Carcinogênese: Transformação Celular

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Patologia: Carcionogenese 21/10
A carcinogênese é uma transformação de célula normal em uma célula neoplásica (benigna ou maligna).
Células alvo: são todas as células do organismo, em alguns tipos celulares dificilmente desenvolvem neoplasia como as células cardíacas
Clonalidade: toda neoplasia é monoclonal, ou seja, ocorre somente em uma célula que se divide em outras células denominadas subclones, que podem sofrer um processo transformativo e se tornar ao longo do tempo mais agressivo (a tendência maior é se tornar mais agressivo com o tempo). Enquanto isso as lesões policlonais não são neoplásicas uma vez que ocorre em várias células, como na hiperplasia. 
Imortalização: quando a célula é modificada (transformada) ela fica imortalizada, sua tendência é fugir da morte, da apoptose (não sofre ação dos genes que induzem a apoptose). 
IMORTALIZAÇÃO
Auto-suficiência nos sinais necessários para a entrada no ciclo celular;
Insensibilidade aos estímulos inibidores da proliferação celular; 
Capacidade de se evadir da apoptose;
Distúrbio na correção de modificações no DNA, por defeito nos genes de reparo; 
Síntese continuada da telomerase
ANGIOGENESE SUSTENTADA: a célula neoplásica induz a proliferação vascular para impedir não ocorrer morte por necrose isquêmica. 
Existem alguns tumores benignos que crescem muito, mas não conseguem induzir a angiogênese portanto esses tumores contumam entrar em necrose isquêmica e as vezes até parar de crescer por isso.
-CAPACIDADE DE INVADIR TECIDOS E METASTATIZAR Outra propriedade da célula imortalizada, principalmente a neoplásica maligna é a capacidade de invadir os tecidos e dar metástase. A metástase é um processo complexo. Uma célula para poder invadir um tecido ela tem que romper do tumor, tem que interagir com o meio extracelular, tem que romper a membrana basal do vaso, tem que penetrar no vaso e tem que através da corrente dar a metástase. 
Quando se observa um vaso cheio de células neoplásicas, chamada de êmbolo neoplásico, tanto no vaso sanguíneo quanto no linfático, não significa que todas essas células vão se instalar à distância, porque quando elas saírem do seu local e chegarem em um órgão alvo elas precisam fazer um processo inverso: penetrar na parede vascular, destruir a membrana basal e se interagir com o meio ambiente (com o meio extracelular daquele órgão) e a partir dai começar o crescimento. 
Então a metástase tem que invadir um tecido, invadir um vaso, disseminar e interagir com um tecido à distância. Tem alguns canceres que tem afinidade com determinados tecidos, por exemplo, o câncer pulmonar, ele tem afinidade principalmente com o tecido nervoso central. Um paciente com câncer de pulmão não necessariamente apresenta uma clinica relacionado ao pulmão ( sem lesão pulmonar) ele abre o quadro com metástase cerebral. 
Próstata com metástase óssea 
A metástase também se relaciona com a circulação do órgão para implantar a célula, por exemplo, o pulmão que recebe muita metástase porque sua circulação recebe todo conteúdo do corpo. O fígado também é um exemplo desse tipo de órgão ( câncer de intestino quase sempre dá metástase de intestino, porque todo contudo vai para o fígado, mas lembrar que o órgão tem que ter uma empatia para ser receptivo aquela células neoplásica)
-FORMAÇÃO DE NOVAS COLONIAS TUMORAIS EM OUTROS ÓRGAOS: Na metástase, obrigatoriamente a célula neoplásica tem que sair do tumor e tem que se implantar por ter um novo foco neoplásico. Por exemplo, um câncer de fígado, ou ele cresce no lobo de maneira solida ou ele cresce de maneira mais nodular só que para ter metástase tem que ter novos focos ( ele se desliga do tumor e forma um novo foco). Dentro do mesmo órgão pode ter metástase de um foco primário. Portanto a metástase tem que estar ligada a um tumor primário.
 Câncer de intestino no colo transverso se o câncer invadir os linfonodos mesentéricos é metástase, se o omento ficar sobre o local do tumor e o câncer o invadir não é considerado metástase e sim infiltração. 
Vias de disseminação do câncer/metástase: 
Linfática: os carcinomas (neoplasia de origem epitelial maligna) dão metástase principalmente por essa via
Sanguínea: tumor de pulmão para cérebro
Transcelômica ou transperitoneal: tumor no intestino do tipo carcinoma começa na mucosa, infiltra a submucosa, a muscular e a serosa, quando chega na serosa as células neoplásicas podem cair no peritônio. Ocorre nos tumores ovarianos.
Outros fatores de desenvolvimento do câncer: 
-INTERAÇÕES COM OUTRAS CÉLULAS NEOPLASICAS: Uma célula quando se transforma no fenótipo maligno (hipercromasia), ou seja é uma célula normal que tem uma relação núcleocitoplasmatica de 2 para 1 ( dois volumes citoplasmático para um volume nuclear) o núcleo aumenta então essa relação nucleocitoplasmaica se reduz, o núcleo fica muito mais corado (hipercromasia) pode haver tambem mitoses, então essa transformação se ocorre dentro de um tecido epitelial ela tem uma relação com as outras células, mas a tendência dessa células modificada é perder essa relação com as outras células (células independentes).
-CÉLULAS DE DEFESA INATA E ADAPTATIVA: Na imunoterapia para câncer, os mecanismo de defesa do organismo tanto inato quanto adaptativo respondem a célula neoplásica como se fosse um corpo estranho. A célula neoplásica na corrente sanguínea vai ser bloqueada pelos mecanismo imunológicos e não vao ser disseminada. 
-REAÇÃO INFLAMATORIA: A célula neoplásica vai provocar uma resposta adaptativa e assim uma reação inflamatória principalmente se esse tumor for muito agressivo não conseguindo provocar uma angiogenese a tempo para manter a alimentação na célula entrando em isquemia e necrosar e essa necrose provoca reação inflamatória. 
Etiopatogenese das neoplasias 
-O problema do câncer é a agressão ao genoma, modificação de alguns genes. Existem 4 genes envolvidos no aparecimento da transformação de uma célula normal em uma célula cancerosa. Portanto os tumores são resultados de agressões ambientais de um individuo geneticamente susceptível. 
-As agressões podem ser biológicas, químicas e físicas. Todo o alvo dos cancerígenos são os DNA. O câncer é o produto final de um complexo que se desenvolve em múltiplos estágios.
-GENES E NEOPLASIAS: As neoplasia são doenças determinadas por alterações na expressão de certos genes sobretudo naqueles que regulam o crescimento e a diferenciação celular, conferindo imortalidade as células.
As células BENIGNAS confere imortalidade. As células MALIGNAS confere imortalidade, invasão dos tecidos e metástase.
Os grupos de genes envolvidos na transformação celular são chamados de:
ONCÓGENES: É um gene transformado
PROTO-ONCÓGENES: É um gene normal na célula que sobre agressão se transforma em um oncógene.
Na hiperplasia o proto-oncógene é normal e se prolifera ate um certo ponto. Na neoplasia ela interfere no proto-oncógene e se transforma em oncógene e as células então começa a se dividir.
GENS SUPRESSOR DE TUMOR: Ele impede que uma célula se transforme em uma célula maligna, suprindo a transformação, porem quando esta defeituoso ele tenta bloquear o pro-oncogene e o oncógene mas não consegue.
GENS QUE REGULAMA APOPTOSE: A apoptose é uma situação normal em que a célula neoplásica ou normal induzem por meio dos gens. Porém quando esta com defeito isso não ocorre, ele não induz uma apoptose em uma proliferação celular.
GENS DE REPARO DO DNA (guardiões) só agem no núcleo da célula, todos os produtos desse gens só agem reparando a nível celular, não expressam em outro lugar.
Pode detectar através de anticorpos expressões genéticas da célula para dizer se a célula esta proliferando ou não esta proliferando, podendo detectar ou na superficie celular ou no citoplasma da célula. Porem os gens de reparo ele esta só no núcleo, ficando muito mais difícil de detectar.
Os proto-oncogenes são genes responsáveis pelo crescimento e diferenciação. 
Os produtos dos oncogenes e dos proto-oncogenes: fatores de crescimento, receptores para fatores de crescimento,proteínas ligadoras de GTP, proteínas com atividade cinásica (proliferação celular), ciclinas (proliferação celular) e CDK, proteínas nucleares.
Mecanismos que desregulam a ativação de proto-oncógenes ( transformação em oncógenes):
Mutação puntiforme: Um agressor externo age no gen provocando uma mutação puntiforme, por insersão, amplificação genica ou translocação. 
Os gens supressores de tumor: São gens que controlam pontes estrategiuca na cadeia de eventos relacionados no crescimento e na diferenciação celular.
 Gen principal Rb – chamado de gen do retinoblastoma esse gen é supressor de tumor, quando ele está defeituoso ele libera a ação de transformação do proto-oncógenes e oncógenes, ele então não suprime o tumor ele libera a proliferação tumoral.
 Gen p53 
Gen APC : é encontrado em tumores intestinais. 
Quando se quer identificar um câncer para saber se ele realmente é do intestino pesquisa esse ggene, se ele tiver positivo descobre de onde ele é. Muito útil nas metástase.
Gens de reparo do DNA:
São gens que atuam reparando a instabilidade genética devido a falha do sistema que mantem a fidelidade genômica durante a replicação. Ele age no núcleo da célula.
Gens da família MMR
Gens da família UVDR
Gens BRCA 1 e 2 é o gen do câncer da mama 
Gens para apoptose
Na fase de imortalização da célula neoplásica, ocorre a inibição da apoptose, por ativação dos gens anti-apoptótico ou por inativação dos pró-apoptoticos. 
Alguns carcinogênese por agentes biológicos:
Vírus RNA: Leucemia de células T (HTLV 1 e HTLV 2)
 Hepatocarcinoma (vírus da hepatite C)
Vírus de DNA: Papilomas , carcinomas de colo uterino (HPV), carcinoma naso-faringeo e linfoma de Burkitt ( vírus de Epstein Barr) , Hepatocarcinoma (vírus da hepatite B)
Existem hepatites A, B ,C ,D e E, e o único vírus DNS é o da hepatite B e o resto é de RNA. O vírus da hepatite C causa mais cirrose do que câncer mas tambem pode causar câncer.
Bacterias : Linfoma gástrico (MALT) Helicobacter Pylorii: é um tumor maligno de tecido linfático. 
Classificação de linfoma: vai junto com a classificação das leucemias. O linfoma é um tumor de tecido linfoide sólido ( pode se transformar em leucemia: leucemização de um linfoma) . Já a leucemia é um tumor de tecido linfoide ou mieloide do sangue. ( não é solido). Ambos malignos e o mesmo padrão de células.
Carcinogênese Quimica: 
Esses carcinogeneses induzem a transformação genética da célula, ou por translocação , mutação agindo no núcleo da célula.
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos – resultam da combustão incompleta do carvão mineral, petróleo, tabaco (alcatrões). 
Aminas aromáticas – derivados da anilina ( manipulação de anilina dá muito câncer de bexiga). 
Azocompostos – margarinas. 
Agentes alquilantes – clorambucil, ciclofosfamida e bussulfan. São quimioterápicos anticancerígenos mas podem induzir outros canceres 
Aflatoxinas – amendoim, arroz e milho. ( causa de câncer de vesícula biliar, derivados de fungos)
Asbesto – mesotelioma (tumor maligno de mesotelio : na pleura, no pericárdio e no peritoneo) câncer pulmonar. 
Cloreto de vinil (indústria de plástico)– angiossarcoma hepático e tabem cirrose hepatico. 
Sacarina e ciclamatos – câncer de bexiga em ratos*.
Carcinogênese por radiação:
Radiação ultravioleta – câncer de pele (carcinomas basocelular –esse câncer no da metástase apenas infiltra e destrói e espinocelular) e lesões pré-cancerosas (ceratose actínica); 
Radiação ionizante 
eletromagnéticas (raios X e gama); 
Particuladas ( partículas alfa, beta, prótons e neutrons)
Etapas da carcinogênese:
Iniciação: o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes nas células. Pode haver mutação, translocação, induz então essa transformação permanente.
Promoção: a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado. A neoplasia é monoclonal os outros processos são policlonal (hiperplasia ocorre em varias células ao mesmo tempo)
Progressão: o clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes ( metástase) nessa etapa que aparece o câncer. 
Toda célula para se transformar deve passar por isso, não começa por outra etapa.
Alguns cânceres induzem a angiogêne e outros a desmoplasia ( a célula neoplásica induz a angiogêne e também a proliferação de tecido fibroso) portanto alguns cânceres são duros e outros são maciços 
Carcinoma Pulmonar: Progressão tumoral, com crescimento, infiltração, invasão e capacidade de metastatizar.
Metastase: Metástases pulmonares de carcinoma intestinal – progressão 
Mesotelioma: Tumor causado por asbesto (carcinogênese química)
Asbesto: Material derivado da sílica usado em amianto