Aula 03 - Morte e Necrose Celular

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Morte e Necrose Celular 
Lesões Celulares Irreversíveis
Agressão Adaptação
Regressão
Morte
Agressões
Nutricionais
Genéticas
Físicas
Químicas
Biológicas
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A morte celular fisiológica é parte integrante para a transformação dos primórdios embrionários em órgãos completamente desenvolvidos. Também é crucial para a regulação do número de células em vários tecidos, incluindo epiderme, trato gastrointestinal, e sistema hematopoiético.
A morte celular fisiológica envolve a ativação de um programa interno de suicídio que resulta na morte celular por um processo chamado APOPTOSE
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Início : condensação do núcleo e citoplasma
Fragmentação do núcleo e da célula
Fagocitose 
A apoptose é um fenômeno espontâneo – suicídio, quando sua função não é mais necessária!
Ex: células da epiderme
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APOPTOSE
Definição: é a morte em tecidos normais para controle da população celular, retirada de células envelhecidas, etc... A morte por motivos fisiológicos!
Sua causa é intrínseca à célula e não depende de alterações e agressões do ambiente.
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Eventos: retração celular (cél menor, organelas compactadas); condensação da cromatina (principal característica, cromatina agrega-se na periferia do núcleo em massas densas); formação de bolhas citoplasmáticas e corpúsculos apoptóticos (célula sofre fragmentação em um grupo de corpúsculos apoptóticos); por fim, a célula é fagocitada.
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Por outro lado, a morte celular patológica não é regulada e é invariavelmente lesiva ao organismo. Pode ser consequente à diferentes danos à integridade da célula (isquemia, queimaduras, toxinas).
Quando a agressão interfere em uma estrutura ou função vitais de uma organela, e não desencadeia a cascata enzimática da apoptose pré existente, o processo é denominado Necrose
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Morte Celular = perda irreversível das atividades integradas da célula, com consequente incapacidade de manutenção de seus mecanismos de homeostasia; de equilíbrio da célula com seu meio.
Necrose Celular
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Necrose decorrente da ação de enzimas da própria célula AUTÓLISE
Necrose decorrente da ação de enzimas extracelulares HETERÓLISE
NECROSE
A célula sofre degradação por autólise e desnaturação protéica representada por irregularidades grosseiras na membrana celular, lisossomas aumentados.
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Lisossomas juntam-se às organelas
Morfologicamente a morte celular e consequente necrose é evidenciada por 3 estágios do núcleo da célula:
 Picnose 
 Cariorrexe
 Cariólise
Ocorrem quando o sistema autodigestivo está ativado!
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Em A, observam-se as células normais que compõem o baço; em B, núcleo em picnose, com diminuição de volume e intensa basofilia (hipercromatismo); em C, cariorrexe, ou seja, distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na membrana nuclear; nessa fase, o núcleo pode se fragmentar (D); em E, dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear.
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Picnose = relacionada com a queda do pH intracelular e diminuição da síntese de RNA. O núcleo picnótico define para o patologista o início da lesão irreversível.
Cariorrexe = a cromatina adquire distribuição irregular, podendo se acumular em grumos na membrana; esta pode perder o contorno
Cariólise = dissolução do núcleo
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Mitocôndrias – fonte de energia celular
Condensação da matriz e consequente perda de membranas internas relacionadas a produção de ATP.
Depósito floculento na matriz (agregação de proteínas desnaturadas) – início de lesão irreversível
A bomba de Na+ e K+ não funciona = entrada de água!
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Retículo Endoplasmático – produção de proteínas e ribossomos alterada
Cisternas se dilatam e são preenchidas por água e íons
Ribossomos dispersam devido a queda de síntese protéica
Lisossomas – organelas cheias de enzimas
Depois da morte formam os vacúolos autofágicos onde há digestão de restos celulares e detritos de organelas
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Mecanismos de morte celular:
 Diminuição da produção de ENERGIA (ATP)
Influxo de Cálcio – evento que sela a morte celular
O cálcio é um potente inibidor da fosforilação oxidativa e consequentemente produção de energia
Desconexão da fosforilação oxidativa - inchamento de mitocôndria e consequente desconexão de membrana, queda na produção de ATP
Hipoglicemia – falta de glicose, diminuição de ATP
Hipóxia – falta de O2 e diminuição de ATP
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 Alterações Metabólicas e de Membranas
Lesão de Membranas – os fosfolipídios estão em constante processo de ressíntese ( ATP, ressintese)
Radicais livres – os radicais livres interagem com lípides da membrana ocasionado lesões. São moléculas altamente reativas com número ímpar de elétrons (H+; O2-). Os mais freqüentes derivam do O2.
Ativação do sistema complemento – frações C5b; C6, C7, C8 e C9 exercem função lítica sobre a membrana. Importante componente da resposta inflamatória, causam morte de células reconhecidas como estranhas.
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Enzimas lipolíticas – enzimas com ação sobre lípides, consequente ação sobre membranas.
Vírus – efeito citopático (replicação interfere no metabolismo celular); indução de resposta inflamatória (Hepatite B e C)
 Alterações Genéticas –
Lesão ao DNA interfere em síntese de proteínas estruturais vitais causando necrose. Lesões podem ser herdadas ou adquiridas.
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Considerações:
 Devemos ressaltar que as células morrem bioquimicamente antes de apresentarem alterações estruturais
A homeostasia celular depende de mecanismos finamente regulados
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NECROSE
Somatório de células necróticas = necrose tecidual
Morte somática = morte com um todo
Agressões: hipóxia; agentes físicos (traumas mecânicos, temperatura variação de pressão, etc...); agentes químicos (drogas, venenos,soluções hipertônicas de glicose ou Na); agentes biológicos (vírus, vermes, bactérias, fungos e protozoários); reações imunes (doenças auto imunes, reações anafiláticas); distúrbios genéticos (erros metabólicos ou malformações congênitas). 
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Tipos de Necrose:
 Necrose de Coagulação: tipo mais comum. Macroscopia: amarela pálida, sem brilho, com limites mais ou menos precisos e forma irregular ou triangular – depende do órgão e do tipo de circulação.
 Maioria das vezes ocorre por obstrução do ramo arterial – necrose isquêmica
 Infartos (coração, rim, baço, tumores), queimaduras e lesões por ácidos e bases fortes.
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 Coagulação – se refere ao aspecto da célula morta; perda de água e consequente coagulação de proteínas
Cálcio
Citoplasma
Lisossomas
Núcleo
Cálcio é liberado no citossol, ativa enzimas; enzimas são inativadas com o tempo e a célula não é lisada por inteiro... Células inflamatórias chegam ao local
FAGOCITOSE
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A célula mantém sua forma celular básica, mas o núcleo e organelas são destruídos.
Queda de pH – picnose – condensação do núcleo
Fragmentação da cromatina – cariorrexe – DNAses lisossomais
Núcleo lisado – cariólise – desaparece 
Em resumo, na necrose de coagulação, célula fica rígida, coagula proteínas por enzimas ativadas pelo cálcio.
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	O tecido necrótico é caracterizado por intensa eosinofilia, devido à diminuição de pH oriunda da autólise. Nesse campo, ainda é possível visualizar a estrutura celular e alguns núcleos em diferentes estágios de perda de estrutura; com a evolução do processode autodigestão, a tendência é a estrutura célula desaparecer completamente (HE, 1000X).
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Necrose de Liquefação: área necrótica de consistência mole, isso se deve à ação de enzimas hidrolíticas poderosas com dissolução enzimática rápida e total do tecido morto. Há predomínio da ação enzimática. Característica de necrose de tecido cerebral por isquemia.
Tecido rico em lípides e água – facilita o amolecimento e liquefação.
Ocorre também em tecidos com infecções por organismos piogênicos – enzimas de bactérias, leucócitos e células mortas – contribuem para a digestão do tecido.
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Predomínio a ação enzimática sobre a ação coagulativa de proteínas.
Produto final é o pus (restos celulares, leucócitos)
Processo delimitado – Abcesso
Sem limites definidos, difuso – Flegmão 
Preenchimento de cavidade pré formada – Empiema 
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Necrose Caseosa: tecido é visto macroscopicamente como uma massa grumosa parecendo queijo fresco. Apresenta-se como uma massa amorfa, esbranquiçada, sem brilho, de consistência pastosa e seca.
É a combinação da necrose de coagulação e necrose de liquefação
Comum na tuberculose em resposta a agressão pelo Bacilo de Koch
Microscopicamente: muitos restos nucleares fragmentados com aspecto sujo e perda dos contornos celulares
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O tecido necrosado fica delimitado por uma “parede” de células inflamatórias
O aspecto caseoso – sem contornos definidos, com muitos restos nucleares e aparência suja – é sugestivo do diagnóstico de tuberculose.
Confirmação com coloração específica, já que outras doenças podem ter este aspecto – histoplasmose e paracoccidioidomicose.
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Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. Nesse tipo, os contornos celulares praticamente não são visíveis ou apresentam-se extremamente irregulares, com o citoplasma exibindo vacuolizações (setas) (HE, 1000X).
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 Necrose Gordurosa: também chamada esteatonecrose ou necrose enzimática. Ocorre no tecido adiposo, resultado da ação lítica de enzimas pancreáticas ou devido a traumas mecânicos no tecido gorduroso.
 Aspecto macroscópico: pingo de vela
 Pancreatite aguda: destruição dos ácinos pancreáticos e as células estão cheias de enzimas poderosas (lipases e proteases); levam a necrose do tecido peripancreático, cavidade abdominal e do pâncreas.
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As enzimas liberadas agridem a membrana celular adiposa liberando TG e ácidos graxos livres, estes são saponificados e precipitam no tecido originando o aspecto de pingo de vela.
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Pingo de vela
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 Necrose Hemorrágica: ocorre onde predomina grande quantidade de sangue. Comum no pulmão, quando a artéria pulmonar é obstruída.
Microscopicamente: semelhante a necrose de coagulação, no entanto, há derramamento de sangue de vasos periféricos. O sangue fica parado.
Comum no pulmão porque o tecido é frouxo e muito irrigado.
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Contusão frontal grave que causou um hematoma intracerebral. Áreas de necrose hemorrágica são visíveis no córtex da convexidade.  
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Necrose Gomosa: é a mais rara de ser encontrada. É encontrada especialmente na sífilis tardia ou congênita.
Macroscopicamente: a área necrótica se apresenta compacta e uniforme, e elástica como uma goma!
A necrose acontece no tecido inflamado em resposta ao Treponema pallidum agente da sífilis.
O tecido inflamado tardio é rico em vasos neoformados, tecido conjuntivo, plasmócitos e linfócitos.
Coloração específica – impregnação de prata
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Necrose fibrinóide: tipo especial de necrose. Pode ocorrer na parede de vasos (hipertensão), Há injúria celular local e liberação de substâncias mediadoras de processo inflamatório, assim, há chegada de fibrina e com a morte celular, necrose com deposição de fibrina.
Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica (estomacal). O tecido necrosado apresenta um aspecto hialino e está rodeado por infiltrado inflamatório (IC) (HE, 100X).
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Necrose Gangrenosa: as gangrenas são necroses que ocorrem às custas de dois fatores
Isquemia e liquefação as custas de leucócitos e bactérias
As bactérias podem ser anaeróbias e portanto levam a putrefação do tecido
Sentido mais amplo: gangrenas são necroses de extremidades por isquemia.
Quando infectada – gangrena úmida
Não infectada – gangrena seca (tecido perde água e fica duro e seco, assemelha-se a múmias!)
Alterações da Hb enegrecem o tecido
Fisiológico: umbigo
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 Evolução da Necrose: o local necrosado é reconhecido como algo estranho, organismo tenta eliminá-lo!
 Depende do local, da causa e extensão da necrose!
 Absorção por células vizinhas ou por MF
 Drenagem – vias excretoras normais ou neoformadas
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 Substituição por tecido fibroso
Calcificação por deposição de sais de cálcio
 Encistamento – comum no cérebro!
 Pele e mucosas – úlceras!
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