Neurofarmacologia dos Ansiolíticos-Farmacologia

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Resumo-Neurofarmacologia dos Ansiolíticos 1
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Resumo-Neurofarmacologia 
dos Ansiolíticos
O que é a ansiedade?
A ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação – 
um temor que se origina de fonte conhecida ou desconhecida. Os sintomas 
físicos da ansiedade grave são similares aos do medo (como taquicardia, 
sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a ativação simpática.
De que forma a ansiedade se manifesta?
A resposta normal a estímulos ameaçadores engloba vários componentes que 
incluem comportamentos de defesa, reflexos autonômicos, despertar e alerta, 
secreção de corticosteroides e emoções negativas. Nos estados de ansiedade, 
essas reações ocorrem de forma antecipatória, independentemente dos 
estímulos externos. A distinção entre um estado “patológico” e um estado 
“normal” de ansiedade não é clara, mas representa o ponto em que os sintomas 
interferem na realização de tarefas produtivas normais. 
Como os distúrbios de ansiedade podem ser divididos e classificados?
O termo “ansiedade” é aplicado a muitos distúrbios distintos. Uma divisão útil 
dos distúrbios da ansiedade pode ajudar a explicar por que os diferentes tipos 
de ansiedade respondem de forma distinta a diferentes fármacos (i) distúrbios 
que envolvem medo (ataques de pânico e fobias) (ii) e aqueles que envolvem 
um sentimento mais generalizado de ansiedade (muitas vezes classificados 
como distúrbios de ansiedade generalizada).
Os distúrbios de ansiedade reconhecidos clinicamente incluem os seguintes:
Distúrbio de ansiedade generalizada (estado permanente de ansiedade 
excessiva em que falta uma razão ou um foco definido); 
Distúrbio de ansiedade social (medo de estar e de interagir com outras 
pessoas); 
Fobias (medo excessivo de objetos ou situações específicas, p. ex., cobras, 
espaços abertos, andar de avião); 
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Distúrbio de pânico (ataques súbitos de medo aterrador que ocorrem em 
associação com sintomas somáticos exuberantes, tais como sudação, 
taquicardia, dor torácica, tremor e sensação de sufocamento). Esses 
ataques podem ser induzidos, mesmo em indivíduos normais, pela infusão 
de lactato de sódio, e essa condição parece ter um componente genético;
Distúrbio de estresse pós-traumático (ansiedade desencadeada pela 
recordação de experiências prévias estressantes); 
Distúrbio obsessivo-compulsivo (comportamentos compulsivos ritualistas 
desencadeados por ansiedade irracional, p. ex., medo de contaminação).
Quais os fármacos utilizados para tratar a ansiedade?
Os principais grupos de fármacos são os seguintes: 
Antidepressivos. Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (5-HT) 
(ISRSs; fluoxetina, paroxetina e sertralina) e inibidores da recaptação da 
serotonina/norepinefrina (ISRSNs; venlafaxina e duloxetina) são efetivos no 
tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada, fobias, distúrbio da 
ansiedade social e distúrbio do estresse pós-traumático. Outros 
antidepressivos (antidepressivos tricíclicos [ADTs] e inibidores da 
monoamino-oxidase [IMAO]) são também eficazes, mas um perfil de efeitos 
secundários mais baixo favorece o uso dos ISRSs. Esses agentes têm a 
vantagem adicional de reduzir a depressão, que está frequentemente 
associada à ansiedade. 
Benzodiazepínicos. Utilizados para tratar a ansiedade generalizada. 
Aqueles usados para tratar a ansiedade têm uma meia-vida biológica longa. 
Eles podem ser usados durante a estabilização de um paciente que utiliza 
ISRSs. Existe alguma evidência de que, no distúrbio de pânico, a 
combinação de um benzodiazepínico com um ISRS parece ser melhor que 
um ISRS isoladamente.
Buspirona. Esse agonista do receptor 5-HT1A é eficaz no distúrbio da 
ansiedade generalizada, mas ineficaz no tratamento das fobias e no 
distúrbio da ansiedade social
Gabapentina, pregabalina, tiagabina, valprosto e levetiracetam, 
fármacos antiepilépticos são também eficazes no tratamento do distúrbio da 
ansiedade generalizada.
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Alguns antipsicóticos atípicos, tais como olanzapina, risperidona, 
quetiapina e ziprasidona, podem ser eficazes em algumas formas de 
ansiedade, incluindo o distúrbio da ansiedade generalizada e o distúrbio do 
estresse pós-traumático. 
Antagonistas β-adrenorreceptores (p. ex., propanolol;). Esses são 
usados para tratar algumas formas de ansiedade, particularmente quando 
sintomas físicos, tais como sudação, tremor e taquicardia, são 
incapacitantes. A sua eficácia depende do bloqueio das respostas 
simpáticas periféricas, mais do que efeitos centrais.
Qual é o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos?
Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do ácido γ-
aminobutírico tipo A GABAa. (O GABA é o principal neurotransmissor inibitório 
no SNC.) Os receptores do GABAa são compostos de uma combinação, no 
somatório de cinco subunidades α, β e γ inseridas na membrana pós-sináptica. 
Para cada subunidade existem vários subtipos. A fixação do GABA ao seu 
receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a entrada de cloro 
através do poro. O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e 
diminui a neurotransmissão, inibindo a formação de potenciais de ação. Os 
benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local 
específico de alta afinidade (distinto do local de ligação do GABA), situado na 
interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor GABAa. (Esses locais 
de ligação, algumas vezes, são denominados receptores benzodiazepínicos 
[BZ]. Subtipos de receptores BZ comuns no SNC são designados de BZ1 ou 
BZ2 dependendo do local de ligação incluir uma subunidade α1 ou α2, 
respectivamente.) Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura 
dos canais produzida pelo GABA. (A ligação do benzodiazepínico ao seu 
receptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação, e vice-
versa). Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem 
com a afinidade de ligação de cada fármaco pelo complexo receptor GABA-
canal de íon cloreto.
Os pontos periféricos de ligação dos benzodiazepínicos não associados aos 
receptores GABA estão presentes em muitos tecidos. O alvo é uma proteína 
conhecida como proteína translocadora localizada primariamente nas 
membranas mitocondriais.
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Qual o principal antagonista dos benzodiazepínicos? De que forma ele é 
utilizado?
Os antagonistas competitivos dos benzodiazepínicos foram descobertos em 
1981. O composto mais conhecido é o flumazenil. Esse composto foi 
originalmente descrito como não tendo efeitos no comportamento ou na indução 
de convulsões quando dado por si só, apesar de mais tarde se ter descoberto 
ter atividade “ansiogênica” e pró convulsivante. O flumazenil pode ser usado 
para reverter o efeito da intoxicação por benzodiazepínicos (normalmente usado 
apenas se a respiração está gravemente deprimida) ou para reverter o efeito 
dos benzodiazepínicos, como o midazolam utilizado para pequenos 
procedimentos cirúrgicos. O flumazenil age rápida e eficazmente quando 
injetado, mas o seu efeito dura apenas 2 horas, por isso a sonolência tende a 
desaparecer. As convulsões podem ocorrer nos pacientes tratados com 
flumazenil e isso é mais frequente nos pacientes que fazem uso de 
antidepressivos tricíclicos.
Quais os principais efeitos dos benzodiazepínicos?
Os principais efeitos dos benzodiazepínicos são:
Redução da ansiedade e da agressão
Indução do sono 
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Redução do tônus muscular
Efeito anticonvulsivante 
Amnésia anterógrada
Fale um pouco sobre cada um dos efeitos dos benzodiazepínicos.
Redução da ansiedade e agressão
Com a possível exceção do alprazolam, os benzodiazepínicos não têm 
efeitos antidepressivos. Os benzodiazepínicos podem causar, 
paradoxalmente, um aumento de irritabilidade e agressão em alguns 
indivíduos. Isto é particularmente pronunciado com o fármaco triazolam, 
com muitocurta duração de ação e é geralmente mais frequente com os 
compostos de curta duração de ação. É provavelmente uma manifestação 
da síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos, o que ocorre com todos 
esses fármacos, mas é mais agudo com fármacos cuja ação desaparece 
rapidamente. Os benzodiazepínicos são usados principalmente para tratar 
estados de ansiedade aguda, emergências comportamentais e durante 
procedimentos como a endoscopia. Eles também são utilizados como pré-
medicação antes de cirurgias (médicas e dentárias). Perante estas 
circunstâncias as suas propriedades ansiolíticas, sedativas e amnésicas 
podem ser benéficas. O midazolam pode ser usado para induzir a 
anestesia.
Redução do tônus muscular
Os benzodiazepínicos reduzem o tônus muscular por uma ação central nos 
receptores GABAA , primariamente na medula espinhal. O aumento do 
tônus muscular é um sintoma frequente dos estados de ansiedade e pode 
contribuir para mal-estar e dores, incluindo cefaleias, que muitas vezes 
incomodam os pacientes ansiosos. Assim, o efeito relaxante dos 
benzodiazepínicos pode ser clinicamente útil. A redução do tônus muscular 
aparente é possível sem considerável perda de coordenação. No entanto, 
com a administração intravenosa na anestesia e na sobredosagem nos 
casos de uso abusivo, pode ocorrer obstrução da via respiratória.
Efeitos anticonvulsivantes
O clonazepam, diazepam e lorazepam são utilizados para tratar a epilepsia. 
Eles podem ser administrados intravenosamente e salvar a vida ao controlar 
o estado de mal epiléptico. O diazepam pode ser administrado por via retal 
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nas crianças para controlar as crises epilépticas agudas. A tolerância 
desenvolve-se para as ações anticonvulsivas dos benzodiazepínicos
Amnésia anterográda
Os benzodiazepínicos induzem amnésia para os eventos que acontecem 
sob a sua influência, um efeito não observado com outros depressores do 
SNC. Pequenas cirurgias ou procedimentos invasivos podem assim ser 
efetuados sem deixar memórias desagradáveis. Flunitrazepam (mais 
conhecido pelo o público em geral por seu nome comercial, Rohypnol ® ) é 
conhecido como droga do estupro, uma vez que é utilizado nessas 
violações e as vítimas frequentemente têm dificuldade em recordar 
exatamente o que aconteceu durante o ataque. Pensa-se que a amnésia 
seja causada pela ligação dos benzodiazepínicos aos receptores GABAA 
que contêm a subunidade α5. Os camundongos sem a subunidade α5 têm 
fenótipo de elevada capacidade de aprendizagem e de memória. Isso 
levanta a hipótese de que um agonista seletivo inverso da subunidade α5 
poderia aumentar a memória.
Quais os principais usos terapêuticos dos Benzodiazepínicos?
Distúrbios de ansiedade
Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos sintomas da 
ansiedade secundária ao transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade 
generalizada (TAG), do transtorno de ansiedade social e por performance, 
do transtorno de estresse pós-traumático, do transtorno obsessivo-
compulsivo e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, em fobias 
específicas, como o medo de voar. Os benzodiazepínicos também são úteis 
no tratamento da ansiedade relacionada com depressão e esquizofrenia. 
Esses fármacos devem ser reservados para a ansiedade grave, e não 
devem ser usados para lidar com o estresse da vida diária. Devido ao 
potencial de viciar, eles devem ser usados somente por pouco tempo. Os 
benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam, lorazepam e 
diazepam, são preferidos nos pacientes com ansiedade que pode exigir 
tratamento por tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos 
benzodiazepínicos são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos 
sedativos e hipnóticos. (Tolerância – isto é, diminuição da resposta com 
doses repetidas – ocorre quando o uso se estende por mais de uma ou 
duas semanas. A tolerância está associada a uma diminuição na densidade 
de receptores GABA.) Ocorre tolerância cruzada entre benzodiazepínicos e 
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etanol. Para o transtorno de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos 
curtos ou longos, embora possa causar reações de abstinência em cerca de 
30% dos pacientes
Distúrbios do sono
Poucos benzodiazepínicos são úteis como hipnóticos. Eles diminuem a 
latência para dormir e aumentam o estágio II do sono não REM. O sono 
REM e o sono de ondas lentas são diminuídos. No tratamento da insônia, é 
importante o equilíbrio entre o efeito sedativo necessário na hora de deitar e 
a sedação residual (“ressaca”) após o despertar. Os benzodiazepínicos 
comumente prescritos contra os distúrbios do sono incluem os de ação 
intermediária (temazepam) e os de curta ação (triazolam). O de longa ação 
(flurazepam) é raramente usado, devido a sua longa meia-vida, que pode 
resultar em sedação excessiva durante o dia e acúmulo do fármaco, 
especialmente em idosos. Estazolam e quazepam são considerados de 
ação intermediária e longa, respectivamente. 
a. Temazepam: Esse fármaco é útil em pacientes que acordam 
frequentemente. Contudo, como o efeito sedativo máximo ocorre de 1 a 3 
horas após a dose oral, ele deve ser administrado de 1 a 2 horas antes da 
hora prevista para deitar. 
b. Triazolam: Enquanto o temazepam é útil contra a insônia causada pela 
incapacidade de permanecer dormindo, o triazolam é eficaz para tratar 
indivíduos que têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos dias, 
desenvolve-se tolerância, e a retirada do fármaco, em geral, resulta em 
insônia de rebote. Por isso, este fármaco não é um dos mais indicados e é 
mais usado de modo intermitente. Em geral, os hipnóticos devem ser 
usados por tempo limitado, geralmente menos de 2 a 4 semanas.
Amnésia
Em geral, os fármacos de ação curta são empregados como pré-medicação 
para procedimentos desconfortáveis e que provocam ansiedade, como 
endoscopias e procedimentos odontológicos e angioplastia. Eles causam 
uma forma de sedação consciente, permitindo ao paciente atender certas 
instruções durante esses procedimentos. Midazolam é o benzodiazepínico 
usado para facilitar amnésia e causar sedação antes da anestesia.
Convulsões
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Clonazepam é usado ocasionalmente como tratamento adjunto contra 
certos tipos de convulsões, e lorazepam e diazepam são fármacos de 
escolha no controle do estado epilético. Devido à tolerância cruzada, 
clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, lorazepam e oxazepam são úteis 
no tratamento agudo da abstinência do etanol, reduzindo o risco de 
convulsões associadas à abstinência.
Distúrbios musculares
O diazepam é útil no tratamento de espasmos dos músculos esqueléticos, 
como os que ocorrem no estiramento, e no tratamento da espasticidade 
devida a doenças degenerativas, como esclerose múltipla e paralisia 
cerebral.
Quais as principais características farmacocinéticas dos 
benzodiazepínicos?
Absorção: Os benzodiazepínicos são bem absorvidos quando 
administrados oralmente, atingindo normalmente o pico de concentração 
plasmática em cerca de 1 hora. Alguns (como oxazepam, lorazepam) são 
absorvidos mais lentamente. Eles se ligam às proteínas plasmáticas e a sua 
alta solubilidade lipídica faz com que muitos se acumulem gradualmente no 
tecido adiposo. Eles são normalmente administrados por via oral, mas 
podem ser dados por via intravenosa (p. ex., o diazepam no estado 
epiléptico, o midazolam na anestesia) ou por via retal. A injeção 
intramuscular resulta em uma absorção lenta. 
Metabolização: Os benzodiazepínicos são todos metabolizados e 
eventualmente excretados como conjugados glicuronídeos na urina. 
Duração de ação (meia-vida): Eles variam muito na sua duração de ação e 
podem ser grosseiramente divididos em compostos de ação de curta, média 
e longa duração. A duração de ação influencia o seu uso: os compostos de 
ação de curta duração são úteis como hipnóticos com poucos efeitos de 
ressaca ao acordar, os compostos de ação de longa duração são mais úteis 
como fármacosansiolíticos e anticonvulsivantes. Muitos são convertidos em 
metabólitos ativos, como N-desmetildiazepam (nordiazepam) que tem meia-
vida de cerca de 60 h, o que contribui para a tendência de muitos 
benzodiazepínicos terem efeito cumulativo e induzirem ressacas 
prolongadas quando utilizados repetidamente. Os compostos de ação de 
curta duração são metabolizados diretamente pela conjugação com 
glicuronídeo.
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Quais os principais efeitos indesejados do uso de benzodiazepínicos?
Toxicidade aguda
Os benzodiazepínicos na sobredosagem aguda são consideravelmente 
menos perigosos que outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. Uma vez que 
esses agentes são muitas vezes utilizados em tentativas de suicídio, isto é 
uma vantagem importante. Em sobredosagem os benzodiazepínicos 
causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratória e 
cardiovascular. No entanto, na presença de outros depressores do SNC, 
particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar grave 
depressão respiratória, inclusive com sério risco de vida. Este é um 
problema frequente quando ocorre uso abusivo dos benzodiazepínicos. A 
disponibilidade de um antagonista eficaz, como flumazenil, significa que os 
efeitos de uma sobredosagem aguda podem ser revertidos, 6 o que não é 
possível para a maior parte dos depressores do SNC.
Efeitos colaterais durante o uso terapêutico
Os principais efeitos secundários dos benzodiazepínicos são:
sonolência
confusão
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amnésia 
descoordenação, o que dificulta consideravelmente as habilidades 
manuais, como desempenho ao volante. 
aumenta o efeito depressor de outros fármacos, incluindo o álcool, em 
uma forma mais do que aditiva. 
A longa e imprevisível duração de ação de muitos benzodiazepínicos é 
importante na sua relação com os efeitos secundários. Os fármacos de 
ação de longa duração, como o nitrazepam, não são mais utilizados como 
hipnóticos e, mesmo os compostos com ação de curta duração, como o 
lorazepam, podem produzir dificuldade no desempenho laboral e na 
capacidade de condução
Tolerância e dependência
Tolerância (i. e., o aumento gradual da dose necessária para produzir o 
efeito desejado) ocorre com todos os benzodiazepínicos, assim como a 
dependência, que é o seu principal obstáculo. Eles partilham estas 
propriedades com outros sedativos. A tolerância parece representar uma 
alteração em termos do receptor, mas o mecanismo não é bem 
compreendido. 
Com relação ao receptor, o grau de tolerância é determinado pelo número 
de receptores ocupados (i. e., a dose) e da duração de ocupação dos 
receptores (que pode variar de acordo com o uso terapêutico). Assim, a 
tolerância grave desenvolve-se quando os benzodiazepínicos são usados 
continuamente para tratar a epilepsia enquanto ocorre menos tolerância 
para o efeito indutor do sono quando o indivíduo está relativamente livre do 
fármaco durante o dia. Não está claro até que grau a tolerância se 
desenvolve para o efeito ansiolítico. 
Os benzodiazepínicos produzem dependência e isso é um grande 
problema. Em indivíduos humanos e em pacientes, a interrupção abrupta do 
tratamento com benzodiazepínicos causa aumento de ansiedade rebound 
durante semanas ou meses, com tremor, tonturas, zumbidos, perda de peso 
e distúrbio do sono devido ao aumento do sono REM. É recomendado que 
os benzodiazepínicos sejam retirados gradualmente pela diminuição 
progressiva da dose. A retirada após administração crônica causa sintomas 
físicos como nervosismo, tremor, perda de apetite e, às vezes, convulsões. 
A síndrome de privação, tanto em animais quanto em seres humanos, tem 
início mais lento que na abstinência por opioides, provavelmente pela meia-
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vida plasmática longa da maior parte dos benzodiazepínicos. Com o 
diazepam, os sintomas de privação podem demorar 3 semanas até se 
tornarem aparentes. Os benzodiazepínicos de ação de curta duração 
causam efeitos abruptos de privação. Os sintomas de privação físicos e 
psicológicos fazem com que seja difícil para os pacientes deixarem de 
consumir.
Abuso potencial
Os benzodiazepínicos são fármacos em que ocorre grande uso abusivo, 
muitas vezes tomados em combinação com outros fármacos opioides ou 
álcool. O uso ilícito mais frequente resulta do desvio dos benzodiazepínicos 
prescritos. Eles induzem uma sensação de calma e de reduzida ansiedade, 
em que usuários descrevem um estado de sonho em que eles se desligam 
da realidade. O risco de sobredosagem é aumentado com o uso 
concomitante de álcool.
O que é a Buspirona e de que forma ela age como ansiolítico?
A buspirona é usada para tratar os distúrbios de ansiedade generalizada. É 
menos eficaz no controle dos ataques de pânico ou nos estados de ansiedade 
graves. A buspirona é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A e também se 
liga a receptores dopaminérgicos, mas é provável que as ações relacionadas 
com os receptores 5-HT sejam mais importantes na supressão da ansiedade, 
porque compostos experimentais relacionados (p. ex., ipsapirona e gepirona), 
que são altamente específicos para os receptores 5-HT1A , mostram atividade 
ansiolítica semelhante em animais experimentais. No entanto, a buspirona 
demora dias ou semanas para produzir efeitos nos seres humanos, o que 
sugere um mecanismo de ação mais complexo que a simples ativação dos 
receptores 5-HT1A. Os ISRSs têm também um início retardado das suas ações 
ansiolíticas. 
Os receptores 5-HT1A são expressos no soma e em neurônios que contêm 
receptores 5- HT, onde eles atuam como autorreceptores inibitórios, assim como 
sendo expressos em outros tipos de neurônios (p. ex., nos neurônios 
noradrenérgicos do locus coeruleus), onde, com outros tipos de receptores 5HT, 
eles medeiam as ações pós-sinápticas da 5HT. Os receptores 5-HT1A pós-
sinápticos são altamente expressos nos circuitos córticolímbicos implicados no 
comportamento emocional. Uma teoria de como a buspirona e os ISRSs 
produzem o seu efeito ansiolítico retardado é que, ao longo do tempo, eles 
induzem dessensibilização dos autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A , 
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resultando em um aumento da excitação serotoninérgica dos neurônios e no 
aumento da liberação de 5- HT. Isso também pode explicar por que, 
precocemente no tratamento da ansiedade, pode ocorrer agravamento por 
esses fármacos devido à ativação inicial dos autorreceptores 5- HT1A e inibição 
da liberação de 5-HT. Essa teoria de dessensibilização poderia predizer por que 
um antagonista 5- HT1A que bloquearia a ação do 5-HT nos autorreceptores 5- 
HT1A e assim aumentaria rapidamente a liberação de 5-HT, poderia ser 
ansiolítico sem o início de ação retardado.
Quais os efeitos secundários causados pela Buspirona?
A buspirona inibe a atividade dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus 
e assim interfere nas reações de excitação. Tem efeitos secundários muito 
diferentes dos efeitos dos benzodiazepínicos. Não causa sedação nem 
incoordenação motora, não foram reportados efeitos de tolerância nem efeitos 
de privação. Os seus principais efeitos secundários são:
náuseas
tonturas
cefaleias 
inquietação
Geralmente sendo menos incômodos que os efeitos secundários dos 
benzodiazepínicos. A buspirona não apresenta efeito de síndrome de privação 
dos benzodiazepínicos, presumivelmente porque ela age através de um 
mecanismo diferente. Assim, ao mudar do tratamento de um benzodiazepínico 
para o tratamento com buspirona, a dose de benzodiazepínico tem que ser 
reduzida gradualmente.
Quais são os fármacos utilizados para tratar insônia (fármacos 
hipnóticos)?
Benzodiazepínicos. Benzodiazepínicos de curta duração de ação (p. ex., 
lorazepam e temazepam) são utilizados para tratar a insônia porque têm 
pouco efeito de ressaca. O diazepam, como tem um efeito de ação mais 
longo, pode ser utilizado para tratar a insônia associada a ansiedade diurna.Zaleplon, zolpidem e zoplicona. Apesar de quimicamente distintos, esses 
hipnóticos de ação de curta agem de forma semelhante aos 
benzodiazepínicos. Falta-lhes apreciável atividade ansiolítica. 
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Clometiazol. Atua como um modulador alostérico positivo dos receptores 
GABAa atuando em um ponto diferente dos benzodiazepínicos. 
Agonistas dos receptores da melatonina. A melatonina e o ramelteon são 
agonistas nos receptores MT1 e MT2. Eles são eficazes em tratar a insônia 
nos idosos e em crianças autistas. 
Antagonista do receptor de orexina. Suvorexant está em 
desenvolvimento como hipnótico. É um antagonista dos receptores OX1 e 
OX2 que medeiam as ações das orexinas, transmissores peptídeos no SNC 
que são importantes no controle do ritmo diurno. Os níveis de orexina são 
normalmente altos durante o dia e baixos à noite, assim o fármaco reduz o 
estado de vigília. 
Anti-histamínicos (p. ex., difenidramina e prometazina) podem ser 
utilizados para induzir o sono. Eles são incluídos em inúmeras preparações. 
Doxepina é um antidepressivo ISRSN com propriedades antagonistas dos 
receptores H1 e H2 de histamina que podem ser usados para tratar a 
insônia.