Farmacologia do SNC: Ansiolíticos e Sedativo-Hipnóticos

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Farmacologia	do	SNC	
Introdução		
•  Os	mecanismos	pelos	quais	diversas	drogas	
atuam	no	SNC	nem	sempre	foram	elucidados	
•  Indicações	:	
– Esquizofrenia		
– Ansiedade	
•  UlGmas	décadas		houve	avanços	notáveis	na	
metodologia	da	farmacologia	
– Estudar	ação	de	drogas	em	grupos	de	células	
Introdução	
•  Drogas	que	produzem	efeitos	no	SNC	–	
receptores	específicos	que	modulam	a	
transmissão	
–  Alcool	
–  Anestésicos	gerais	(ações	inespecíficas	na	membrana)	
•  As	drogas	estao	entre	os	recursos	mais	
importantes	para	o	estudo	da	fisiologia	do	SNC		
–  Mecanismo	das	convulsões	até	a	fixação	da	memoria	
–  Informações	sobre	a	ação	de	drogas	anGpsicóGcas	nos	
receptores	dopaminicos	é	a	base	das	hipotese	sobre	a	
esquizofrenia		
Introdução	
– O	estudo	de	agonistas	e	antagonista	(GABA)	estão	
levando	a	elaboração	de	novos	conceitos	relaGvos	
a	fisiopatologia	da	ansiedade	e	a	epilepsia	
•  Canais	iônicos	e	receptores		
– As	membranas	das	células	nervosas	contem	dois	
Gpos	de	canais	
– Regulados	por	voltagem	
– Regulados	por	ligantes	
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Introdução	
•  Os	canais	regulados	por	voltagem	respondem	
a	alterações	no	potencial	de	membrana	da	
célula	
•  Canais	regulados	por	ligantes	(Ionotrópicos)	
– São	abertos	pela	ligação	do	neurotransmissor	
Sinapse		
•  Comunicação	entre	os	neurônios	no	SNC	
ocorre	através	de	sinapses	quimicas	
•  Virtualmente,	todas	as	drogas	que	agem	no	
SNC	produzem	os	seus	efeitos	através	da	
modificação	de	algum	estágio	na	transmissão	
sinápGca	química.	
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ANSIOLÍTICOS	E	SEDATIVO-
HIPNÓTICOS	
•  Os	estados	de	ansiedade	e	os	distúrbios	do	
sono	representam	problemas	comuns		
– agentes	sedaGvo-hipnóGcos	estão	entre	as	drogas	
mais	largamente	prescritas	em	todo	o	mundo	
– sedaGvo-hipnóGcos	indica	que	seu	principal	uso	
terapêuGco	consiste	em	produzir	sedação	(com	
alívio	concomitante	da	ansiedade)	ou	em	
incenGvar	o	sono	
Ansiedade	
– A	ansiedade	consiste	em	um	estado	que	pode	ser	
considerado	normal	ou	patológico,	sendo	muitas	
vezes	dibcil	estabelecer	um	limite	preciso	entre	a	
normalidade	e	a	anormalidade	
•  É	um	desagradável	estado	de	tensão,	apreensão	
ou	inquietude		
–  temor	que	parece	originar-se	de	alguma	fonte	
desconhecida	
– A	ansiedade	pode	ser	originada	de	temor	e/ou	de	
uma	fonte	imprecisa,	levando	a	um	estado	de	
apreensão	ou	tensão,	denominada	estado	de	
ansiedade	podendo	ocorrer	com	ou	sem	sintomas	
bsicos		
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Ansiedade	
•  Os	sintomas	da	ansiedade	grave	assemelham-se	
aos	do	pânico		
–  a	agitação,	a	inquietação,	distúrbios	do	sono	e/ou	
gastrintesGnais,	a	taquicardia,		sudorese,	palpitações	
e	aGvação	do	SN	simpáGco	
•  O	distúrbio	do	pânico	-	estado	de	ansiedade	em	
que	ocorre	episódio	de	medo	insuportável	
associado	a	sintomas	somáGcos		
–  o	tremor,	a	dor	torácica	e	a	sudorese,	inclusive	
interferindo	nas	aGvidades	produGvas		
Ansiedade	
– Episódios	de	ansiedade	moderada	são	experiências	
comuns	do	coGdiano	e	não	requerem	tratamento	
– Os	sintomas	da	ansiedade	debilitante,	crônica,	grave,	
podem	ser	tratados	com	fármacos	ansiolíGcos,	
acompanhados	ou	não	de	alguma	forma	de	terapia	
psicológica	ou	comportamental	
– qualquer	que	seja	o	fator	responsável	e	a	eGologia,	a	
ansiedade	é	provocada	pelo	desequilíbrio	entre	os	
mediadores	esGmulantes,	e,	depressores	centrais	
– são	os	modificadores	seleGvos	do	SNC	usados	no	
tratamento	de	distúrbios	psíquicos	que	podem	
deprimir	ou	esGmular	seleGvamente	a	aGvidade	mental		
Fármaco	sedaGvo	hipnóGco	
•  Agente	ansiolí9co	
– deve	reduzir	a	ansiedade	e	exercer	um	efeito	
calmamente,	com	pouco	ou	nenhum	efeito	sobre	
as	funções	motoras	ou	mentais,	irá	atenuar	o	
comportamento	defensivo	e	de	anGconflito	e	
promover	a	desinibição	comportamental	
•  agente	seda9vo		
– deve	diminuir	a	aGvidade	motora	e	a	diminuição	
do	nível	de	vigilância,	úGl	para	aliviar	estados	de	
excitação	excessiva	
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Fármaco	sedaGvo	hipnóGco	
•  Droga	hipnó9ca		
– deve	produzir	sonolência	e	esGmular	o	início	e	a	
manutenção	de	um	estado	de	sono	que	se	
assemelhe	o	mais	possível	ao	estado	do	sono	
natural	
– Os	efeitos	hipnóGcos	envolvem	uma	depressão	
mais	profunda	do	SNC	do	que	a	sedação,	o	que	
pode	ser	obGdo	com	a	maioria	das	drogas	
sedaGvas,	aumentando-se	simplesmente	a	dose.	
Fármaco	sedaGvo	hipnóGco	
– A	depressão	gradaGva	dose-dependente	da	
função	do	SNC	consGtui	uma	caracterísGca	dos	
agentes	sedaGvo-hipnóGcos	
– cada	droga	difere	na	relação	entre	a	dose	e	o	grau	
de	depressão	do	SNC	
– No	caso	dos	agentes	mais	anGgos:		álcool	e	os	
barbitúricos,	um	aumento	da	dose	acima	da	
necessária	para	produzir	hipnose	pode	levar	a	um	
estado	de	anestesia	geral	
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CLASSIFICAÇÃO	DOS	AGENTES	
ANSIOLÍTICOS	E	SEDATIVO-HIPNÓTICOS	
– Benzodiazepínicos:	trata-se	do	grupo	mais	importante,	
formado	por	agentes	uGlizados	como	ansiolíGcos	e	
sedaGvo-hipnóGcos.	
– Agonistas	dos	receptores	5-HT1A	(p.ex.	buspirona).	
Estes	fármacos	recentemente	introduzidos	são	
ansiolíGcos,	porém	não	são	apreciavelmente	sedaGvos.	
– Zolpidem	e	Zopiclona:	apresentam	propriedades	
hipnóGcas	que	exercem	seus	efeitos	por	meio	da	
modulação	do	receptor	GABA	A,	apesar	de	não	serem	
estruturalmente	BZDs	
CLASSIFICAÇÃO	DOS	AGENTES	
ANSIOLÍTICOS	E	SEDATIVO-HIPNÓTICOS	
•  Barbitúricos:	Na	atualidade,	tornaram-se	
obsoletos	como	sedaGvo-hipnóGcos,	hoje	em	dia,	
seu	uso	limita-se	à	anestesia	e	ao	uso	
anGconvulsivante.	
•  Antagonista	de	receptores	β-adrenérgicos	(p.ex.	
propranolol,	pindolol):	essas	drogas	são	
uGlizadas	no	tratamento	de	algumas	formas	de	
ansiedade	(fobia	social),	parGcularmente	quando	
os	sintomas	bsicos	são	incômodos	e	decorrentes	
da	hiperaGvidade	adrenérgica	
CLASSIFICAÇÃO	DOS	AGENTES	
ANSIOLÍTICOS	E	SEDATIVO-HIPNÓTICOS	
•  AnE-histamínicos:	têm	a	vantagem	de	provocar	
sedação	sem	produzir	dependência	bsica,	mas	se	
observa	o	desenvolvimento	de	tolerância		
•  Hidrato	de	cloral:	O	fármaco	é	eficaz	sedaGvo	e	
hipnóGco,	induzindo	o	sono,	que	dura	em	torno	de	6	
horas,	mas	é	irritante	ao	TGI	causando	desconforto	
epigástrico	e	produzindo	sensação	de	“gosto	ruim”	
na	boca.	
•  Álcool	eHlico:	tem	efeitos	ansiolíGcos	e	sedaGvos,	
porém	seu	potencial	tóxico	sobrepuja	os	benebcios.	
Ele	auxilia	no	início	do	sono.	No	entanto,	leva	à	
fragmentação	do	sono,	com	acordar	freqüente,	
sendo	o	sono	produzido	de	baixa	qualidade	
	A	classe	dos	barbitúricos	pertencia	ao	grupo	dos	fármacos	
ansiolíGcos	e	hipnóGcos	
	Encontra-se	incluída	entre	os	fármacos	que	são	uGlizados	
no	tratamento	da	epilepsia	como	o	fenobarbital	(Gardenal),	
e,	uGlizados	na	anestesia	como	o	9opental		
•  Os	barbitúricos	não	são	mais	recomendados	como		
ansiolíGco	ou	hipnóGco	devido	induzirem	elevado	grau	de	
dependência	e	tolerância		
•  graves	sintomas	de	absGnência,	risco	de	superdosagem	
perigosa,	e,	inibirem	de	modo	acentuado	as	enzimas	
hepáGcas	necessárias	à	metabolização	de	fármacos		
	
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Estrutura	Química:	
•  Os	benzodiazepínicos	(BZDs)	são	os	fármacos	
ansiolíGcos	mais	amplamente	empregados		
•  As	estruturas	mostradas	consistem	em	1,4-
benzodiazepínicos		
Mecanismo	de	Ação:	
– No	SNC	existem	neurônios	GABAérgicos,	
(denominação)	-neurotransmissor	o	ácido	γ-
aminobuqrico	(GABA)	
– A	ligação	do	GABA	a	seu	receptor	na	membrana	
celular	provoca	abertura	de	um	canal	de	cloreto,	
que	culmina	em	aumento	da	condutância	ao	
cloreto	
– O	influxo	de	íons	cloreto	causa	discreta	
hiperpolarização,	promovendo	um	potencial	de	
membrana	pós-sinápGco	inibitório	(PPSIs).	
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Mecanismo	de	Ação:	
•  Ainda	não	se	encontra	bem	esclarecido	o	
mecanismo	de	ação	dos	benzodiazepínicos	
•  intensifique	ou	facilite	a	ação	neurotransmissoranos	receptores	do	ácido	gama-aminobuqrico	
(GABA),	que	consiste	no	principal	transmissor	
inibitório	no	cérebro	
•  potencializa	o	efeito	inibitório	do	GABA,	tanto	
pré	como	pós-sinápGca	em	todas	as	regiões	do	
SNC		
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BZD	–	tolerância	e	dependência		
•  Dependência:		
–  interrupção	abrupta:		
–  síndrome	de	absGnência:	
•  	ansiedade	intensificada,	tremor,	tontura,	zumbido	nos	
ouvidos,	perda	de	peso,	distúrbio	do	sono,	nervosismo,	
perda	de	apeGte,	convulsões	
•  redução	gradual	da	dose	(dias	a	semanas,	
dependendo	da	dose	e	duração	do	uso	
conGnuado);		
•  •	subsGtuição	do	BZD	de	meia-vida	curta	por	
outro	de	meia-vida	longa	(ex.	diazepam)		
Antagonistas	de	BZD		
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Buspirona		
•  É	um	composto	não-benzodiazepínico	com	
propriedades	ansiolíGcas:			
– sem	aGvidade	anGconvulsivante,	miorrelaxante	e	
hipnóGca,	sendo,	por	isso,	denominado	de	
ansioseleGvo		
– não	causa	depressão	no	Sistema	Nervoso	Central		
Buspirona	
•  O	mecanismo	de	ação	da	buspirona	
–  	começou	a	ser	esclarecido	na	década	de	90,	
devido	à	necessidade	crescente	de	um	fármaco	
ansiolíGco	desprovido	de	efeitos	adversos	severos	
–  	buspirona	tem	alta	afinidade	pelos	receptores	
serotoninérgicos	do	subGpo	5-HT1A	e	que	não	
interage	com	receptores	benzodiazepínicos	ou	
GABAérgicos		
Buspirona	
•  Indicações	
–  	portadores	de	transtorno	de	ansiedade,		
– ansiedade	crônica,		
–  idosos	ansiosos		
–  indivíduos	 que	 apresentam	 sintomas	 mistos	 de	
ansiedade	e	depressão		
–  uGl i zada	 também	 em	 subsGtu ição	 aos	
benzodiazepínicos	 devido	 à	 semelhança	 na	
eficácia	 e	 menor	 incidência	 e	 frequência	 de	
reações	adversas,	como	sedação	e	relaxamento		
Buspirona	
•  Os	efeitos	adversos	decorrentes	do	uso	da	
buspirona	são	mínimos	em	comparação	a	
outros	ansiolíGcos		
– Apresenta	menor	compromeGmento	psicomotor,		
sedação	e	letargia	
–  tontura,	cefaléia,	sonolência,	distúrbios	
gastrointesGnais	e	insônia		
– Tolerância	e	dependência	não	tem	sido	relatados		
– Buspirona	não	suprime	síndrome	de	absGnência	de	
BZD	(mecanismos	diferentes).	Na	troca	de	BZD	por	
buspirona:	reGrada	gradual	de	BZD		
	
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Barbitúricos	
•  Barbitúricos	(pentobarbital,	fenobarbital	e	
Gopental)	
– exercem	aGvidade	depressora	sobre	o	sistema	
nervoso	central,	produzindo	efeitos	semelhantes	
aos	dos	anestésicos	de	inalação.	Causam	morte	
por	depressão	respiratória	e	cardiovascular	se	
forem	administrados	em	grandes	doses	
–  induzem	um	elevado	grau	de	tolerância	e	de	
dependência;		
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