LNH resumo

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INTRODUÇÃO
As neoplasias linfoides ou linfomas correspondem a um grupo heterogêneo de lesões originadas em precursores hematopoiéticos e são divididas em três grandes grupos: (1) neoplasias de células linfoides B; (2) neoplasias de células linfoides T/NK; (3) linfomas de Hodgkin (LH), que também é um linfoma de células B, só que com características especiais. Com isso, os linfomas são agrupados em duas grandes categorias: (1) linfoma de Hodgkin (LH); (2) linfomas não Hodgkin (LNH).
Diz-se não Hodgkin qualquer linfoma de um grupo de tumores malignos do tecido linfoide que se diferem da DOENÇA DE HODGKIN, sendo mais heterogêneos com respeito à linhagem de células malignas, evolução clínica, prognóstico e terapia. A única característica em comum desses tumores é a ausência das CÉLULAS DE REED-STERNBERG gigantes, que é uma característica da doença de Hodgkin.
CLASSIFICAÇÃO DA MUTAÇÃO E BASE GENÉTICA
Etiopatogenicamente, no que se refere às anormalidades genéticas adquiridas, foram identificadas diversas alterações, tanto pontuais como cromossômicas. Dentre elas podemos citar a mutações que controlam a apoptose de linfócitos - mutação pontual - e translocações e outras alterações cromossômicas – mutação cromossômica. O que não permite aplicar às características dos LNH uma única base genética nem, tão pouco, uma única classificação da mutação.
Os LNH incluem tanto as neoplasias linfoides que se iniciam como tumores (linfomas) como os que são identificados por terem células malignas circulantes (leucemias linfoides). A histogênese desses dois tipos de lesões é semelhante, mas as apresentações clínicas são diferentes. Uma neoplasia linfoide que se inicia como tumor (linfoma), pode, no decorrer da doença, estender esse crescimento desordenado (maligno), ou seja, câncer, às células brancas do sangue, o que chamamos de leucemia. Para isso acontecer, a medula óssea e/ou o baço precisam ter sido infiltrados pela neoplasia, pois estes órgãos não têm vasos linfáticos, então as células linfoides neoplásicas “chegam” diretamente no sangue circulante.
Os mecanismos de transformação neoplásica de uma célula normal envolvem uma série de eventos genéticos e moleculares que afetam a proliferação e a diferenciação celular. Dois grupos de genes, os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor, estão envolvidos na patogênese dos processos neoplásicos. Os proto-oncogenes estimulam o crescimento celular e impedem a diferenciação, enquanto que os genes supressores de tumor promovem a diferenciação e limitam a proliferação. A quebra da regulação deste delicado sistema através da ativação de proto-oncogenes ou perda da função de genes supressores de tumor resulta na proliferação celular descontrolada e acúmulo de sucessivas anormalidades genéticas - câncer.
Os proto-oncogenes podem ser ativados por translocações ou por amplificação, levando à expressão aberrante de sua proteína. As alterações genéticas relacionadas aos linfomas, frequentemente resultam na perda da regulação de genes envolvidos na proliferação e diferenciação celular. Um número significativo de genes descobertos na junção das translocações relacionadas aos linfomas são fatores de transcrição que além de se ligarem ao DNA e ativarem programas genéticos também são capazes de interagirem com outros fatores de transcrição (interação proteína-proteína). O resultado é a ativação ou inibição de programas de expressão gênica que controlam a proliferação e diferenciação celular.
Mutações somáticas também podem alterar um oncogene, resultando em uma proteína com uma nova função biológica. Os genes supressores de tumor são frequentemente alterados por mutações ou deleções. Estes genes normalmente têm a função de regulação negativa da célula durante sua progressão no ciclo celular e proliferação. Desta forma a inativação de um gene supressor de tumor pode resultar na perda do controle da regulação negativa e proliferação celular. Dentro deste contexto, as neoplasias linfoides podem ser definidas como um acúmulo progressivo de um único clone de células linfoides resultante de múltiplas alterações genéticas que ocorrem no genoma da célula. Esse acúmulo de alterações genéticas ocorre mais frequentemente em células que estão proliferando ativamente.
Um passo na transformação maligna dos linfócitos ocorre com frequência pela justaposição de: (1) um gene que codifica o receptor das imunoglobulinas (Igs) ou receptor de células T (TCR) com (2) um gene que controla a proliferação e diferenciação celular. O DNA que codifica o receptor de Igs nos linfócitos B ou TCR nos linfócitos T existe em uma configuração germline sob a forma de segmentos gênicos, não contíguos, que são recombinados. Durante a ontogenia dos linfócitos, esse mecanismo de recombinação gênica dá origem a um repertório diversificado formado por diversos clones de células B e T. Embora esse mecanismo seja altamente benéfico, envolve a quebra e a ligação do DNA dentro desses loci e, está sujeito a um risco aumentado de ligações aberrantes em outras partes do genoma. Não é surpreendente, portanto, que os genes das Igs e TCRs estejam envolvidos em aberrações cromossômicas que contribuem para o aparecimento da transformação maligna. Os tipos mais comuns de LNH são os de células B (85%), que são subdivididos em “neoplasias de célula B precursora” e “neoplasias de célula B madura”, e os de células T (15%), que são subdivididos em “ neoplasias de célula T/NK precursora” e “neoplasia de célula T madura e célula NK”.
ASPECTOS CLÍNICOS
A classificação dos LNH de acordo com seu comportamento clínico é composta de três grandes grupos:
Linfomas indolentes: sobrevida, se não for tratado, de anos.
Linfomas agressivos: sobrevida, se não for tratado, de meses.
Linfomas muito agressivos: sobrevida, se não for tratado, de semanas.
História Clínica
É extremamente variável, em razão das diferentes apresentações clínicas. Alguns padrões são mais comuns, no entanto, de acordo com o comportamento clínico do LNH.
Linfomas indolentes:
Evolução prolongada, de meses a anos;
Linfadenopatia em geral periférica;
Sem sintomas obstrutivos ou compressivos;
Raramente tem sintomas sistêmicos, exceto que estejam evoluindo para formas mais agressivas;
Os linfonodos podem aumentar e regredir espontaneamente;
Podem-se observar linfonodos em localizações atípicas, como epitrocleares;
Costumam ter envolvimento da medula óssea ao diagnóstico;
Exemplo: linfoma folicular.
Linfomas agressivos:
História com evolução nos últimos meses, muitas vezes com dor e sintomas obstrutivos;
Sintomas sistêmicos são comuns;
A presença de sítios extra nodais é mais prevalente neste subgrupo;
Há elevação aos exames laboratoriais, como a desidrogenase lática (DHL) e a b2-microglobulina;
Podem ser resultado da progressão de linfoma indolente para formas mais agressivas;
Exemplos: linfoma difuso de grandes células B.
Linfomas muito agressivos:
Evolução rápida em algumas semanas;
Formação de grandes massas tumorais com grande deformidade; compressão de estruturas vitais, em alguns casos
Pode ter síndrome de lise tumoral espontânea; DHL e b2-microglobulina estão muito elevadas;
Em geral estão disseminados ao diagnóstico, com acometimento da medula óssea.
Exemplo: Linfoma de Burkitt – forma massas abdominais ou tumores em região mandibular, que apresentam rápido crescimento.
Outros dados da história que são de relevância clínica:
Linfadenopatia;
Sintomas sistêmicos como :
Perda de peso > 10% do peso basal nos últimos 6 meses;
Sudorese noturna;
Febre > 38ºc.
Sintomas localizatórios como:
Tosse, desconforto respiratório: adenopatia mediastinal (vista em até 20% dos LNH);
Dor abdominal, vômitos, aumento de volume abdominal: linfadenopatia retro peritoneal, acometimento do TGI, infiltração hepática ou esplênica;
Dor óssea, fratura patológica: LNH primário do osso, acometimento secundário;
Dispneia: infiltração pulmonar, derrame pleural;
Úlceras de pele, máculas, eritemas: linfoma primário cutâneo ou infiltração secundária;
Rinorreia,cefaleia, epistaxe: infiltração em seio nasal, nasofaringe.
ESTUDO GENÉTICO E EXAMES COMPLEMENTARES
São necessários vários tipos de exames para o diagnóstico adequado dos Linfomas Não-Hodgkin. Esses exames permitem determinar o tipo exato de linfoma e esclarecer outras características, cujas informações são úteis para decisão da forma mais eficaz de tratamento a ser empregado.
Entre os exames para a detecção do linfoma não-Hodgkin, estão: biópsia, punção lombar, tomografia computadorizada e ressonância magnética.
Durante a biópsia, é retirada pequena porção de tecido (em geral linfonodos) para análise em laboratório de anatomia patológica. Há vários tipos de biópsia, incluindo:
• Biópsia excisional ou incisional - através de uma incisão na pele, retira-se o linfonodo por inteiro (excisional) ou uma pequena parte do tecido acometido (incisional). É considerado o padrão de qualidade para o diagnóstico dos linfomas;
• Punção aspirativa por agulha fina - retira-se pequena porção de tecido por aspiração através de agulha;
• Biópsia e aspiração de medula óssea - retira-se pequena amostra da medula óssea (biópsia) ou do sangue da medula óssea (aspiração) através de uma agulha. Este exame é necessário para definir se a doença se estende também à medula óssea, informação importante que pode ter implicações no tratamento a ser empregado;
• Punção lombar - retira-se pequena porção do líquido cerebroespinhal (líquor), que banha o cérebro e a medula espinhal (não confundir com medula óssea). Esse procedimento determina se o sistema nervoso central foi atingido;
Exames de Imagem
Estes exames são usados para determinar a localização dos sítios acometidos pela doença:
• Radiografias de tórax - podem detectar tumores no tórax e pulmões;
• Tomografia Computadorizada - visualiza internamente os segmentos do corpo por vários ângulos, permitindo imagens detalhadas;
• Ressonância Nuclear Magnética (RNM) - também produz imagens detalhadas dos segmentos corporais;
• Cintigrafia com Gálio - uma substância radioativa que, ao ser injetada no corpo, concentra-se principalmente em locais comprometidos pelo tumor. Uma câmera especial permite ver onde o material radioativo se acumulou, e determinar o quanto se disseminou a doença.
Estudos Celulares
Junto com biópsias e exames de imagem, são utilizados alguns testes que ajudam a determinar características específicas das células nos tecidos biopsiados, incluindo anormalidades citogenéticas tais como rearranjos nos cromossomos, comuns nos linfomas. Esses testes permitem também realizar estudos de receptores para antígenos específicos nas células linfomatosas, que servem tanto para definir a origem celular, como também para estimar o prognóstico do paciente. Estes testes incluem:
• Imunohistoquímica - anticorpos são utilizados para distinguir entre tipos de células cancerosas;
• Estudos de Citogenética - determinam alterações genéticas nas células dos linfomas;
• Citometria de Fluxo - as células preparadas na amostra são passadas através de um feixe de laser para análise;
• Estudos de Genética Molecular (Biologia Molecular) - testes altamente sensíveis com DNA e RNA para determinar alterações genéticas específicas nas células cancerosas.
Novos testes e procedimentos diagnósticos estão surgindo a partir de trabalhos com a análise do genoma e expressão gênica. Parecem trazer informações importantes no futuro, mas na atualidade ainda são experimentais.