Resumo imunologia hipersensibilidade tipo 3 e 4

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Imunologia- Hipersensibilidades tipo III e IV
Hipersensibilidade do tipo III:
Quando os antígenos e os anticorpos se combinam, eles formam imunocomplexos. Quando complexos imunes solúveis não são retirados da circulação e se depositam em grande quantidade nos tecidos, podem desencadear uma inflamação grave. Esse tipo de inflamação é classificado como hipersensibilidade do tipo III.
Os imunocomplexos formados pela combinação de anticorpos com os antígenos ativam a via clássica do sistema complemento.
Quando esses imunocomplexos são depositados nos tecidos, o complemento ativado gera peptídeos quimiotáticos que atraem os neutrófilos.
Os neutrófilos acumulados podem, então, liberar oxidantes e enzimas, causando inflamação aguda e destruição tecidual. As lesões geradas dessa maneira são classificadas como reações de hipersensibilidade do tipo III ou mediada por imunocomplexos. A intensidade e a importância das reações de hipersensibilidade do tipo III dependem, como pode ser esperado, da quantidade e do local de deposição dos imunocomplexos.
Mecanismos de eliminação de imunocomplexos:
-Opsonização;
-Fagocitose;
-Ativação do sistema complemento
Duas formas principais de reação são reconhecidas, uma forma inclui as reações locais que se desenvolvem quando os imunocomplexos se formam dentro dos tecidos e a segunda forma é a sistêmica, que ocorre quando grandes quantidades de imunocomplexos se formam dentro da corrente sanguínea. Isso pode ocorrer, por exemplo, quando um antígeno é administrado por via intravenosa a um receptor imune. Os imunocomplexos gerados na corrente sanguínea são depositados nos glomérulos renais, e o desenvolvimento de lesões glomerulares (glomerulonefrite) é característico desse tipo de hipersensibilidade. As reações sistêmicas são a base das doenças imunes mais comuns e debilitantes, como artrite, glomerulonefrite, vasculite, etc.A reação de hipersensibilidade tipo 3 pode ser o mecanismo patogênico de doenças causadas por muitos microrganismos.
Reações gerais:
Ex.: Doença do soro
Reações locais (envolvem diversos órgãos individuais):
Imunologia- Hipersensibilidades tipo III e IV
-Pele (ex.: Lupus eritematoso sistêmico, reação de Arthus);
-Rins (ex.: Nefrite do lupus);
-Pulmões (ex.: Aspergilose);
-Vasos sanguíneos (ex. poliarterite);
-Juntas (ex. artrite reumatóide)...
Se os complexos se ligarem às células sanguíneas, também pode ocorrer anemia, leucopenia ou trombocitopenia. Os complexos também podem ser depositados nas paredes dos vasos sanguíneos, causando vasculite, ou nas articulações, causando artrite. Pode ser razoável apontar que a combinação do antígeno com o anticorpo sempre produz imunocomplexos. Entretanto, a ocorrência das reações de hipersensibilidade do tipo III clinicamente significativas resulta da formação de quantidades excessivas desses imunocomplexos. Vários gramas de um antígeno, por exemplo, são necessários para sensibilizar um animal, como o coelho, para produzir reações experimentais do tipo III.
As lesões mediadas por imunocomplexos menores provavelmente se desenvolvem de forma um tanto frequente após uma resposta imune a muitos antígenos, sem causar doença clinicamente significativa.
Desenvolvimento das reações de hipersensibilidade tipo 3:
A reação leva de 3 a 10 horas após exposição ao antígeno. É mediada por complexos imunes solúveis. São na maioria de classe IgG, embora IgM possa estar também envolvida. O antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou infecções parasitárias), ou endógeno (autoimunidade não órgão-específica, ex.: Lupus eritematoso sistêmico, LES). O antígeno é solúvel e não ligado ao órgão envolvido. Componentes primários são complexos imunes solúveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é causado por plaquetas e neutrófilos. A lesão contém primariamente neutrófilos e depósitos de complexos imunes e complemento. Macrófagos infiltrantes em estágios avançados podem estar envolvidos no processo de recuperação.
A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes são importantes na produção de doença e na determinação do tecido envolvido.
Etapas das reações de hipersensibilidade tipo 3:
1- Formação do complexo antígeno-anticorpo
O complexo se forma na circulação quando os antígenos ligam-se aos anticorpos. O acúmulo acontece quando sua produção aumenta significativamente e rapidamente, e o sistema reticuloendotelial não consegue eliminar todos na mesma proporção e velocidade.
2- Depósito nos tecidos
Algumas variáveis influenciam onde os complexos irão se depositar. Grandes complexos são mais fáceis de serem eliminados do que os médios e pequenos. Quanto maior a afinidade da ligação mais chances de eles depositarem-se no tecido. Os principais locais para a deposição dos complexos são rins, articulações e capilares sanguíneos.
3- Inflamação
O sistema complemento é ativado, liberando mediadores químicos que aumentam a permeabilidade vascular e atraem neutrófilos e monócitos. Essas células ativadas tentam fagocitar os imunocomplexos, liberando substância pró-inflamatórias, enzimas lisossomais, etc. Ocorre então lesão tecidual.
Embora moléculas de imunoglobulinas por si só não causam danos aos antígenos, evidências recentes têm demostrado que elas podem matar o microrganismo e causar dano tecidual.
Quando supridos com oxigênio ativo de neutrófilos fagocíticos, os anticorpos catalisam a produção de oxidantes, como o ozônio. Esse ozônio mata não somente as bactérias, mas também as células próximas.
Exemplos de reações locais de hipersensibilidade tipo 3:
1-Reação de Arthus:
Se um antígeno for injetado por via subcutânea em um animal que já possuir um nível muito elevado de anticorpos em sua corrente sanguínea, uma inflamação aguda se desenvolverá no sítio da injeção dentro de várias horas. Essa reação se inicia com um inchaço edematoso avermelhado; eventualmente ocorrem hemorragia local e trombose; e, se for severa, culmina em destruição tecidual local.
Embora a clássica reação de Arthus direta seja produzida pela administração local de um antígeno nos animais hiperimunizados, qualquer técnica que deposite
imunocomplexos nos tecidos irá estimular uma resposta similar.
Os imunocomplexos pré-formados injetados, particularmente aqueles contendo um excesso moderado de antígeno, irão provocar uma reação similar, embora, como pode ser antecipado, haja menos envolvimento das paredes dos vasos sanguíneos, e a reação seja mais branda. 
Experimentalmente, as reações de Arthus costumam ser produzidas na pele, por ser o sítio mais conveniente para aplicação do antígeno. Entretanto, as reações locais/do tipo III podem ocorrer em muitos tecidos, com o local exato a depender da localização do antígeno.
2-Olho azul:
O olho azul é uma condição vista em uma pequena proporção de cães que foram infectados ou vacinados com adenovírus canino vivo do tipo 1. Esses animais desenvolvem uveíte anterior levando a edema e opacidade de córnea. A córnea é infiltrada por neutrófilos, e os complexos de anticorpos-vírus estão presentes na lesão. O olho azul se desenvolve aproximadamente 1 a 3 semanas após o início da infecção e, em geral, se resolve espontaneamente à medida que o vírus é eliminado.
3-Pneumonia por Hipersensibilidade:
As reações de hipersensibilidade do tipo III podem ocorrer nos pulmões quando os animais sensibilizados inalam os antígenos. Se os bovinos forem alimentados com o feno mofado por
longos períodos, a inalação constante de esporos de Saccharopolyspora rectivirgula, irá resultar na sensibilização e no desenvolvimento de altos títulos de anticorpos contra os antígenos de S. rectivirgula no soro. Por fim, os antígenos dos esporos inalados irão encontrar os anticorpos dentro das paredes alveolares, e os imunocomplexos resultantes e a ativação do sistema complemento causarão a pneumonia, cuja base é uma reação de hipersensibilidade do tipo III.
As lesões de pneumonia por hipersensibilidade consistem em uma alveolite aguda, juntamente com vasculite eexsudação de fluido no espaço alveolar. O septo alveolar pode apresentar aumento de volume, e a lesão toda é infiltrada por células inflamatórias. O exame por imunofluorescência dos pulmões de bovinos afetados mostra os depósitos de imunoglobulina, complemento e antígeno.
A pneumonia por hipersensibilidade também ocorre em fazendeiros cronicamente expostos aos esporos de S. rectivirgula de feno mofado, sendo denominada pulmão de fazendeiro.
Muitas outras síndromes em humanos têm uma patogênese idêntica e são geralmente denominadas após a origem do antígeno agressor. Assim, o pulmão dos criadores de pombos surge após exposição à poeira das fezes dessas aves, a doença dos cultivadores de cogumelos é devida à hipersensibilidade a esporos inalados de actinomicetos no solo utilizado para o cultivo dos mesmos, e o pulmão dos bibliotecários resulta da inalação da poeira dos livros velhos. A doença do feno é uma pneumonia por hipersensibilidade vista em cavalos na Islândia que é, provavelmente, o equivalente equino do pulmão de fazendeiro.
4-Hipersensibilidade por Staphylococcus:
A hipersensibilidade por Staphylococcus é uma dermatite pustulosa pruriginosa de cães. Os testes cutâneos com antígenos de Staphylococcus sugerem que as hipersensibilidades do tipo I, III e IV podem estar envolvidas. Os achados histológicos de vasculite dérmica neutrofílica sugerem que a reação do tipo III pode predominar em alguns casos.
Exemplos de reações sistêmicas de hipersensibilidade tipo 3:
1- Doença do soro:
Se um antígeno for administrado por via intravenosa a animais com anticorpos circulantes, formam-se os imunocomplexos na corrente sanguínea. Esses imunocomplexos são normalmente removidos pela ligação a eritrócitos ou plaquetas ou, se forem muito grandes, são removidos pelo sistema mononuclear fagocítico. Se, entretanto, os complexos forem produzidos em quantidades excessivas, são depositados nas paredes dos vasos sanguíneos, especialmente nas artérias de calibre médio e em vasos em que haja um fluxo fisiológico de fluidos, como glomérulo, sinóvia e
plexo coroide.
O surgimento da doença coincide com a geração de imunocomplexos na corrente sanguínea. A doença do soro é caracterizada por febre, linfadenopatia, artralgia e urticária.
2-Glomerulonefrite:
Quando os imunocomplexos são depositados nos glomérulos, causam espessamento da membrana basal e estimulam as células glomerulares a proliferarem. Qualquer uma ou todas as três populações glomerulares celulares (células epiteliais, células endoteliais e células mesangiais), podem proliferar. A lesão é, portanto, chamada de Glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN). Se os imunocomplexos forem depositados apenas no mesângio, a proliferação das células mesangiais resultará na Glomerulonefrite mesangioproliferativa. 
Doenças infecciosas com componente de HT III significativo:
Tipos de doenças mediadas por imune complexos:
	Causa
	Antígeno
	Sítio de deposição
	Infecção persistente
	Bactérias, vírus, parasitas, etc
	Órgão infectado, rins
	Antígenos inalados
	Mofo, plantas, etc
	Pulmões
	Material injetado
	Soro
	Rins, pele, artérias, articulações...
	Autoimunidade
	Antígenos próprios
	Rins, pele, artérias, articulações...
Diagnóstico:
O diagnóstico envolve exame de biópsias do tecido para depósitos de Ig e complemento por
imunofluorescência. A coloração imunofluorescente na hipersensibilidade tipo III é granular (ao contrário da linear no tipo II como visto na síndrome de Goodpasture). A presença de complexos imunes no soro e diminuição do nível do complemento também são diagnostigadores.
Tratamento:
O tratamento inclui agentes anti-inflamatórios.
Hipersensibilidade do tipo IV:
São as hipersensibilidades tardias, mediadas diretamente por células, mais especificamente pelos linfócitos T, mas também por células NK. Ocorrem interações entre o antígeno injetado, as células apresentadoras de antígenos e os linfócitos T. É a que ocorre na tuberculose e na maioria dos granulomas causados por microorganismos de baixa virulência. O linfócito T entra em contato com antígenos dos microorganismo, transformando-se em T1 e passando a secretar uma série de citocinas que atuam diretamente no tecido, destruindo-o. Acredita-se que os linfócitos T sejam recrutados pelos macrófagos para o local agredido.
Mecanismos envolvidos na HT IV:
Na hipersensibilidade tipo 4 há uma fase sensibilizadora e uma fase efetora.
Na fase sensibilizadora há a apresentação do antígeno por células apresentadoras de antígeno às células T CD4, gerando ativação de céluas TH1 e até TCD8. Na fase efetora, células TH1 liberam citocinas (IFN-gama, TNF-beta, IL-2, entre outras) e quimiocinas (IL-8, CXCL8...), induzindo a ativação de macrófagos, que por sua vez promovem a formação de complexo MHC classe 2, aumento de radicais reativos ao oxigênio, aumento de óxido nítrico, etc. Como consequência, há a formação de granulomas.
A resposta de hipersensibilidade tardia (tipo IV) é dirigida pelas citocinas liberadas pelas células TH1 estimuladas pelo antígeno.
Mecanismo de reação tardia:
Os linfócitos T γ/δ recrutam outros linfócitos Th1 e macrófagos para o sítio. Os linfócitos Th1 secretam interferon-gama (IFN-γ), interleucina 2 (IL-2) e IL-16. Os dois primeiros atuam nas células endoteliais para aumentar a expressão de moléculas de adesão. A IL-2 estimula a produção de quimiocinas CXCL8, CCL5 e XCL1, as quais atraem e ativam mais linfócitos T. A IL-16 atrai linfócitos T CD4+. Os macrófagos também liberam serotonina e quimiocinas, tais como CXCL1 e CCL2, as quais atraem basófilos. A serotonina (em roedores) ou a histamina (em humanos) derivada de basófilos causam ainda mais inflamação e aumentam a migração de células mononucleares para a lesão. As quimiocinas derivadas de linfócitos T CCL2 e CCL3
podem induzir a degranulação de mastócitos, enquanto alguns linfócitos T CD4+ podem ativar mastócitos diretamente através de antígeno ligado ao complexo de principal histocompatibilidade (MHC) de classe II.
As quimiocinas derivadas de linfócitos T causam inflamação e atraem ainda mais linfócitos T. A maioria desses novos linfócitos T não é especialmente sensibilizada para o antígeno indutor. Somente uma proporção muito pequena, possivelmente 5%, dos linfócitos encontrados na reação de hipersensibilidade tardia é específica para o antígeno. A maioria é atraída de forma não específica por XCL1 (linfotactina). Em 60 a 72 horas, os linfócitos predominantes são α/β, CD4+ e CD8+. Os macrófagos se acumulam na lesão, atraídos por CXCL8 e podem ser ativados por IFN-γ. Alguns dos danos teciduais nas intensas reações de hipersensibilidade tardia podem ser devidos à liberação de proteases e oxidantes desses macrófagos ativados. Os macrófagos ingerem e acabam por destruir o antígeno injetado. Isso, aliado ao aparecimento de células
reguladoras na lesão, permite que o tecido volte ao normal.
A Reação Tuberculínica:
Tuberculina é o nome dado ao extrato de micobactéria utilizado em testes cutâneos, a fim de de identificar os animais infectados pela tuberculose. Diversos tipos de tuberculina têm sido empregados para essa finalidade. A mais importante é a tuberculina derivada de proteína purificada (PPD), preparada por meio do cultivo de microrganismos em meio sintético, inativados por calor e filtrados.
Quando a tuberculina é injetada na pele de um animal normal, não há nenhuma resposta aparente. Por outro lado, se ela for injetada em um animal infectado com micobactéria, ocorre uma resposta de hipersensibilidade tardia. Nesses animais, desenvolve-se um aumento de volume eritematoso e endurecido no local da injeção. A inflamação começa após 12 a 24 horas, atinge sua maior intensidade em 24 a 72 horas e pode persistir várias semanas antes de desaparecer gradualmente. Em reações muito graves, pode ocorrer destruição tecidual e necrose no local da injeção. A lesão é infiltrada por células mononucleares (linfócitos, macrófagos),embora neutrófilos estejam presentes nas primeiras horas de reação.
A reação à tuberculina é mediada por linfócitos T. Quando um animal é infectado com Mycobacterium tuberculosis, os microrganismos são prontamente fagocitados por macrófagos. Alguns desses antígenos micobacterianos desencadeiam uma resposta Th1 e geram células de memória. Esses linfócitos T de memória responderão a antígenos micobacterianos injetados, como a tuberculina. Uma vez que o teste da tuberculina positivo pode ser obtido muitos anos após exposição ao antígeno, alguns desses linfócitos T de memória devem ser de vida muito longa.
Quando a tuberculina é injetada por via intradérmica, ela é capturada pelas células de Langerhans, as quais migram para os linfonodos drenantes. Nesse local, elas apresentam o antígeno a linfócitos T de memória que respondem gerando linfócitos Th1 efetores. Os linfócitos Th1 circulantes reconhecem o antígeno quando o encontram e se acumulam ao redor do depósito de antígeno. Em 12 horas, nos bovinos, o local da injeção é infiltrado por linfócitos T. (Em humanos e camundongos, linfócitos T α /β tendem a predominar, enquanto em ovinos e bovinos, predominam os linfócitos T γ/δ, WC1.) Não há linfócitos B na lesão.
O teste cutâneo de bovinos pode ser realizado de diferentes modos. O mais simples é o teste intradérmico único (SID). Nesse teste, 0,1 mL de tuberculina PPD derivada de M. tuberculosis ou M. bovis é injetado em uma dobra caudal (as dobras da pele debaixo da cauda) e o local da injeção é examinado 72 a 96 horas depois. A comparação é facilmente realizada entre as dobras injetadas e não injetadas. Na reação positiva, há um nódulo firme ou grande descoloração no local da injeção, facilmente visível. A vantagem do teste SID é sua simplicidade. Sua principal desvantagem é que, por causa das reações cruzadas, ele não pode distinguir entre tuberculose e infecção por micobactérias similares, como a M. avium e M. avium paratuberculosis, ou organismos do grupo Nocardia. Uma segunda desvantagem é que alguns animais reagem positivamente ao teste, mas na necropsia não apresentam lesões detectáveis de tuberculose. As razões para isso são incertas, mas podem ser falsos positivos resultando da exposição a micobactérias ambientais não patogênicas, como a M. phlei.
Desenvolvimento de uma resposta de hipersensibilidade tardia a um agente sensibilizante de contato:
Dermatite de Contato Alérgica:
Se produtos químicos reativos forem pincelados sobre a pele, eles podem se ligar a proteínas da pele e os complexos resultantes serem processados pelas células de Langerhans na derme. Dependendo do antígeno, as células de Langerhans podem ligar o antígeno diretamente a moléculas de MHC na superfície das células ou processar o hapteno internamente em um antígeno completo. As células de Langerhans então migram para os linfonodos drenantes através de vasos linfáticos aferentes e apresentam o antígeno aos linfócitos T. Enquanto apresentam o antígeno, as células de Langerhans secretam grandes quantidades de IL-12, IL-18 e IL-23 que ativa ambos os padrões de linfócitos Th1 e Th17. Os linfócitos Th1, por sua vez, produzem grandes quantidades de IFN-γ e promovem as atividades dos linfócitos T citotóxicos. Após a
exposição a um antígeno em animais sensibilizados, os macrófagos e os linfócitos infiltram na derme em 24 horas. Por fim, os linfócitos T citotóxicos matam células alteradas, resultando no desenvolvimento de vesículas intraepiteliais. Essa reação inflamatória se apresenta como uma doença cutânea intensamente pruriginosa, denominada dermatite de contato alérgica. Além dos linfócitos T α/β, outros tipos celulares, tais como linfócitos T γ/δ, linfócitos B-1 e os linfócitos T natural killer (NKT), podem estar envolvidos na reação. A reação é moderada pela IL-10 produzida por mastócitos.
Algumas fontes de alérgenos para animais são:
-Inseticidas;
-Conservantes de madeira;
-Ceras para assoalhos;
-Corantes para carpetes;
-Alguns pólens;
-Medicamentos dermatológicos;
-Produtos de couro;
-Tintas;
-Plantas domésticas
Doença Celíaca:
O glúten é uma proteína que está presente no trigo, centeio, cevada e aveia. A atividade do glúten reside na fração gliadina, que contém seqüências de aminoácidos repetidas, as quais levam à sensibilização de linfócitos da lâmina própria. A resposta imunológica ao glúten resulta em atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e lesão do epitélio superficial no intestino delgado. 
O mecanismo pelo qual a gliadina danifica o intestino delgado é desconhecido, mas parece que componentes genéticos e imunológicos estão envolvidos.
A maior incidência de doença celíaca em familiares de pacientes faz supor a existência de fatores genéticos em sua etiopatogenia. Simultaneamente, tem-se demonstrado a associação positiva da doença celíaca com marcadores genéticos denominados antígeno de histocompatibilidade (HLA) de classe II, HLA- DR3 e HLA- DQ2. A grande maioria dos pacientes com doença celíaca DR3 negativos são DR5/DR7 heterozigotos...
É sugerido que um receptor na superfície da célula intestinal permita que a gliadina ou uma seqüência de aminoácidos específicos de gliadina se una ao enterócito. Este complexo gliadina/receptor se torna, um imunógeno capaz de sensibilizar linfócitos T, que liberam linfocinas, danificando diretamente a célula. Os anticorpos, imunoglobulina M e anticorpos antigliadina, imunoglobulina A nas secreções intestinais, podem ser marcadores para a doença celíaca latente, assim como o aumento de linfócitos intra-epiteliais...
As células dendríticas (DC) expressam em suas superfícies moléculas de HLA-DQ, estas que se ligam aos peptídeos do glúten e apresentam células T CD4+, assim essas células se tornam reativas e começam a produzir citocinas via Th1, tais como TNF-α, INF-?, IL-18 e IL-21), colaborando com os linfócito B na elaboração de uma resposta imune contra as células do tecido de transglutaminase (TG2B e contra as gliadinas). Por outro lado, as células epiteliais intestinais (IEC) produzem IL-15 após a exposição com outros peptídeos de gliadina. Juntos, citocinas inflamatórias induzem as IECs a expressar moléculas de estresse, chamadas de MICA, bem como seu receptor (NKG2D) em linfócitos intraepiteliais ativados (IELs), responsáveis pela indução das IECs em aumentar a apoptose e a permeabilidade intestinal, favorecendo o processo pró-inflamatório.