Antiulcerosos FARMACO 2P

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Antiulcerosos
A gente agora vai falar de antiulcerosos. Mas esses fármacos que vou falar agora não são utilizados só pra tratar úlcera péptica. Eles são utilizados pra tratar também doenças chamadas de doenças dispépticas.
Nas doenças dispépticas você tem interferência da hiperacidez gástrica. Quais são as doenças dispépticas que vocês conhecem? Úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico... então todas essas doenças são chamadas de doenças dispépticas. Doenças em que a hiperacidez gástrica tem interferência. Então os antiulcerosos não tratam só de úlceras gástricas, mas também todas as patologias decorrentes da hiperacidez gástrica ou do contato do ácido gástrico nas paredes. E aí, antes disso, vamos ver a fisiologia. Se você entender essa fisiologia, você entende os fármacos facilmente. 
Vejam bem, primeira pergunta: por que é que o PH do estomago é um ph mais baixo, é mais ácido? Por qual motivo? É por conta do HCL, mas por que é que tem o HCL ali? Para ativação enzimática. As enzimas que fazem a digestão gástrica precisam de um ph mais baixo, especificamente qual enzima? A pepsina. O pepsinogênio se ativa em pepsina com um ph mais baixo, mais ácido. E quem propricia essa acidez gástrica? O ácido clorídrico, o HCL. Então quem provoca essa acidez gástrica é a presença do ácido clorídrico, necessário pra que o pepsinogênio se ative em pepsina. Quem produz ácido clorídrico? As células parietais. As células principais elas são produtoras de pepsinogênio, que quando encontrarem o ph ácido vão se transformar em pepsina. Quem produz o hcl são as chamadas células PARIETAIS. Todas essas células são da mucosa gástrica, certo? Também chamadas de células oxínticas. Certo? Então o que é que elas fazem? Elas liberam, através de um cotransporte de cloro e também através de uma bomba, elas liberam H+. E essa bomba é chamada de hidrogênio-potássio-ATPase. É a bomba do hidrogênio e potássio, chamada também de bomba de prótons. Porque ela faz esse transporte ativo de H+ com o potássio. Aí esse H+ se junta com esse cloro, formando o Hcl, que vai ativar o pepsinogênio em pepsina. Na verdade não é o hcl que vai transformar o pepsinogênio em pepsina, é a acidez proporcionada por ele. E quem é que estimula essa bomba de hidrogênio-potássio-ATPase? Nós temos três estímulos/substâncias nesta célula parietal:
Histamina – quando atua nos receptores de H2. Vamos falar muito de histamina no próximo semestre (com aquela amiga dele lá que é excelente). A histamina, na verdade, vai ser envolvida em reações alérgicas. Mas, antigamente, se pensava que a histamina era envolvida só com respostas alérgicas. Só que a histamina também vai participar de um papel fisiológico, que é a secreção gástrica. Porque a histamina quando atua nos receptores H2 vai estimular a hidrogênio-potássio-ATPase.
Acetilcolina – quando atua nos receptores M3, que são receptores muscarínicos. 
Gastrina – atuando em receptores chamados de receptores CCK.
Então essas três substâncias, histamina, acetilcolina e gastrina estimulam a hidrogênio-potássio-ATPase a secretarem H+ e, consequentemente, formarem mais Hcl. Dessas três, a que tem maior potência é a HISTAMINA. 
O mensageiro intracelular da histamina é o amp-cíclico, que é o mediador muito estimulador da hidrogênio-potássio-ATPase. O mensageiro intracelular da gastrina e da acetilcolina é o cálcio, que é um estimulador da hidrogênio-potássio-ATPase, mas não é tão potente. Então o principal estimulo para que a célula parietal secrete Hcl é a histamina. 
E de onde é que esta histamina vem? Esta histamina não vem da mesma fonte que aquelas histaminas liberadas nas respostas alérgicas. As histaminas liberadas nas respostas de quem tem alergia é liberada dos mastócitos e basófilos. Aqui, não. Aqui você tem um grupo celular dentro da própria mucosa chamada de CÉLULAS ENTEROCROMAFINS. Essas células enterocromafins produzem histamina e liberam histamina sobre dois estímulos:
Acetilcolina 
Gastrina
A gastrina e a acetilcolina, portanto, estimulam a secreção de H+, que vai formar Hcl, tanto atuando diretamente na célula parietal, como também atuando nas células enterocromafins pra que ela libere histamina. Certo? 
Existem outros grupos celulares... existe um grupo celular aqui chamado de células epiteliais superficiais, que liberam muco e bicarbonato. Qual o intuito dessas células epiteliais superficiais? Essas células possuem um mecanismo de homeostase, de proteção do excesso da hiperacidez. Então essa célula epitelial superficial ela serve contrapondo a liberação de H+, fazendo com que esse muco e esse bicarbonato inibam o contato desse Hcl com a mucosa. E assim protegendo a mucosa. Então são células protetoras. É uma célula que faz aquele equilíbrio. E a principal substância que estimula essas células são as PROSTAGLANDINAS. Prostaglandinas do tipo PGE2. Então as prostaglandinas aumentam a liberação de muco e bicarbonato com o intuito de proteger o estômago quando há uma hiperprodução de Hcl. Além disso, a própria célula parietal tem receptor de prostaglandina. Os receptores de prostaglandinas são chamados de receptores EP. E quando a prostaglandina atua nos receptores da célula parietal, ela inibe a secreção, a bomba de prótons, então ela vai inibir a bomba, e inibindo a produção de Hcl. As prostaglandinas são as grandes protetoras do estômago contra a HIPERACIDEZ. Tanto diminuindo a produção de Hcl quando ele é muito produzido, quanto estimulando as células epiteliais superficiais à secreção de muco e bicarbonato. Certo? 
Existem aqui outras células também... a gastrina é produzida por quais células? Células G. Só que a gastrina ela tem ação o que? Hormonal. A célula G libera gastrina, pela corrente sanguínea ela chega aqui e aqui, nas células parietal e epitelial superficial. Já a histamina ela não é um hormônio, ela é um autacoide. O que é um autacoide? É uma substância que age nas proximidades. A histamina não cai na corrente sanguínea pra chegar na célula parietal, ela se difunde pelo espeço intersticial e por isso essa ação é chamada de ação PARÁCRINA. É uma célula que na mesma estrutura, na mesma região, libera e atua logo. Sem passar pela corrente sanguínea. Prostaglandinas também tem ação parácrina. 
Então são vários grupos celulares que tenho na mucosa gástrica. A que mais nos interessa na farmacologia são as células parietais, as células que vão liberar a histamina e as células epiteliais superficiais por conta dessa secreção do muco e do bicarbonato. Mas vocês sabem que ainda existem as células principais, as células G, o próprio gânglio autonômico.... quando é que a gente fala de gânglio autonômico pra célula do estômago? Essa acetilcolina vem de onde? Ela vem pelo sistema nervoso parassimpático, que tem um gânglio bem longe do sistema nervoso. E aqui no caso ele é dentro do próprio órgão. Lembram disso? (não, mas vida que segue)
Então só pra gente revisar aqui... a gente viu agora a fisiologia da secreção gástrica. Vejam, aqui é a célula parietal. Que tem a hidrogênio-potássio-ATPase. Certo? Que bota H+ pra fora, potássio pra dentro e que vai se juntar com cloro aqui pra formar Hcl. O que é que estimula a bomba de hidrogênio-potassio-ATPase? Histamina, pelo receptor H2 via Amp-c que é uma via super potente; gastrina, no receptor cck; acetilcolina no receptor M3. Obviamente esse é um receptor muscarínico da acetilcolina. Essas duas últimas vias são dependentes de cálcio, são muito importantes, mas são menos do que as da histamina. Aqui nós temos a célula enterocromafin, produtora de histamina, que vai ser difundida pra atuar em receptor H2. E quem estimula a célula enterocromafin, chamada de célula enterocromafin like. E o que é a célula enterocromafin like? Porque se é enterocromafin é uma célula que deveria estar presente onde? No intestino. Mas essa célula, que é semelhante a enterocromafin, por isso que é chamada de célula enterocromafin like, semelhante à célula enterocromafin do intestino. Que libera histamina, o estimulo é gastrina e acetilcolinapelo gânglio autonômico. Aqui a célula epitelial superficial, estimulada principalmente por prostaglandinas que liberam muco e bicarbonato. E as prostaglandinas inibem também diretamente da célula parietal a produção de Hcl porque vai inibir a hidrogênio-potássio-ATPase. Então quem é que inibe a produção de hcl na celula parietal? Prostaglandina E2. Vai inibir. 
Outro esquema... aqui é a célula parietal com hidrogênio-potássio-ATPase que coloca hidrogênio pra dentro e potássio pra fora pra formar o hcl. Quem é que estimula? Receptor M3 da acetilcolina, receptor H2 da histamina, receptor CCK da gastrina. De onde vem a histamina? Das células enterocromafins like, estimuladas pela gastrinas, que vem da corrente sanguínea, mesmo sendo liberada localmente, e pela acetilcolina liberada pelos gânglios autonômicos. 
E esse H+ que a gente tá falando é produzido a partir da ligação da água com o CO2. De onde vem o co2? Do metabolismo celular. A água e o CO2 se juntam, por ação de que enzima formam h+ e ácido carbônico? Anidrase carbônica. Que vai se associar em h+ e bicarbonato e esse h+ vai sair, certo? 
Bem, e aí nós temos as classes utilizadas pra o tratamento da redução e proteção do estomago contra a hiperacidez. E aí eu vou ter:
Antagonistas de receptores H2 da histamina
Inibidores da bomba de prótons
Antiácidos neutralizantes
Protetores da mucosa, representados pelo Sulcralfato e pelo Misoprostol, que é um análogo de prostaglandina. 
Antes do surgimento dessa primeira classe, existia uma classe que era a dos antimuscarínicos. Eram utilizados como antiulcerosos. Só que a ação antiulcerosa deles não era tão potente porque mesmo você inibindo receptores M3 da célula parietal, esse não é o principal estímulo. Então você tinha uma redução muito restrita da acidez gástrica. Quando se reconhece que o principal estímulo para que a celula parietal libere H+ através da bomba de prótons, é a histamina, é desenvolvida essa classe que é a mais utilizada.
E é essa classe que vamos falar agora que é a dos antagonistas de receptores H2 da Histamina. São representados pela:
Ranitidina
Nizatidina
Famotidina
Cimetidina
E o mecanismo de ação é muito simples. Vai ter um bloqueador, que é o antagonista, dos receptores H2 da célula parietal gástrica. Ele chega aqui no receptor H2 e bloqueia esse receptor H2. Então se ele bloqueia esse receptor H2, que é o principal estímulo, você obviamente terá a diminuição da atuação da hidrogênio-potássio-ATPase e uma menor produção de Hcl. Certo? Eles são antiulcerosos, eles reduzem a produção de HCL. 
Aí vejam, essas substâncias são utilizadas como antiulcerosos e podem provocar como reações adversas raramente discrasias sanguíneas. Dessa classe, a mais utilizada é a ranitidina que provoca muito pouco isso aqui. E pode haver, se você usar por tempo muito longo os antagonistas H2, você pode ter tolerância. Por que você pode ter tolerância? Porque, com o tempo, os estímulos pela gastrina e pela acetilcolina podem compensar. Porque vejam, o estimulo pra produção de Hcl por estimulo da hidrogênio-potássio-ATPase se dá pelo estimulo dessas três substancias. Essa é a principal. Se eu inibo essa, ocorre redução significativa. Mas se eu mantiver ela inibida por muito tempo, esses estímulos se tornam mais significativos e eu termino compensando. Isso é um problema, mas normalmente hoje em dia você utiliza por pouco tempo e isso não chega a acontecer. Certo? 
A segunda classe, hoje em dia é a mais utilizada como antiulceroso, que são os inibidores da bomba de próton. Ou seja, inibidores da bomba hidrogênio-potássio-atpase das células parietais da mucosa gástrica. Abreviados como IBPS. Inibidores da bomba de próton. Eles vão atuar diretamente na bomba, e diretamente bloqueiam essa bomba. Representados pelos:
Omeoprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Patoprazol
Esomeprazol
Dexlansoprazol
São todos IBPS, inibidores da bomba de próton, que inibem a hidrogênio-potássio-atpase. Se eu inibo a bomba, eu não vou liberar H+, não vou formar ácido clorídrico. Certo? Bem, podem provocar um pouco de náusea, dor abdominal. O problema é que se você passar muito tempo usando você pode ter a chamada hiperacidez mielóide. Pode colocar até como reação adversa também a hiperacidez mielóide. Porque vejam, o estimulo para que eu libere a gastrina é a diminuição da acidez gástrica. Então se eu uso o inibidor da bomba de próton e reduzo a acidez gástrica, a gastrina vai ser estimulada a ser liberada em grande quantidade. Então você não pode utilizar, se você for passar muito tempo usando, você tem que diminuir aos poucos pra não causa uma hiperacidez mielóide por conta de um hiperdistúrbio na secreção de gastrina. E por que essa hiperfunção da gastrina? Porque meu estômago vai estar pouco ácido. Certo? 
	A terceira classe de antiulcerosos são os antiácidos neutralizantes. São os mais antigos. São substancias alcalinas que simplesmente neutralizam o ácido. Elas não têm absorção. Essas substâncias não são, praticamente, absorvidas. Elas têm ação local, neutralizando o ácido. São elas:
Hidróxido de magnésio
Hidróxido de alumínio
Carbonato de cálcio
Bicarbonato de sódio
Eles promovem apenas um alivio imediato. Essa substancia não reduz a hiperacidez gástrica. A produção exagerada de Hcl continua acontecendo, agora ela alivia imediatamente. Se você estiver com muita azia... o que é azia? Pirose. Isso, queimação por conta da chegada de conteúdo gástrico no esôfago. Se você estiver com pirose, você vai tomar um omeoprazol... ele vai demorar porque vai ter que ser absorvido e tal. Então se tiver muito insuportável, você pode administrar uma dessas substâncias. Porque assim que ela se encontrar com o ácido, neutraliza. Por isso que são chamadas de antiácidos neutralizantes. Mas eles não vão resolver sua úlcera, nem vão resolver sua gastrite... vão aliviar naquele momento o sintoma. Não servem pra tratar essa doença, é um alivio imediato. Eles neutralizam diretamente o ácido clorídrico, não são absorvidos e podem haver interferência com a absorção de alguns fármacos que precisam da acidez gástrica para desintegração da capsula. Aí esses fármacos podem ter sua absorção prejudicada quando você usa antiácidos neutralizantes. Isso é o efeito adverso. 
	A outra classe são os protetores da mucosa. Alguns autores dividem os antiulcerosos em dois grupos
Anti-secretores, que seriam os antagonistas H2. Os antagonistas H2 não reduzem a secreção de H+ pra formar ácido clorídrico? Então são antisecretores. E também os inibidores da bomba de prótons, certo? 
Protetores da mucosa
Protetores da mucosa não são aqueles que interferem na secreção de H+. Mas protegem, como o nome diz, o contato da mucosa com essa substância. Uma dessas substâncias do grupo dos protetores da mucosa é o SUCRALFATO. 
O sucralfato é uma substância que, quando se encontra com o Hcl, forma um gel. E esse gel vai formar um tapete, uma membrana, revestindo a mucosa gástrica, inclusive a parede das úlceras. Então, por exemplo, você ingere o sucralfato de forma liquida, geralmente, e ele vai, quando se encontrar com o Hcl, formar uma membrana. Ele vai se aderir como se fosse um gel. E ai você tem uma úlcera, e ele vai impedir que o Hcl se encoste. Então esse gel se gruda na mucosa e esse conteúdo do suco gástrico não vai encostar na mucosa e depois vai escorregando. Ou seja, ele não interfere na produção de Hcl, mas ele protege a mucosa. Certo? Então, em soluções acidas ele vai formar um gel e se aderir às células epiteliais protegendo as úlceras. 
Pode provocar constipação intestinal, por que? Porque eles interferem com a absorção de algumas substâncias, com a motilidade intestinal, e pode causar constipação. 
E eles são muitos utilizados em UTI. Por que? A acidez gástrica é uma barreira natural. Se você bebe algum liquido que tenha uma bacteriazinha mais fraquinha, ela já é eliminada com o suco gástrico. Então serve como proteção para infecções. O individuo em UTI já tem risco de um quadro de infecção, então ele tem que tem a acidez gástricadele. Ele tem um risco mais aumentado a infecções, porque toma várias medicações e por causa do ambiente ali... aí se você usa um antisecretor, você vai diminuir essa acidez gástrica e diminui essa barreira natural. Quando você usa o sucralfato você diminui a acidez gástrica? Não diminui. Mas você impede que aquele ácido encoste na mucosa e provoque dano. Então eu uso essa substância porque eu protejo a minha mucosa sem interferir na produção de Hcl. 
Outra substância protetora da mucosa, pessoal, é o MISOPROSTOL. Esse fármaco é um excelente antiulceroso, mas não é mais utilizado como antiulceroso. Vocês vão entender o que eu to falando aqui. O misoprostol é um análogo das prostaglandinas, ele estimula receptores de prostaglandinas. Por que é bom estimular receptores de prostaglandinas? Porque as prostaglandinas elas são super protetoras do estômago. Elas aumentam a secreção de bicarbonato pelas células epiteliais, e elas diminuem a secreção de H+ pelas células parietais. Então as prostaglandinas são importantíssimas pra promover esse equilíbrio da secreção ácida-gástrica. 
E aí, vejam, o que é que os anti-inflamatórios não esteroidais fazem? Inibem a COX e, consequentemente, inibem tanto as prostaglandinas anti-inflamatórias como as prostaglandinas fisiológicas. Essa prostaglandina é fisiológica. Aí eu inibo a produção. Aí eu perco o contraponto de diminuição do exagero de Hcl e o contraponto de produzir pouco bicarbonato. 
Então, sabendo que as prostaglandinas são importantes substâncias para redução do dano da hiperacidez gástrica do estomago, foi desenvolver uma substância chamada de Misoprostol. Que inicialmente era considerado somente protetor da mucosa. Porque vejam, o misoprostol tá na prostaglandina quando ele estimula essa célula ele é tipicamente um protetor da mucosa. Vejam se vcs estão entendendo... eu to dizendo que o mecanismo de ação protetor da mucosa dos análogos de prostaglandinas é o estimulo a produção de muito bicarbonato pelas células epiteliais superficiais. Concordam? Que se eu produzo muito bicarbonato eu estou protegendo a mucosa. Então antigamente se achava que a prostaglandina só tinha esse papel no estômago. E aí o misoprostol, análogo das prostaglandinas, tá aí no grupo dos protetores da mucosa. Então protetores da mucosa: sucralfato e misoprostol. Mas eu pergunto a vocês: o misoprostol, que é um análogo da prostaglandina, é só protetor da mucosa? Não. Por que? Porque ele também é um antisecretor. Por que ele também é um antisecretor? Porque ele não atua somente estimulando a célula epitelial, ele atua também inibindo a célula parietal. Então, as ações protetoras da mucosa dos análogos de prostaglandinas decorrem da ação de estimulo da secreção de bicarbonato pelas células epiteliais. E a ação antisecretora do misoprostol, que é o análogo da prostaglandina, decorre do estímulo desses receptores, e o estimulo desses receptores inibem a secreção de hcl. Então o misoprostol é protetor da mucosa mas também é antisecretor. 
Além disso, existe outro mecanismo de ação. As prostaglandinas são vasodilatadoras, e elas aumentam o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica, facilitando o processo de cicatrização das úlceras. Então veja que substância massa. Protege a mucosa, inibe a secreção de Hcl pq qnd estimula os receptores de prostaglandina da célula parietal reduz a secreção e ainda acelera a cicatrização das úlceras por causa do aumento do fluxo sanguíneo. 
Qual é o problema que fez com que essa droga deixasse de utilizada no tratamento de úlceras? Veja, como efeito adverso ela pode provocar cólica intestinal e diarreia, porque como elas aumentam a secreção de muco e bicarbonato... uma maior quantidade de muco aumenta a motilidade e tal. Mas esse não é o maior problema. O problema é que essa substancia, o misoprostol, estimula receptores de PGE2. Ótimo, é o que eu queria. Porque a PGE2 que vai estimular célula epitelial e vai atuar no seu receptor e impedir a liberação de H+. Mas o misoprostol também estimula receptores de PGF2 alfa. PGF2 alfa é uma prostaglandina envolvida na contração uterina. O útero é contraído por duas substâncias, com mesma significância fisiológica: um hormônio, que é a ocitocina e uma substância com ação parácrina que é a PGF2 alfa. Então quando você tem cólica menstrual, quando seu útero se contrai pra eliminar o endométrio que descamou, quem tá controlando seu útero é a ocitocina e a PGF2 alfa. Na hora do parto, quem contrai o útero pra expulsão do feto é a ocitocina e a PGF2 alfa. Então como o misoprostol aumenta a ação do PGF2 alfa, e a PGF2 alfa realiza a contração uterina, isso pode provocar aborto. Então quando ele foi desenvolvido pra ser antiulceroso, algumas mulheres em idade fértil começaram a abortar porque ele começou a contrair o útero e essa contração era tão exagerada que expulsava o embrião. E aí ele deixou de ser utilizado como antiulceroso e começou a ser proibida a venda para mulheres em idade fértil, que podem estar grávidas. Mas você não tinha como manter o controle, porque outra pessoa comprava e dava. Ai então essa droga foi proibida para venda em farmácias como antiulceroso. E por conta disso, somente os hospitais ou obstetras podem administrar. Obstetras porque, na hora do parto, se a mulher não tiver contração suficiente para expulsão do feto, pode administrar ocitocina ou pode ser feita a utilização por via oral ou por via vaginal de misoprostol. Com que intuito? Com intuito antiulceroso? Claro que não. Com o intuito de aumentar a contração. Nesse caso eu vou estar aumentando a contração com intuito terapêutico, de ajudar no trabalho de parto. Só que se você tomar essa substância e a mulher tiver grávida, o útero dela pode contrair e provocar o aborto. Essa droga inclusive é vendida no mercado negro, o nome dela inclusive é citotec (?). Citotec não foi desenvolvida pra ser abortivo não, foi desenvolvido pra ser antiulceroso. E hoje é utilizado no trabalho de parto. E aí o que é que a indústria farmacêutica tenta fazer agora? Uma substância que estimula receptores de PGE2, mas que não estimule receptores de PGF2 alfa. 
É isso. 
“Deus criou a catuaba porque sabia que nem todo mundo iria conseguir suportar farmacologia. ”
Xêro.