reação imunológica.
- A imunologia é uma ciência baseada na observação experimental.
Habilidade de manipulação do sistema imunológico em condições controladas.
- Vacinação: método de indução de imunidade a doenças infeccionais.
Imunidade inata e adaptativa
- Os mecanismo da imunidade inata (natural) já existem previamente à infecção, enquanto que os da imunidade adaptativa (adquirida) são estimulados pela exposição a agentes infecciosos.
A magnitude e a capacidade de defesa da resposta imune adaptativa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado microrganismo.
- As respostas inata e adaptativa estão conectadas: a resposta imune estimula e influi na natureza das respostas adquiridas, enquanto estas intensificam os mecanismos de defesa da resposta inata.
Tipos de resposta imune adaptativa
▪ Imunidade humoral:
A imunidade humoral é mediada por moléculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas, os anticorpos, produzidos pelos linfócitos B.
Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam sua capacidade infecciosa e promovem sua eliminação.
Principal mecanismo de defesa contra toxinas e microrganismo extracelulares.
▪ Imunidade celular:
A imunidade celular é mediada por células, denominadas linfócitos T.
Principal mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares.
Promovem a destruição de microrganismos que sobrevivem dentro de macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
▪ Imunidade ativa: 
Induzida pela exposição a um antígeno.
A moderna definição de antígenos abrange substâncias que se ligam a receptores de linfócitos específicos, independentemente de estimularem ou não respostas imunológicas. As substâncias que necessariamente estimulam respostas imunológicas são denominadas imunógenos.
Os indivíduos e os linfócitos que não foram expostos ao antígeno e que, portanto, são imunologicamente inexperientes, são denominados naive ou “virgens”.
▪ Imunidade passiva;
Imunização de indivíduos não-expostos via transferência adotiva de soro ou de linfócitos de um indivíduo ativamente imunizado (deve haver identidade genética entre as células transferidas para evitar rejeição).
- Observações:
Opsonização: fenômeno em que fatores presentes no soro imune intensificam a fagocitose de microrganismos ao recobri-los.
Prática clínica: a imunidade é aferida de modo indireto, pela presença de produtos da resposta imunológica – anticorpos séricos – ou pela administração de substâncias purificadas obtidas do microrganismo e medição das reações a essas substâncias.
Principais características da reposta imune adaptativa
▪ Especificidade e diversidade: 
As respostas imunológicas são específicas para diferentes porções de uma única proteína complexa, polissacarídeo ou outra molécula. As partes desses antígenos que são reconhecidas especificamente são denominadas epítopos ou determinantes antigênicos.
O número total de especificidades antigênicas é denominado repertório dos linfócitos e abriga grande diversidade.
▪ Memória:
A geração de células de memória específicas de vida longa após a exposição a antígenos assegura uma resposta secundária mais rápida, intensa e, frequentemente, qualitativamente superior a primária.
▪ Expansão clonal: 
Os linfócitos específicos para determinado antígenos sofrem considerável proliferação após exposição a esse antígeno.
▪ Especialização:
O sistema responde de maneira distinta a diferentes microrganismos ou fases da infecção.
▪ Contração e homeostasia:
Contração (diminuição) da resposta imunológica após a estimulação antigênica, de modo que o sistema imunológico retorna a seu estado basal (homeostasia).
A contração ocorre pela eliminação dos antígenos, que removem o estímulo essencial para a sobrevida e ativação dos linfócitos.
Permite respostas efetivas a novos antígenos que o sistema encontre.
▪ Não reatividade ao próprio (tolerância):
Inativação de linfócitos específicos para alguns antígenos próprios, seja eliminando os linfócitos autorreativos seja suprimindo essas células através da ação de outras células (reguladores).
Anormalidades nesse processo produzem doenças autoimunes.
- As respostas imunológicas são reguladas por um sistema de retroalimentação positiva que amplificam a reação e, por mecanismos de controle, que impedem reações inapropriadas ou patológicas.
Componentes celulares do sistema imunológico adaptativo
Os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos e as células efetoras são as principais células do sistema imunológico.
▪ Linfócitos.
Linfócitos B – mediadores da imunidade humoral; reconhecem antígenos (inclusive de superfície celular) e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos.
Originados e maturados parcialmente na medula óssea.
Linfócitos T – mediadores da imunidade celular; reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas.
Originados na medula óssea e maturados no timo.
Os linfócitos T reconhecem peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas a proteínas do hospedeiro denominadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), que são expressas nas superfícies de outras células. Portanto, as células T não reconhecem antígenos solúveis.
Células T auxiliares (helper): secretam proteínas denominadas citocinas, que estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células, como linfócitos B, macrófagos e outros leucócitos. São moléculas “mensageiras”.
Células T reguladoras: atuam para inibir as respostas imunológicas.
Linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos) (CTL).
Células assassinas naturais (natural killer) (NK).
As várias classes de linfócitos podem ser diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície, denominadas CD.
▪ Células apresentadoras de antígenos (APC) – as APC com maior grau de especialização são as células dendríticas, que capturam os agentes microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os até os órgãos linfoides e apresentando-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.
▪ Células efetoras – linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares e outros leucócitos que atuam na eliminação do antígeno.
- Os linfócitos e as células apresentadoras de antígenos estão concentrados em órgãos linfoides anatomicamente definidos. Os linfócitos também estão presentes no sangue, de onde podem recircular através dos tecidos linfoides e ser guiados até os locais de exposição antigênica nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno específico.
Citocinas, mediadores solúveis do sistema imunológico
As citocinas, que consistem em um grande grupo heterogêneo de proteínas solúveis produzidas por muitos tipos diferentes de células, medeiam e regulam todos os aspectos da imunidade natural e adaptativa.
- Em geral, as citocinas não são armazenadas. Sua síntese é transitória, iniciada por nova transcrição gênica, como resultado de ativação celular, ou por processamento de RNA e mecanismos pós-traducionais.
- Pleiotropismo: propriedade de uma mesma citocina atuar em diversas células e produzir múltiplos efeitos biológicos.
 Redundância: condição em que várias citocinas distintas exercem a mesma ação.
 Uma citocina pode estimular ou inibir a ação de outras, antagonizar umas às outras e produzir efeitos sinérgicos.
- Podem ter atuação autócrina, parácrina ou endócrina.Visão geral das respostas imunes aos microrganismos
A imunidade inata:
Se o microrganismo consegue romper as barreiras epiteliais da pele, do trato respiratório ou do trato gastrointestinal, depara-se com as células da imunidade natural. A reposta imune natural celular aos microrganismos consiste em dois tipos principais de reações:
Inflamação – processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos.
Muitas dessas reações envolvem citocinas.
Defesa antiviral – consiste em células que adquirem resistência a infecção viral e na destruição das células infectadas pelo vírus pelas células NK. É mediada por citocinas.
Caso os microrganismos resistam a defesa natural celular, entrando na circulação sanguínea, devem encontrar proteínas da imunidade natural – dentre as quais estão os componentes da via alternativa do sistema complemento, que gera produtos de clivagem proteolítica.
Muitas proteínas circulantes entram nos locais de infecção durante a resposta inflamatória, ajudando no combate de microrganismos nos tecidos extravasculares.
A imunidade adaptativa:
Captura e apresentação dos antígenos microbianos.
Células dendríticas são apresentadoras de antígenos aos linfócitos T CD4 e T CD8 – capturam os microrganismos, digerem seus peptídeos e os expressam em sua superfície, ligados a moléculas MHC.
Microrganismos intactos que entram nos gânglios linfáticos e no baço são reconhecidos por linfócitos B específicos.
Alguns macrófagos especiais são capazes de apresentar microrganismos intactos aos linfócitos B em sua superfície.
Reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos.
Hipótese da seleção clonal: existem linfócitos específicos para um grande número de antígenos antes mesmo da exposição ao antígeno e, quando um antígeno entra no hospedeiro, seleciona as células específicas e as ativa.
Linfócitos T reconhecem peptídeos ligados a MHC e moléculas coestimuladoras, produzidas pelos microrganismos (esse mecanismo garante que as células T respondam a microrganismos e não a substâncias inofensivas).
Linfócitos B utilizam seus receptores de antígenos (moléculas de anticorpos ligadas à membrana) para reconhecer antígenos.
Imunidade celular: ativação dos linfócitos T e eliminação dos microrganismos intracelulares.
Os linfócitos T CD4 auxiliares ativados proliferam e diferenciam-se em células efetoras cujas funções são mediadas, em grande parte, por citocinas secretadas.
Secreção de interleucina 2 (IL-2), fator de crescimento que estimula a expansão clonal.
Parte dessas células diferencia-se em células efetoras que migram dos órgãos linfoides para os locais de infecção e inflamação. Quando novamente expostos aos microrganismos associados a células, são ativados para eliminar esses microrganismos.
Algumas células T efetoras CD4 produzem citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos.
Os linfócitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL, que destroem as células que contém microrganismos.
Imunidade humoral: ativação dos linfócitos B e eliminação dos microrganismos extracelulares.
As respostas dos linfócitos B a antígenos proteicos exige ativadores (“auxiliares”) das células CD4.
Parte da progênie dos clones expandidos de células B diferencia-se em plasmócitos que secretam anticorpos que têm o mesmo sítio de ligação do antígeno que os anticorpos de superfície celular (receptores das células B) que inicialmente reconheceram o antígeno.
A ação de células T auxiliares proporciona plasticidade à resposta dos anticorpos (IgG, IgA, IgE). Células T auxiliares também produzem anticorpos com afinidade aumentada pelo antígeno (maturação de afinidade).
Os anticorpos ligam-se aos microrganismos e bloqueiam sua capacidade de infecção. Anticorpos IgG recobrem microrganismos e os transformam em alvos para a fagocitose. Anticorpos IgA e IgM ativam o sistema complemento pela via clássica.
Memória imunológica.
Capítulo 2: Células e tecidos do sistema imune
Introdução
- As células do sistema imune inato e adaptativo estão presentes na circulação sanguínea, na linfa, como aglomerados anatomicamente definidos nos órgãos linfoides e espalhadas em praticamente todos os tecidos. A capacidade dessas células de circular e realizar trocas entre sangue, linfa e tecidos é fundamental para a geração da resposta imunológica.
- Quase todos os tecidos têm células dendríticas, que são APC.
- Linfócitos virgens migram para os órgãos linfoides periféricos (tecidos que funcionam para concentrar antígenos microbianos), onde reconhecem os antígenos e iniciam respostas imunológicas adaptativas. A anatomia desses órgãos linfoides favorece interações célula-célula que são necessárias para o reconhecimento do antígeno pelos linfócitos e para a ativação dos linfócitos naive, resultando na geração de linfócitos efetores e de memória.
- Linfócitos efetores e de memória se dirigem para os sítios periféricos de entrada do antígeno, onde são retidos.
Células do sistema imune
▪ Fagócitos:
São células cuja função primária é identificar, ingerir e destruir microrganismos.
A ativação dos fagócitos ocorre pelo contato com o microrganismo.
Por meio do contato direto e da secreção de proteínas, os fagócitos comunicam-se com outras células, promovendo ou regulando respostas imunológicas.
Neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares):
População mais abundante de leucócitos.
Dominante na fase inicial das reações inflamatórias.
Núcleo com três a cinco lóbulos e citoplasma granulado (enzimas e substâncias microbicidas).
Originam-se da medula óssea de uma linhagem comum com os fagócitos monocleares. Seu tempo de vida é curto e a destruição ocorre por fagocitose de macrófagos no fígado e no baço.
Fagócitos mononucleares:
Originam-se de um precursor comum na medula óssea, sob a forma indiferenciada de monócitos.
Importantes nas respostas inata e adquirida.
Funções:
- Ingestão e morte de microrganismos pela geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e pela digestão proteolítica.
- Ingestão de células mortas do hospedeiro, como parte do processo de limpeza pós-infecção ou de resolução de lesão tecidual.
- Produção de citocinas que induzem outras células a contribuírem para a defesa do hospedeiro.
- Apresentação de antígenos e ativação de linfócitos T.
- Produção de citocinas indutoras de angiogênese e da síntese de colágeno (reparo de tecidos lesionados).
Para realizar suas funções, macrófagos são ativados pelo reconhecimento de diferentes tipos de moléculas microbianas, assim como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções.
Os macrófagos podem adquirir distintas propriedades funcionais, dependendo do ripo de estímulo para a ativação celular.
Ativação clássica – eliminação de microrganismos; ativação alternativa – remodelamento e reparo teciduais.
▪ Mastócitos, basófilos e eosinófilos:
Importantes na imunidade inata e adquirida.
Envolvimentos nas respostas imunes contra helmintos e nas que causam doenças alérgicas.
Células originadas na medula óssea.
Presença de grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos.
Mastócitos:
Presentes na pele e no epitélio das mucosas. 
Contêm grânulos citoplasmáticos abundante preenchidos por citocinas, histamina e outros mediadores.
Revestidos por anticorpos IgE e IgG. A ligação desses anticorpos a antígenos desencadeia eventos de sinalização intracelular que culminam com a liberação do conteúdo dos grânulos no espaço extracelular.
Importantes na defesa contra helmintos e responsáveis pelos sintomas de doenças alérgicas.
Basófilos:
1% dos leucócitos do sangue. 
Recobertos por anticorpos IgE.
Eosinófilos:
Contém enzimas citoplasmáticas danosas às paredes celulares de parasitas, mas que podem também lesionar tecidos hospedeiros.
▪ Células apresentadoras de antígeno:
São células especializadas em capturar antígenos, apresenta-los aos linfócitos e fornecersinais que estimulem a proliferação e diferenciação desses linfócitos.
Células dendríticas, macrófagos e linfócitos B podem ser APC para linfócitos T. Células dendríticas foliculares são APC para linfócitos B.
As APC ligam a resposta imunológica inata à adaptativa.
Células dendríticas:
São as APCs mais importantes para a ativação de células T virgens.
São células com longas projeções membranosas e capacidade fagocítica. Estão amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos.
São parte da mesma linhagem mieloide de células hematopoiéticas que origina os monócitos.
Citocina denominada ligante Flt3.
Células dendríticas convencionais – em resposta à ativação induzida por microrganismos, adquirem mobilidade, migram para os gânglios linfáticos e apresentam os antígenos aos linfócitos T naive.
Células dendríticas plasmocitoides – respondem precocemente a infecções virais pela produção de interferons I.
Células apresentadoras de antígenos para linfócitos T efetores:
Macrófagos e linfócitos B atuam como APC em respostas mediadas por células T CD4 helper (“auxiliares”).
Macrófagos apresentam os antígenos no sítio de infecção. Nesses casos, as células T auxiliares intensificam as atividades microbicidas dos macrófagos.
As células B apresentam antígenos nos gânglios linfáticos e no baço.
Todas as células nucleadas são potencialmente APC para linfócitos T CD8.
Células dendríticas foliculares:
Encontradas em áreas ricas em células B ativadas, denominadas centros germinativos.
Não são derivadas de precursoras da medula óssea e não se relacionam com as CDC.
As FDC capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e os apresentam em sua superfície para os linfócitos B.
Seleção de linfócitos B ativados.
▪ Linfócitos:
São as únicas células do corpo que expressam receptores de antígeno distribuídos clonalmente.
Distribuição: 2% no sangue, 10% na medula óssea, 15% nos tecidos linfoides das mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório e 65% nos órgãos linfoides.
Tipos:
Proteínas de membrana são utilizadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos.
Designação CD.
Desenvolvimento dos linfócitos:
Órgãos linfoides primários: órgãos em que ocorrem as primeiras fases do desenvolvimento dos linfócitos.
Linfócitos virgens (naive): células B e T maduras.
Populações de linfócitos distinguidas pela história de exposição ao antígeno
Na resposta imune adaptativa, os linfócitos virgens migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos a proliferar (expansão clonal) e diferenciarem-se em células efetoras e de memória, algumas das quais depois migram para os tecidos.
- Linfócitos virgens (naive): linfócitos em repouso; não realizam função efetora.
A sobrevivência de linfócitos naive depende de dois tipos de sinais, alguns dos quais são gerados por receptores de antígenos e citocinas (ex; interleucina 7)
Proliferação homeostática (resposta à diminuição do número total de linfócitos).
- Linfócitos efetores: células T auxiliadoras/Helper (CD4), CTL (CD8) e plasmócitos secretores de anticorpos.
- Linfócitos de memória: podem permanecer em estado funcionalmente quiescente ou em ciclagem lenta por meses.
As características que diferenciam os linfócitos virgens, efetores e de memória refletem os diferentes programas de expressão gênica que são regulados por fatores de transcrição e por mudanças epigenéticas estáveis, inclusive metilação do DNA e remodelamento da cromatina.
Anatomia e funções dos tecidos linfoides
Órgãos linfoides primários: fornecimento de sinais de crescimento necessários para a maturação dos linfócitos e para a apresentação de antígenos; seleção dos linfócitos em maturação.
Órgãos linfoides secundários: baço, gânglios linfáticos, sistema imune cutâneo e de mucosas.
Segregação anatômica de linfócitos T e B.
● Medula óssea:
Hematopoietic stem cell (HSC).
Divisão assimétrica.
Proliferação e diferenciação estimuladas por citocinas produzidas por células do estroma, macrófagos e linfócitos T estimulados por antígeno.
Presença de linfócitos B de longa duração e de células T de memória.
● Timo:
Órgão bilobado situado no mediastino anterior. 
Córtex: linfócitos T. Medula: Linfócitos B, macrófagos e células dendríticas.
Células epiteliais produzem IL-7, uma citocina necessária para o início do desenvolvimento das células T.
TMEC – células epiteliais medulares tímicas: apresentação de antígenos para as células T e deleção de células T autorreativas.
● Sistema linfático:
O sistema linfático, que consiste em vasos especializados que drenam os líquidos dos tecidos (linfa) para os gânglios linfáticos e desses para o sangue, é essencial para a homeostase dos líquidos teciduais e das respostas imunológicas.
Os capilares linfáticos são canais vasculares de fundo cego revestidos por células endoteliais sobrepostas, sem as junções intercelulares justapostas ou membrana basal típica de vasos sanguíneos.
Tecidos → Gânglios linfáticos via vasos do sistema linfáticos → Ducto tpráxico → Veia cava superior ou subclávia direita.
A ruptura do sistema linfático pode levar a edema tecidual.
O sistema linfático capta antígenos microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios linfáticos, ondem podem deflagrar a resposta imune adaptativa.
● Gânglios linfáticos:
Os gânglios linfáticos são órgãos linfoides secundários vascularizados e capsulados, com características anatômicas que favorecem o início das respostas imunes adaptativas para antígenos transportados dos tecidos pelos vasos linfáticos.
Organização anatômica dos linfócitos B e T:
Os folículos são as zonas das células B localizadas no córtex do gânglio linfático. Estão organizadas ao redor das FDC, que apresentam processos interdigitantes formando uma densa rede reticular. 
Folículos primários: linfócitos B maduros.
Centros germinativos: linfócitos B em maturação.
Os linfócitos T estão principalmente localizados mais centralmente em relação aos folículos, nos cordões paracorticais. Estão organizados ao redor das células reticulares fibroblásticas (FRC).
As células B e T virgens entram no gânglio linfático através das vênulas endoteliais altas.
A segregação anatômica dos linfócitos B e T em áreas distintas dos gânglios linfáticos depende de citocinas (quimiocinas) que são secretadas pelas células do estroma e do gânglio linfático em cada área e que direcionam a migração dos linfócitos.
Células T virgens e células dendríticas apresentam o mesmo receptor para quimiocinas; por isso, direcionam-se para o mesmo sítio.
A segregação anatômica das células T e B assegura que cada população de linfócito esteja em estreito contato com as APC apropriadas, isto é, células T com células dendríticas e células B com FDC.
Substâncias originárias da linfa que entram no seio subcapsular do gânglio linfático são separadas pelo tamanho molecular e apresentadas aos diferentes tipos celulares para iniciarem diferentes tipos de resposta imune.
● Baço:
O baço é um órgão altamente vascularizado cujas principais funções são retirar da circulação células sanguíneas lesionadas e senescentes e partículas (como imunocomplexos e microrganismos opsonizados), além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue.
Polpa vermelha: composta principalmente por sinusoides vasculares preenchidos por sangue.
Macrófagos: “filtro”; remoção de microrganismos, células lesionadas.
Polpa branca: rica em linfócitos.
Promoção das respostas imunes.
Bainhas linfoides periarteriolares: linfócitos T.
Folículos entre o seio marginal e a bainha periarteriolas: linfócitos B.
Segregação anatômica dos linfócitos T e B por quimiocinas. O fato favorece interações entre as células e seus respectivos APCs.
● Sistemas imunológicos regionais: Cada barreira epitelial principal do corpo, inclusive a pele, a mucosa gastrointestinal e a mucosa brônquica, tem seu próprio sistema de gânglios linfáticos,estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes de distribuição difusa, que trabalham de modo coordenado para fornecer respostas imunológicas especializadas contra patógenos que entram por essas barreiras.
MALT (mucosa associated lymphoid tissue): tratos respiratório e gastrointestinal.
Capítulo 3: Migração dos leucócitos para os tecidos
Introdução
O movimento de migração dos leucócitos apresenta três funções principais: transporte de leucócitos de linhagem mieloide de seus locais de maturação na medula óssea para os sítios de infecção e lesão, transporte de linfócitos de seus locais de maturação na medula óssea e no timo para órgãos linfoides secundários (processo de ativação e diferenciação por contato com antígenos) e transporte dos linfócitos efetores para os sítios de infecção e lesão.
A migração de um tipo específico de leucócito para um tipo restrito de tecido ou para um tecido com infecção/lesão é denominada homing. O processo geral de movimentação dessas células do sangue para o tecido é denominado recrutamento.
Princípios gerais da migração de leucócitos:
- Os linfócitos que não foram ativados estão normalmente localizados na circulação e em órgãos linfoides.
- As células endoteliais nos locais de infecção e de lesão tecidual também são ativadas, principalmente em resposta a citocinas secretadas por macrófagos e por outras células teciduais nesses locais. A ativação endotelial resulta em aumento da adesão das células endoteliais aos leucócitos circulantes.
- O recrutamento dos leucócitos e das proteínas plasmáticas do sangue para os locais de infecção/lesão é denominado inflamação.
O recrutamento dos leucócitos do sangue para os tecidos depende, em primeiro lugar, da adesão dos leucócitos ao revestimento endotelial das vênulas pós-capilares e, em seguida, do movimento através do endotélio e da membrana basal subjacente para dentro do tecido extra vascular.
Moléculas de adesão dos leucócitos e das células endoteliais envolvidas no recrutamento dos leucócitos
Selectinas e ligantes de selectinas
As selectinas são moléculas de adesão que se ligam a carboidratos da membrana plasmática, mediando, assim, a etapa inicial na adesão de baixa afinidade dos leucócitos circulantes com as células endoteliais que revestem as vênulas pós-capilares.
P-selectinas, E-selectinas e L-selectinas (exclusivas dos leucócitos); importante para guiar os linfócitos T naive para os gânglios linfáticos, pois seus ligantes localizam-se nas vênulas endoteliais altas).
L-selectinas: adesão inicial fraca das células T virgens à HEV.
E e P-selectinas: adesão inicial fraca das células T efetoras e de memória ao endotélio ativado por citocinas em local periférico de infecção.
Integrinas e ligantes de integrinas
As integrinas são proteínas heterodiméricas de superfície celular, compostas de duas cadeias polipepídicas ligadas de modo não covalente, que mediam a adesão das células a outras células ou à matriz extracelular, através de interações específicaas com diversos ligantes.
LFA-1 (β2α4) e VLA-4 (β1α4).
Uma importante característica das integrinas é a sua capacidade de responder a sinais intracelulares através de um rápido aumento de sua afinidade com seus ligantes (sinalização de dentro para fora).
Envolve proteínas G.
As mudanças de afinidade são resultado de mudanças conformacionais.
Quimiocinas podem induzir o agrupamento das integrinas de membrana.
Quimiocinas e receptores de quimiocinas
As quimiocinas formam uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas, que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a sua migração do sangue para os tecidos.
As quimicinas das famílias CC e CXC são produzidas por leucócitos e por vários tipos de células endoteliais, epiteliais e fibroblastos (indução possível: contato com microrganismos).
Os receptores de quimiocinas pertencem à subfamília de receptores de membrana acoplados à proteína G que se liga a GTP, que atravessa a membrana sete vezes.
Diferentes combinações de receptores de quimiocinas distintos resultam em padrões distintos de migração de leucócitos.
Ações biológicas das quimiocinas: reações inflamatórias e organização do tecido.
- Recrutamento de leucócitos circulantes dos vasos sanguíneos para dentro dos locais extra vasculares.
- As quimiocinas extra vasculares estimulam o movimento orientado dos leucócitos porque seguem um gradiente de concentração da proteína secretada, processo denominado quimiocinese.
- As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento dos órgãos linfoides, e regulam o trânsito de leucócitos através dos tecidos linfoides (organização anatômica dos tecidos linfoides).
- As quimiocinas são necessárias para a migração das células dendríticas dos locais de infecção para os gânglios linfáticos regionais (drenantes).
Interações de leucócitos com as células endoteliais e extravasamento de leucócitos
1) Rolamento dos leucócitos mediado por selectinas sobre o endotélio.
Ligações de baixa afinidade, facilmente rompidas pela força de cisalhamento do fluxo sanguíneo (rolamento).
Resposta à microrganismos ou citocinas (TNF e IL-1 produzidas por macrófagos).
Vasodilatação e lentificação do fluxo sanguíneo.
2) Aumento da afinidade das intergrinas mediado por quimiocinas.
Aumento da afinidade e agrupamento de integrinas dos leucócitos por indução de quimiocinas.
A sinalização por quimiocina faz com que o receptor de quimiocina (ligado a proteína G) troque sua ligação com GDP por GTP, ativando uma cascata de reações que culmina no aumento da afinidade das integrinas.
3) Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada por integrinas.
4) Transmigração dos leucócitos através do endotélio.
Transmigração paracelular: entre as bordas das células endoteliais.
Ruptura transitória e reversível das proteínas envolvidas nas junções de adesão, principalmente do complexo VE-caderina.
Migração transcelular: através das células endoteliais (pouco elucidado).
Migração dos neutrófilos e dos monócitos para os locais de infecção ou de lesão tecidual
Neutrófilos e monócitos expressam conjuntos distintos de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas; portanto, migram para locais distintos ou para o mesmo local de infecção em momentos distintos.
Migração e recirculação dos linfócitos T
Populações funcionalmente distintas apresentam diferentes padrões de trânsito.
A recirculação dos linfócitos T aumenta a probabilidade de ativação dos linfócitos T naive pela passagem repetitiva desse por órgãos linfoides secundários diversos.
Homing: entrada seletiva de linfócitos em determinados tecidos.
Recirculação dos linfócitos T virgens entre o sangue e os órgãos linfoides secundários
Migração das células T virgens para dentro dos gânglios linfáticos
Inflamação: aumento do fluxo sanguíneo para órgãos linfoides secundário e retenção de linfócitos T virgens por mais tempo → maximização da probabilidade de encontro efetivo com antígeno/ ativação.
O endereçamento (homing) das células T virgens para dentro dos gânglios linfáticos e tecidos linfoide associados à mucosa ocorre através de vênulas pós-capilares especializadas, denominadas vênulas endoteliais altas (HEV) localizadas nas zonas de células T.
Também encontradas nas placas de Peyer no intestino, mas não no baço.
Processo de migração semelhante ao descrito anteriormente.
Adressinas: moléculas de adesão que se ligam a receptores de endereçamento nas células endoteliais.
Saída das células T virgens dos gânglios linfáticos
Células T que foram guiadas até os gânglios linfáticos, mas que não reconhecem nenhum antígeno, irão retornar à corrente sanguínea.
A saída das células T virgens do gânglio linfático depende de um lipídio quimioatraente, denominado esfingosina-1-fosfato (S1P), que se liga a um receptor de sinalização nas células T, denominado receptor de esfingosina 1-fosfato (S1PR).
Concentração menor nos tecidos do que na linfa e no sangue (S1P liase).
Pequena quantidade de S1PR na superfície de células T virgens – alonga a permanência do linfócitoe maximiza as chances de ativação.
Recirculação das células T através de outros tecidos linfoides
Migração de linfócitos T naive para o baço: processos passivos.
Migração de linfócitos T efetores para locais de infecção
Os linfócitos ativados deixam os tecidos linfoides através da drenagem linfática e retornam ao sangue circulante.
Supressão de S1PR regulada por interferons do tipo I (produto da resposta imunológica inata).
Disponibilização de tempo para expansão clonal e diferenciação em células efetoras.
Quando a diferenciação dos linfócitos T ativados se conclui, as células tornam-se novamente responsivas a S1P.
Baixas concentrações de CCR7 e selectina-L nos linfócitos T efetores impedem a reentrada desses nos tecidos linfoides, mantendo-os disponíveis para a migração em direção a tecidos periféricos.
Migração para os sítios de infecção semelhante à já descrita.
Migração das células T de memória
Células T de memória central: expressam altos níveis de CCR7 e L-selectinas.
Endereçadas para órgãos linfoides secundários.
Proliferação (reservatório de células para respostas de reforço).
Células T de memória efetoras: expressam baixos níveis de CCR7 e L-selectinas.
Endereçadas para tecidos periféricos.
Migração dos linfócitos B: similar aos mecanismos de migração das células T.