Adrenergicos I

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Colinérgicos v.s. adrenérgicos
• Acetilcolina
• Epinefrina (adrenalina) e Norepinefrina (Noradrenalina)
Adrenérgicos
• Agonistas  Simpatomiméticos
• Antagonistas  Simpatolíticos 
Neurônico adrenérgico
Sinapse adrenérgica
Síntese
Síntese
DOPA
Célula cromafim
Armazenamento 
Liberação
Ligação ao receptor NeurotransmissorReceptor de membrana
Proteína G
adenilil ciclase
ATP  cAMP
Ligação à quinase
Fosforilação
Destino do neurotransmissor
Ir para a circulação 
Metabolizada in situ
Recaptada
Metabolismo
Catecol-O-metiltransferase Ácido vanilmandélico
Urina
Receptores adrenérgicos 
Receptores adrenérgicos 
Receptores adrenérgicos 
α
α1
α2
Pós-sináptico Contração do músculo liso
Pré-sináptico Autorreceptor
Receptores 
adrenérgicos 
Receptores adrenérgicos 
Vasoconstricção 
Aumento da resistência periférica
Aumento da pressão sanguínea 
Dilatação da pupila 
Constrição do esfíncter interno 
da bexiga
Inibição da liberação de 
noradrenalina
Inibição da liberação de 
acetilcolina - parassimpático
Inibição da liberação de 
insulina
Receptores adrenérgicos 
β
β1
β2
β3
Adenilil ciclase
Receptores adrenérgicos 
Taquicardia
Aumento da lipólise
Aumento da contratilidade do 
miocárdio
Aumento da liberação de 
renina
Vasodilatação
Decréscimo da resistência 
periférica
Broncodilatação
Aumento da liberação de 
glucagon
Aumento da glicogenólise
hepática
Relaxamento da musculatura 
uterina
Alvos para fármacos
• Enzimas envolvidas na biossíntese da noradrenalina
• Vesículas de armazenamento
• Processo de exocitose
• Receptor adrenérgico
• Enzima da recaptação da noradrenalina
• Enzimas do metabolismo da noradrenalina
• Receptores pré-sinápticos
Sítio receptor adrenérgico
Não se sabe o 
modo de 
interação
Estudos de 
mutagênese
Modelagem 
Molecular
Sítio receptor adrenérgico
Hélice transmembrana 6
REA dos neurotransmissores 
REA dos neurotransmissores 
Isômero R é melhor que o S
Ausência (dopamina) menor afinidade
Importante (não essencial)
Protonado pH fisiológico
Amina terciária e 
quaternária são mais 
inativas
REA dos neurotransmissores 
Fenóis são 
importantes
Sem atividade
adrenérgica
Tiramina anfetamina
Podem ser outros grupos 
que fazem Lig. de H.
REA dos neurotransmissores 
Não é muito útil a adição de grupos 
alquil. Conformação fica diferente da 
bioativa.
Seletividade sobre α e β
α
β
β
Seletividade sobre α e β
Seletividade sobre α e β
α
β
São mais importantes para a 
atividade no receptor β
Seletividade sobre α e β
α-metilnoradrenalina
α2
Seletividade sobre α e β
Bolso extra
Aumenta em 
800 x a 
afinidade por β
Agonistas 
adrenérgicos
Agonistas α
Adrenalina
• Adrenalina
• Parada cardíaca
• Choque anafilático
Emergências
Ação rápida, mas curta
Adrenalina
• Inespecífico
• Náuseas 
• Taquicardia 
• Arritmia 
• Hipertensão
• Palpitação
• Ansiedade 
• Tremor
• Dor de cabeça
• Inquietação
• Sudorese excessiva
• Tontura
Ativa todos os receptores 
adrenérgicos 
Fármacos de ação 
prolongada e mais 
seletivos.
Efedrina
• Origem na medicina oriental
Efedrinas
Broncodilatador
Estimulante do SNC
Pseudoefedrina
Descongestionante
Usada ilicitamente 
para produzir 
anfetamina
Fenilefrina 
Agonistas α
X = H Xilometazolina
X = OH Oximetazolina
Específico α1
Congestão nasal
Metoxamina
Nafazolina
Agonistas α2
Clonidina
Era usado com
Antihipertesivo
Interações - X
Inibidores da MAO
Via oral Metabolismo intestinal
A dose será maior que o recomendável 
Via parenteral  Elevação exacerbada da PA.
Agonistas β
Agonistas β2
tratamento da asma
Bronco-
dilatação
Agonistas β2
tratamento da asma
Adrenalina  Usado, mas apresenta problemas
Isoprenalina Não age em alfa mas não distingue os betas
Ação em β1 cardíaco
Agonistas β2
tratamento da asma
Seletivo β2, possa se inalado e tem longa duração
Seletivo β2
Isoetarina ação curta
Agonistas β2
tratamento da asma
Inativo
Trocar
Trocar com que 
grupo
Agonistas β2
tratamento da asma
Ligação de H?
Ionizado e faz 
ligação iônica?
Efeito eletrônico 
no anel 
aromático?
O tamanho do 
fenol é 
importante?
Modificando o fenol
Inativo Antagonistas
Modificando o fenol
Sulfonaminda metileno hidroxil
Soterenol Salbutamol
2000 x menos ativo no 
tecido cardíaco 
Mesma potência da 
isoprenalina
COMT não 
metaboliza tão 
eficientemente.
Salbutamol e Levalbuterol
Isômero R é 68x mais 
potente
Levalbuterol
Substituintes em N
OK
Mudar
Terbutalina
Quebra da catecolamina
Substituintes em N
Extensão da estrutura
Salmefamol 1,5 x mais potente
6 horas de ação
Fenoterol
Formoterol
Ação prolongada 
Para uma melhor noite de sono
Crises às 4 horas da manhã
HidrofóbicaHidrofóbica
Ação muito mais prolongada mais lipofílico
Salmeterol
Agonista β3
Mirabegron
Normalmente quem tem bexiga hiperativa 
sofre contração inadequada 
do músculo detrusor durante a fase de 
armazenamento do ciclo miccional.
Agonista β1
Dobutamina
Choque cardiogênico
A Dobutamina é usada para aumentar a 
contratilidade cardíaca na insuficiência 
cardíaca aguda resultante tanto de doença 
cardíaca orgânica como de procedimentos 
cirúrgicos cardíacos.
Antagonistas 
adrenérgicos
Antagonistas α
Não seletivos
Fenoxibenzamina
Fentolamina
Se liga covalentemente aos receptores alfa
Feocromocitoma
Feocromocitomas são tumores 
originários das células cromafins do 
eixo simpático adrenomedular, 
caracterizados pela autonomia na 
produção de catecolaminas, mais 
freqüentemente adrenalina e/ou 
noradrenalina
Fenoxibenzamina
α1 - Bloqueadores
Seletividade α1
Hipertensão 
Prazosina Terazosina
Doxazosina
1 vez ao dia
Ação muito curta
Hiperplasia prostática
Hiperplasia prostática
Tamsulosina
α2 - Bloqueadores
Ioimbina
Pausinystalia yohimbe
É utilizado como estimulante 
sexual, na impotência 
masculina, apesar de falta de 
comprovações científicas. Sem 
comprovação 
β1 Bloqueadores de
Primeira geração
1º passo: α seletividade β (1)
Protótipo foi a isoprenalina
Agonista parcial
βBloqueadores de
Primeira geração
1º passo: α seletividade β
Agonista parcial
Induzir no receptor 
uma conformação que 
não o ative. 
Novos sítios de 
interação hidrofóbica
βBloqueadores de
Primeira geração
1º passo: α seletividade β
Agonista parcial
Pronetalol
Agonista parcial
Grupo espaçador
Antagonista puro
Tratamento de angina
Propranolol
Antagonista puro
Angina pectoris crônica; profilaxia e 
tratamento de arritmias cardíacas, 
tratamento de hipertensão; profilaxia 
do reinfarto do miocárdio; controle de 
angina; palpitações e síncope associado 
com estenose subaórtica hipertrofical; 
tratamento de tremores; adjuvante no 
tratamento de feocromocitoma; 
adjuvante no tratamento de 
tireotoxicose; tratamento de prolapso 
de válvula mitral; tratamento de 
acatisia; profilaxia da enxaqueca; 
adjuvante no tratamento de ansiedade 
...
James Black - 1988
REA das 
Ariloxipropanolaminas
Substituir nestas posições diminui a 
atividade, mas aumenta a estabilidade 
metabólica
Estender e ramificar 
beneficia a atividade 
Sítio iônico. Deve ser 
secundária
Ligação de H essencial
Recebe ligação de H 
do receptorPode-se variar os 
anéis aromáticos
REA das 
Ariloxipropanolaminas
Pode-se variar os 
anéis aromáticos
βBloqueadores seletivos 
Segunda geração
Propranolol  β1 e β2
Problema para pacientes 
asmáticos
Practolol
Primeiro seletivo mas foi retirado 
do mercado.
PractololNova descobertas
Clássico - metaNovidade –
Possibilidade de 
Ligação de H desconhecida
β1
β1 Bloqueadores 
Segunda geração
βBloqueadores extensão 
Terceira geração
Próxima estratégia
N-alquil
βBloqueadores extensão 
Terceira geração
Nebivolol
Bolso extra
Glaucoma 
Timolol
Antagonista β2
Butoxamina
Uso experimental 
Interações - X
Fármacos que causam bradicardia 
‘
Ceretinib
Antitumoral
Rivastigmina
Outras abordagens 
que a afetam a 
transmissão 
adrenérgica
Fármacos que a afetam o 
metabolismo dos adrenérgicos
DOPA
α-metiltirosina
Inibidor
Fármacos que a afetam o 
metabolismo dos adrenérgicos
Enganar a enzima se fazendo 
passar por levodopa Menos ativa 
que a 
noradrenalina
Fármacos que inibem a 
entrada da noradrenalina nas 
vesículas
Reserpina anti-hipertensivo 
Não é mais usado 
Fármacos que inibem a 
liberação de noradrenalina
Tosilato De Bretílio Guanetidina
Não são mais usados – não especificidade 
Fármacos que inibem a 
recaptação de noradrenalina
Desipramina Noradrenalina
Muitos efeitos adversos
Transportadores de 
noradrenalina
Transporte outras moléculas
Deixando livre a noradrenalina
Inibir o transporte
Inibidores seletivos da 
recaptação de noradrenalina
SNRIs
Reboxetina
DuloxetinaVenlafaxina
Dual:Noradrenalina e serotonina
Inibidores da recaptação de 
noradrenalina
Dual:Noradrenalina e dopamina
Bupropiona
Inibidores da recaptação de 
noradrenalina
Transtorno do déficit de atenção com 
hiperatividade
Metilfenidato
Inibidores da recaptação de 
noradrenalina
Transtorno do déficit de atenção com 
hiperatividade
Atomoxetina
Inibidores da recaptação de 
noradrenalina
Via oral ação periférica
Ação no SNC narcótica