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MECANISMO DE AÇÃO DOS ATB MECANISMO DE RESISTÊNCIA ME. GRAZIELA ROSSI FARMACOLOGIA CLÍNICA FANORTE Polimixina B e E Isoniazida Sulfonamidas Trimetoprima 1. Inibição da síntese da parede celular: Beta-lactâmicos e Glicopeptídeos. 2. Inibição da síntese de proteínas: Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Cloranfenicol, Macrolídeos e Lincosaminas. 3. Alteração da membrana plasmática (aumenta a permeabilidade): Polimixina B e E; Isoniazida. 4. Inibidores da função ou síntese de ácidos nucléicos: Fluorquinolonas (replicação) e Rifamicinas (tradução). 5. Inibidores do metabolismo (antimetabólitos) - síntese de purinas e ácido fólico: Sulfonamidas e Trimetoprima. Mecanismos de ação GRAZIELA ROSSI - ANTIMICROBIANOS 1-INIBIDORES DA PAREDE CELULAR • Interferem seletivamente na síntese da parede celular bacteriana – agem nos peptideoglicanos, uma estrutura que as células dos mamíferos não possuem. • Para o máximo de eficácia, precisam que os microrganismos estejam proliferando ativamente. Têm pouco ou nenhum efeito em bactérias que não estão crescendo e se dividindo. GLICOPEPTÍDEOS Vancomicina LIPOPEPTÍDEOS Daptomicina LIPOGLICOPEPTÍDEOS Telavancina BETA-LACTÂMICOS PENICILINAS • Interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana (transpeptidação ou ligações cruzadas), resultando em exposição da membrana osmoticamente menos estável. • A lise celular pode, então, ocorrer, seja pela pressão osmótica, seja pela ativação de autolisinas. • O efeito antibacteriano resulta da inibição da síntese da parede celular e da destruição da parede celular existente pelas autolisinas. PENICILINAS 1-Proteínas ligadoras de penicilina (PLP): Inibe as PLPs, que são enzimas bacterianas envolvidas na síntese da parede celular e na manutenção das características morfológicas das bactérias. Bloqueiam a síntese da parede celular e também levam a alterações morfológicas ou lise das bactérias suscetíveis. 2-Inibição da transpeptidase: inibe a reação catalisada pela transpeptidase, impedindo a formação de ligações cruzadas entre as cadeias de peptideoglicanos, causando a perda de integridade da membrana. 3-Produção de autolisinas: induzem as enzimas degradativas (autolisinas) a destruir a parede celular mesmo na ausência de síntese da parede celular. CEFALOSPORINAS • Têm o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos mesmos mecanismos de resistência. • Contudo, elas tendem a ser mais resistentes do que as penicilinas a certas penicilases (enzimas que inativam o anel beta-lactâmico). INIBIDORES DA BETA-LACTAMASE • A hidrólise do anel beta-lactâmico, por hidrólise enzimática pela beta-lactamase ou por ácidos, destrói a atividade antimicrobiana dos antibióticos beta-lactâmicos. • Estratégia: associar inibidores da beta-lactamase e ATB beta- lactâmicos. • Ex: ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam. • Ligam-se e inativam as beta-lactamases, protegendo, assim, os antibióticos que normalmente seriam substratos dessas enzimas. • Sozinhos são praticamente destituído de atividade antibacteriana. VANCOMICINA (GLICOPEPTÍDEO) • A vancomicina inibe a síntese de fosfolipídeos da parede celular bacteriana, bem como a polimerização do peptideoglicano de modo tempo-dependente, ligando-se à cadeia lateral DAlaDAla do pentapeptídeo precursor. • Isso impede a etapa de transglicosilação na polimerização do peptideoglicano, enfraquecendo, assim, a parede celular e lesando a membrana celular subjacente. DAPTOMICINA (LIPOPEPTÍDEO) • Ao ligar-se à membrana citoplasmática bacteriana, a daptomicina induz rápida despolarização da membrana, desorganizando seus múltiplos aspectos funcionais e inibindo a síntese de DNA, RNA e proteínas. • A daptomicina é bactericida, efeito que depende da concentração. TELAVANCINA (LIPOGLICOPEPTÍDEO) • Como a vancomicina, a telavancina inibe a síntese da parede celular bacteriana. • Diferente da vancomicina, a telavancina tem mecanismo adicional similar ao da daptomicina, que envolve a ruptura da membrana celular da bactéria, devido à presença de uma cadeia lateral lipofílica. 2-INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA • Agem no ribossomo bacteriano, inibindo a síntese proteica. • Componentes que diferem estruturalmente dos componentes dos ribossomos citoplasmáticos dos mamíferos: • Ribossomo bacteriano é menor (70S) - mamíferos 80S. • Composto pelas subunidades 50S e 30S – mamíferos 60S e 40S). TETRACICLINAS • Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina e Tetraciclina. Entrada por difusão passiva e por um mecanismo proteico de transporte dependente de energia exclusivo da bactéria. • Tetraciclinas se concentram no interior da célula. • Liga-se reversivelmente na subunidade 30S do ribossomo bacteriano = bloqueia o acesso ao complexo RNAm-ribossomo = inibe a síntese proteica bacteriana. GLICILCICLINAS • Tigeciclina: ação bacteriostática. • Liga-se reversivelmente à subunidade ribossomal 30S = inibindo a translação de proteínas. AMINOGLICOSÍDEOS • Difusão através dos canais porina do M.O. • Liga-se à subunidade ribossomal 30S antes da formação do ribossomo. • Interfere na montagem do aparelho ribossomal funcionante e/ou pode provocar que a subunidade 30S do ribossomo completo leia incorretamente o código genético. • Efeito sinérgico com ATB lactâmicos. MACROLÍDEOS E LINCOSAMINA • MACROLÍDEOS: Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina e Telitromicina. • LINCOMICINA: Clindamicina. • Ligam-se irreversivelmente a um local na subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibindo etapas de translocação na síntese de proteínas. • Também podem interferir em outras etapas, como a transpeptização. CLORANFENICOL • Liga-se à subunidade ribossomal bacteriana 50S e inibe a síntese proteica na reação de peptidiltransferase. • Semelhança com ribossomos mitocondriais de mamíferos, portanto, níveis elevados circulantes de cloranfenicol pode inibir a síntese proteica nessas organelas = toxicidade na medula óssea. QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA • Cada componente dessa associação se fixa a um local diferente do ribossoma bacteriano 50S, formando um complexo ternário estável. • Assim, eles interrompem sinergicamente a síntese proteica. • A associação é bactericida e tem um longo efeito pós- antibiótico. LINEZOLIDA • O fármaco inibe a síntese proteica bacteriana inibindo a formação do complexo de iniciação 70S. • A linezolida se liga a um local na subunidade 50S próximo da interface com a subunidade 30S. 3-ALTERAÇÃO DA MEMBRANA PLASMÁTICA (AUMENTA A PERMEABILIDADE) • Polimixina B e E • Isoniazida • Tratamento de infecções causadas por micobactérias ISONIAZIDA • É uma hidrazida do ácido isonicotínico, é um análogo sintético da piridoxina. • Fármaco antituberculoso mais potente, mas nunca é usada isoladamente no tratamento da tuberculose ativa. • Sua introdução revolucionou o tratamento da tuberculose. • É um pró-fármaco que é ativado pela catalase-peroxidase micobacteriana (KatG). • Fármaco ativado liga-se covalentemente e inibe enzimas, que são essenciais para a síntese do ácido micólico (ácido graxo da parede celular). • É um antibiótico macrolídeo polieno de ocorrência natural produzido pelo Streptomyces nodosus. • Apesar do potencial tóxico, é o fármaco de escolha no tratamento de micoses sistêmicas ameaçadoras da sobrevivência. • Liga-se preferencialmente ao ergosterol, em vez do colesterol (esterol encontrado nas membranas dos mamíferos), há uma relativa, mas não absoluta, especificidade. ANFOTERICINA B 4-INIBIDORES DA FUNÇÃOOU SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS FLUOROQUINOLONAS • Entram por difusão passiva através de canais porinas. • Inibem a replicação do DNA bacteriano interferindo na ação da DNAgirase (topoisomerase II) e da topoisomerase IV durante o crescimento e a reprodução bacteriana. • Forma um complexo ternário que inibe a etapa de fechamento e pode causar a morte da célula induzindo a lise do DNA. • Nota: as topoisomerases são enzimas que alteram a configuração ou a topologia do DNA abrindo, dobrando e tornando a fechar a dupla hélice. RIFAMICINAS • Antibióticos macrocíclicos estruturalmente similares e que são fármacos de primeira escolha contra tuberculose. • Deve sempre ser usada em conjunto com no mínimo outro fármaco antituberculose ao qual o microrganismo isolado se mostrou suscetível. • Inibe a síntese de RNAm suprimindo a etapa inicial: bloqueia a transcrição interagindo com a subunidade Beta da RNA-polimerase DNA-dependente bacteriana, mas não a humana. 5-INIBIDORES DO METABOLISMO: ANTAGONISTA DO ÁCIDO FÓLICO ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO • Enzimas que precisam de cofatores derivados do folato são essenciais para a síntese de purinas e pirimidinas (precursores de RNA e DNA) e outros compostos necessários para o crescimento e a multiplicação celular. • Portanto, na falta de folato, as células não crescem nem se dividem. • As bactérias dependem da sua capacidade de sintetizar folato de novo. • As sulfonamidas (sulfas) inibem essa síntese de novo de folato. • A trimetoprima impede que os microrganismos convertam o ácido di- hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico. ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO • Enzimas que precisam de cofatores derivados do folato são essenciais para a síntese de purinas e pirimidinas (precursores de RNA e DNA) e outros compostos necessários para o crescimento e a multiplicação celular. • Portanto, na falta de folato, as células não crescem nem se dividem. • As bactérias dependem da sua capacidade de sintetizar folato de novo. • A forma ativa do folato é o derivado tetra-hidro que se forma pela redução do ácido di-hidrofólico pela di-hidro-folato-redutase. SULFONAMIDAS • Inibem essa síntese de novo de folato. • Ácido p-aminobenzoico (PABA, p-aminobenzoic acid) + pteridina + glutamato = ácido di-hidrofólico. • Todas as sulfonamidas são análogos sintéticos do PABA = semelhança estrutural com o PABA = competem com esse substrato pela enzima bacteriana, a di-hidro-pteroato-sintetase. • Assim, inibem a síntese bacteriana de ácido di-hidrofólico e, por isso, a formação dos cofatores essenciais. • As sulfas, incluindo o cotrimoxazol, são bacteriostáticas. TRIMETOPRIMA • A trimetoprima impede que os microrganismos convertam o ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico (forma ativa do folato). • Inibe a redução do ácido di-hidrofólico pela di-hidro-folato- redutase em ácido tetra-hidrofólico = diminui a disponibilidade da coenzima tetra-hidrofolato necessária para síntese de purina, pirimidina e aminoácidos. COTRIMOXAZOL • Associação de trimetoprima a sulfametoxazol. • A atividade antimicrobiana sinérgica do cotrimoxazol resulta da inibição de duas etapas sequenciais na síntese do ácido tetra- hidrofólico: • Sulfametoxazo: inibe a incorporação do PABA nos precursores do ácido di-hidrofólico. • Trimetoprima: evita a redução do di- hidrofolato a tetra-hidrofolato. TRIMETOPRIMA • A trimetoprima impede que os microrganismos convertam o ácido di-hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico (forma ativa do folato). • Inibe a redução do ácido di-hidrofólico pela di-hidro-folato- redutase em ácido tetra-hidrofólico = diminui a disponibilidade da coenzima tetra-hidrofolato necessária para síntese de purina, pirimidina e aminoácidos. ANTISSÉPTICOS URINÁRIOS Tratamento das infecções do trato urinário (mais comumente cistite e pielonefrite agudas não complicadas) em mulheres em idade fértil e em idosas. Esses fármacos não alcançam níveis antibacterianos na circulação, mas, como se concentram na urina, os microrganismos daquele local podem ser efetivamente eliminados. METENAMINA • Para agir, a metenamina precisa se decompor no pH ácido de 5,5 ou menos na urina. • Produz formaldeído, que atua localmente e é tóxico para a maioria das bactérias. NITROFURANTOÍNA • As bactérias sensíveis reduzem o fármaco a um intermediário altamente ativo que inibe várias enzimas e danifica o DNA. • A atividade antibiótica é maior na urina ácida. ÁCIDO NALIDÍXICO • É uma quinolona de 1ª geração = quinolona não fluorada. • Predecessor de todas as fluoroquinolonas (quinolonas fluoradas). • Tem espectro estreito de microrganismos suscetíveis confinados, em geral, ao trato urinário. CHEGA POR HOJE?? BIBLIOGRAFIA SUGERIDA ALMEIDA, R. N. Psicofarmacologia: fundamentos práticos. Rio de Janeiro. Guanabarra Koogan, 2005. CLARK, M. A. et al. Farmacologia ilustrada. 5.ed. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2013. CRAIG, C.; ROBERT, E.; STITZEL, R. E. Farmacologia moderna com aplicações cínicas. 6ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2005. DALE, M. M. et al. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro. Elsevier, 2008. ELOIR, P., COLAB. Cuidados com os medicamentos. 4 ed. Porto Alegre. UFRGS, 2004. FUCHES, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia clínica, fundamentos de terapêutica nacional. 4 ed. Rio de Janeiro. Gunabara Koogan, 2004. GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda. 11ªedição, 2005. GRAHAME, S. D. G.; ARONSON, J. K. Tratado de farmácia clínica e farmacoterapia. 3 ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2004. KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 8 ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2003.
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