Aula - Transtorno afetivo bipolar

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Transtorno afetivo bipolar 
MIRIAN PARENTE MONTEIRO 
QUÍMICA FARMACÊUTICA 
DEFA/FFOE 
• Transtorno Afetivo-bipolar caracterizado por 
dois ou mais episódios nos quais o humor e o 
nível de atividade do sujeito estão 
profundamente perturbados. 
• Em algumas ocasiões de uma elevação do 
humor e aumento da energia e da atividade 
(hipomania ou mania) e em outras, de um 
rebaixamento do humor e de redução da 
energia e da atividade (depressão). 
• Pacientes que sofrem somente de episódios 
repetidos de hipomania ou mania são 
classificados como bipolares. 
 
Características do transtorno afetivo 
bipolar. 
• A sequência, número e intensidade dos episódios maníacos 
e depressivos são altamente variáveis. 
 
• A causa das mudanças de humor do características do 
transorno afetivo bipolar é desconhecida, embora exista uma 
preponderância da atividade neuronal relacionada com as 
catecolaminas. 
 
• O transtorno bipolar tem um forte componente familiar e 
existe forte evidência de que seja geneticamente 
determinado. 
 
MANIA sem sintomas psicóticos 
  Elevação do humor fora de proporção com 
a situação do sujeito, podendo variar de 
uma jovialidade descuidada a uma 
agitação praticamente incontrolável. 
 Aumento da energia, levando à 
hiperatividade, um desejo de falar e uma 
redução da necessidade de sono. 
 A atenção não pode ser mantida, e existe 
frequentemente uma grande distração. 
 O sujeito apresenta frequentemente um 
aumento da autoestima com ideias de 
grandeza e superestimativa de suas 
capacidades. 
 Perda das inibições sociais pode levar a 
condutas imprudentes, não razoáveis, 
inapropriadas ou deslocadas. 
MANIA com sintomas psicóticos 
 • Presença, além do quadro clínico 
descrito acima, de ideias delirantes 
(em geral de grandeza) ou de 
alucinações (em geral do tipo de voz 
que fala diretamente ao sujeito) ou 
de agitação, de atividade motora 
excessiva e de fuga de ideias de uma 
gravidade tal que o sujeito se torna 
incompreensível ou inacessível a 
toda comunicação normal. 
TEORIAS QUE TENTAM EXPLICAR O DISTÚRBIO BIPOLAR 
A teoria catecolaminérgica, que sustenta existir uma deficiência de NE 
na fase depressiva e excesso de NE na fase maníaca (Bunney & 
Davis,1965; Schilkraudt,1965.) 
• Fármacos que aumentam essa atividade tendem a 
exarcebar a mania, enquanto aqueles que reduzem a 
atividade de dopamina ou norepinefrina aliviam os 
sintomas da mania. 
 
• Acetilcolina ou glutamato podem estar envolvidos. 
A hipótese do balanço adrenérgico – colinérgico, 
que sustenta haver um desequilíbrio na proporção 
relativa de NE e Ach. 
Haveria um aumento proporcional de NE na fase 
maníaca, e um aumento proporcional de Ach na fase 
depressiva (Janowsky et al. 1972) 
Teoria da alteração da atividade funcional dos 
complexos de receptores, que sustenta haver uma 
hiperatividade em nível de receptores variáveis com a 
fase da doença (Stahl & Palazidou,1986: Lipinski et al. 
1987) 
TEORIAS QUE TENTAM EXPLICAR O DISTÚRBIO 
BIPOLAR 
SAIS DE LÍTIO 
• CITRATO; CLORETO E CARBONATO 
• Carbonato (Li2CO3) – mais utilizado, por ser 
mais estável e menos irritante ao intestino. 
• Aprovado pelo FDA para o tratamento da mania em 
1970. 
• O lítio controla a mania aguda e previne sua recidiva em 
cerca de 80% dos portadores de transtorno bipolar; é 
eficiente no tratamento da depressão associada ao 
transtorno bipolar e como tratamento de manutenção 
para reduzir a frequência, gravidade e duração dos 
episódios maníacos e depressivos em pessoas com 
transtorno bipolar. 
Efeitos colaterais do lítio 
• O lítio possui ação sobre o metabolismo dos carboidratos. 
 
 
 
 
 
 
• EFEITOS NEUROLÓGICOS – fadiga, letargia e tremor de 
extremidades. 
GANHO DE PESO 
Efeitos colaterais do lítio 
• POLIÚRIA – consequência da ação do hormônio antidiurético. 
 
 
 
 
 
• O lítio interfere com a ação do hormônio estimulante da 
tireoide (TSH); 
• Diminui a liberação de T3 e T4 
O lítio desacopla a vasopressina de seu 
receptor. 
O lítio desacopla TSH do receptor. 
Doses terapêuticas do Lítio 
• A dose de lítio necessária para manter um nível sérico 
terapêutico (0,5 a 1,2mEq/L) depende da idade, peso, 
medicações em uso e condições clinicas associadas. 
• O manejo de efeitos colaterais pode requerer o ajuste de dose 
em limites inferiores do nível terapêutico preconizado. 
• Em condições ideais, a dose inicial pode variar de 600 a 
900mg/dia, dividida em duas ou três tomadas. 
• A dosagem sérica (litemia) deve ser medida sempre a partir do 
quinto dia do inicio do uso ou do ajuste de dose, tempo 
necessário para obtenção de steady-state. 
• O incremento de dose deve ser feito baseado na litemia até 
obtenção do nível terapêutico. Após atingido este nível, a 
litemia pode ser feita a cada dois ou três meses, se não 
houver intercorrências no período. 
Intoxicação por lítio 
• Níveis acima de 1,5mEq/L estão frequentemente relacionados 
a sinais clínicos de intoxicação, caracterizados por exacerbação 
dos efeitos colaterais comumente observados. 
• Acima de 2,0mEq/l as alterações podem ser graves, com risco 
de arritmias cardíacas, estados confusionais, ataxia, convulsão, 
rebaixamento do nível de consciência e coma. 
• O tratamento pode requerer hemodiálise se houver 
insuficiência renal com objetivo de acelerar a eliminação do 
lítio . 
• O risco de intoxicação aumenta com fatores que levem à 
desidratação, ao uso de medicamentos que alteram o nível 
sérico do lítio, e à tomada de maior quantidade de lítio que a 
prescrita . 
 
Intoxicação por lítio 
• Acontece gradualmente e são estabelecidos três 
níveis. 
1º nível – sonolência, vômito, debilidade muscular, 
secura da boca, dor abdominal, letargia, vertigens, 
disartria e nistagmo. 
 
2º nível – anorexia, náuseas persistentes e vômitos, 
visão turva, fasciculações musculares, movimentos 
clônicos, crises convulsivas, psicose, síncope e coma. 
 
3º nível- convulsões generalizadas e mortes. 
Efeitos do lítio sobre eletrólitos e 
transporte iônico 
• Propriedades semelhantes ao sódio; 
• Substitui o Na+ na geração dos potenciais de ação. 
• Diminui a concentração intracelular de Na+. 
• Em concentrações terapêuticas(1mmol) não afeta a troca 
Na+/ Ca++, ou a bomba Na+ /K+ /ATPase. 
Efeitos do lítio sobre 
neurotransmissores 
• Parece intensificar algumas ações da serotonina; 
• Aumenta a liberação de 5-HT, especialmente no 
hipocampo; 
• Possui efeitos variáveis sobre a noradrenalina; 
• Pode alterar ligeiramente a recaptação e o 
armazenamento pré-sináptico das 
catecolaminas. 
• Inibe liberação de noradrenalina e dopamina 
dependente de Ca++ ; 
Efeitos do lítio sobre 
neurotransmissores 
• Parece bloquear o desenvolvimento da 
supersensibilidade dos receptores dopamínicos 
(tratamento prolongado com antipsicóticos); 
 
• Pode aumentar a síntese de acetilcolina, 
possivelmente por facilitar a captação de colina 
pelas terminações nervosas; 
 
• Aumenta a liberação de acetilcolina. 
Efeitos do lítio sobre os 2ºs 
mensageiros celulares 
 
• Estudos indicam que o lítio pode inibir a 
adenililciclase sensível a noradrenalina. 
 
 
• Possui ação sobre os fosfatos de inositol (inibe 
resposta celular mediada pelo cálcio). 
 
 
Efeitos do lítio sobre os 2ºs 
mensageiros celulares 
• O lítio atenua a atividade da adenilil ciclase, enzima 
ligada ao complexo Receptor/Proteína G. 
 
 Dois estudos pós-mortem que avaliaram o córtex frontal 
e temporal, e dois estudos em plaquetas confirmaramum aumento da atividade da PKA em pacientes 
bipolares. Em conjunto, esses estudos consistentemente 
sugerem um aumento da atividade da via do AMPc-PKA 
em diversas regiões cerebrais nos indivíduos com 
desordem bipolar. 
 
Efeitos do lítio sobre os 2ºs 
mensageiros celulares 
AÇÃO SOBRE OS FOSFATOS DE INOSITOL 
 
• Lítio inibe a monofosfatase de inositol 
(IMPase) e outras importantes enzimas na 
reciclagem dos fosfoinositídeos de membrana. 
Enzimas afetadas pelo lítio em 
concentrações terapêuticas 
Enzima Função da enzima/ ação do 
lítio 
Inositol monofosfatase Enzima limitante da velocidade na 
reciclagem do inositol; inibida pelo 
lítio, resultando na depleção de 
substrato para produção de IP3 
 Inositol polifosfato 1-fosfatase Enzima que também atua na 
reciclagem do inositol; inibida pelo 
lítio, resultando na depleção de 
substrato para produção de IP3. 
Bifosfato nucleotidase Envolvida na produção de AMPc; 
inibida pelo lítio; pode ser alvo que 
resulta no diabetes insípido 
nefrogênico induzido pelo lítio. 
Enzimas afetadas pelo lítio em 
concentrações terapêuticas 
Enzima Função da enzima/ ação do 
lítio 
Frutose 1,6-bifosfatase Envolvida na gliconeogênese; a 
inibição pelo lítio é de relevância 
desconhecida. 
fosfoglicomutase Envolvida na glicogenólise; a 
inibição pelo lítio é de relevância 
desconhecida. 
Glicogênio sintase cinase-3 Enzima constitutivamente 
ativaque parece limitar processos 
neurotróficos e neuroprotetores; 
inibida pelo lítio. 
(Myristoylated alanine-
rich C-kinase substrate) 
Diacilglicerol 
quinase 
Ácido 
fosfatídico 
As vias de IP3 e DAG estão aumentadas no 
episódio maníaco e passam a ser reduzidas 
por ação do lítio. 
Ação do lítio sobre a via de IP3 
• Para conservar a eficiência da transmissão da via do IP3, 
a célula necessita manter uma oferta adequada de 
inositol para a re-síntese do PIP2. Uma vez que 
dificilmente o inositol atravessa a barreira hemato-
encefálica, o aporte do inositol dá-se pela desfosforilação 
do IP3, através da reação catalisada pela enzima inositol 
monofosfatase (IMPase). 
Citidina 
difosfo -DAG 
Ciclo do fosfatidilinositol e inibição pelo lítio. 
Ação do lítio sobre GSK-3 
• Estudos in vivo e in vitro, observaram que o lítio tem 
efeitos neuroprotetores e neurotróficos importantes 
através de vários mecanismos de ação 
• Um dos principais mecanismos de ação é a inibição da 
enzima glicogênio- sintetase - quinase-3-beta (GSK-3-
beta), responsável pela síntese de glicogênio e 
fosforilação da proteína tau. 
• A proteína tau hiperfosforilada é um dos principais 
constituintes dos emaranhados neurofibrilares, que 
juntamente com as placas amilóides, são os 
constituintes anatomopatológicos da Doença de 
Alzheimer (DA). 
 
 GLICOGÊNIO SINTASE CINASE -3 
 
• GSK-3 é ativa em um grande 
número de vias de 
sinalizações intracelulares 
incluindo proliferação celular, 
migração, inflamação, 
respostas imunes, regulação 
da glicose e apoptose. 
• Exemplos: sinalização do fator 
de crescimento insulina-like; 
via de sinalização do fator 
neurotrófico derivado do 
cérebro(BDNF). 
 
 
EFEITOS DO LÍTIO SOBRE A 
GLICOGÊNIO SINTASE CINASE -3 
 • A inibição da GSK-3 pelo lítio resulta na redução da 
fosforilação da β-catenina, o que leva ao seu acúmulo e 
translocação para o núcleo. 
• No núcleo β-catenina facilita a transcrição de uma 
variedade de proteínas. 
• As vias que são facilitadas pelo acúmulo de β-catenina via 
inibição de GSK-3 modulam metabolismo de energia, 
fornece neuroproteção e aumenta a neuroplasticidade. 
• A β-catenina é extremamente relevante na estimulação da 
memória. 
 
• O tratamento a longo prazo com lítio também 
aumenta a expressão de fatores neurotróficos e 
neuroprotetores, principalmente cAMP related 
element binding protein (CREB), proteína bcl-2, 
MAP-quinases e fator neurotrófico derivado do 
cérebro (BDNF). 
 
Outros fármacos empregados no 
distúrbio afetivo bipolar 
 ÁCIDO VALPRÓICO 
 
Exerce efeitos antimaníacos; 
A eficácia do ácido valpróico é equivalente a do 
lítio durante as primeiras semanas de 
tratamento; 
Eficaz em pacientes que não conseguem 
responder ao lítio; 
A ocorrência de náusea parece ser o único fator 
limitante do uso em alguns pacientes; 
 
 
Outros fármacos empregados no 
distúrbio afetivo bipolar 
 
 ÁCIDO VALPRÓICO 
 
O ácido valpróico é reconhecido como 
tratamento de 1ª linha apropriado na mania; 
O uso do ácido valpróico como tratamento de 
manutenção em todos os sub-grupos de 
pacientes ainda não teve a eficácia comprovada. 
 
Outros fármacos empregados no 
distúrbio afetivo bipolar 
 CARBAMAZEPINA 
Alternativa razoável quando o lítio não tem 
eficácia ótima; 
Pode ser usada na mania aguda e também na 
terapia profilática; 
Pode ser utilizada isoladamente ou, em 
pacientes refratários, associada ao lítio, ou 
raramente ao valproato. 
Como fármaco estabilizador do humor a 
carbamazepina não tem apresentado os efeitos 
adversos que apresenta como anticonvulsivante. 
Outros fármacos usados no tratamento 
do distúrbio afetivo bipolar 
• Lamotrigina – aprovada para a prevenção da recorrência . 
 
• Gabapentina, oxcarbazepina e topiramato são algumas 
vezes usados para tratar o transtorno bipolar mas não 
aprovados pelo FDA para essa indicação. 
 
• Aripiprazol, clorpromazina, olanzapina, quetiapina, risperido
na, e ziprasidona são aprovados pelo FDA para tratamento 
da fase maníaca do transtorno bipolar. 
 
• Olanzapina associada a fluoxetina e quetiapina são 
aprovados para tratamento da depressão bipolar. 
• Distúrbios esquizoafetivos caracterizam-se por 
uma mistura de sintomas esquizofrênicos e 
alterações do afeto, na forma de depressão ou 
excitação. 
 
• Na fase de excitação, bem como na fase de 
manutenção, são utilizados fármacos 
antipsicóticos, isoladamente ou em associação 
ao lítio; a clozapina pode ser particularmente 
eficaz. 
• O lítio pode ser usado como adjuvante de 
antidepressivos tricíclicos e de inibidores 
seletivos de recaptação da serotonina em 
pacientes com depressão unipolar que não 
respondem bem à monoterapia com 
antidepressivo. 
 
• Para pacientes que têm sintomatologia psicótica 
como parte de sua depressão bipolar, existem 
recomendações para adicionar olanzapina, 
olanzapina-fluoxetina em combinação ou 
eletroconvulsoterapia. 
Referências 
• Transtornos do humor - Disponível em: 
http://www.icb.usp.br/farmaco/uploads/estabilizadores-do-
humor-psico-2011-pdf4ec39e4e5236d.pdf 
 
• Ruggiero, GM., Rosa MA ., Mello, M F. Mecanismo de ação do 
lítio: o papel do fosfatidil inositol. Rev. Neuropsiq. da Infância e 
Adolescência 2(3) :34-41,1994. 
 
• Basic & Clinical Pharmacology, 14ª Edition McGraw-Hill 
Education.2015.