PATOLOGIA III

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PATOLOGIA III
Alterações da diferenciação celular
Metaplasia 
→Meta (transformação) é reversível.
→Metaplasia significa mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem, porém mais resistente que o anterior.
→Um epitélio transforma-se em outro tipo epitelial, mas não se modifica em tecido mesenquimal. 
→Resulta da inativação de alguns genes e desrepressão de outros, alterações de células tronco.
→Metaplasia também é um processo adaptativo que surge em resposta a várias agressões no qual perde a capacidade de proteção original, o tecido metaplásico é mais resistente a agressões. 
→Resulta de irritações persistentes que levam ao surgimento de um tecido mais resistente, mas que pode gerar uma menor proteção ao indivíduo. EX.: Metaplasia escamosa da árvore brônquica no tabagismo, por exemplo, há prejuízo na síntese de muco e desaparecimento dos cílios, ambos importantes na defesa do organismo.
→METAPLASIA NÃO É TUMOR NEM CÂNCER, mas podem surgir de um tecido.
→Em algumas situações o tecido metaplásico pode originar neoplasia maligna.
Tipos mais frequentes de metaplasia 
Epitélio estratificado pavimentoso não ceratinizado em epitélio ceratinizado (boca e esôfago – irritação prolongada).
Epitélio pseudoestratificado ciliado em estratificado pavimentoso, ceratinizado ou não (metaplasia brônquica secundária a agressão persistente, cujo protótipo é o tabagismo).
Epitélio muco secretor em estratificado pavimentoso, com ou sem ceratinização (epitélio endocervical – mucíparo – em epitélio escamoso ectocervical). 
Epitélio glandular seroso em mucíparo (metaplasia intestinal da mucosa gástrica).
Tecido conjuntivo em cartilaginoso ou ósseo.
Tecido cartilaginoso em ósseo. 
Causas
Agressões mecânicas repetidas: Próteses dentárias mal ajustadas no epitélio da gengiva ou da bochecha geram uma agressão no local, o epitélio da boca (fumo) é pavimentoso estratificado não queratinizado que sofrendo a metaplasia → epitélio pavimentoso estratificado queratinizado. No exame físico, apresenta-se como uma mancha esbranquiçada. Leucoplasia, que ocorre no colo uterino (HPV) também, queratina em excesso.
Leucoplasia: lesões que se apresentam com placas ou manchas brancas localizadas em mucosas (colo uterino, oral, esofágica). Metaplasia de um epitélio escamoso não ceratinizado em ceratinizado contendo várias camadas de ceratina.
Irritação por calor prolongado: Ingestão de alimentos quentes (metaplasia da boca/esôfago), o epitélio pavimentoso estratificado que sofre metaplasia → epitélio glandular mucíparo caracterizando esôfago de barrett. Ou a provocado nos lábios pela haste de cachimbo. 
Inflamação crônica: Novamente a esofagite de barrett e também na gastrite crônica, ocorre refluxo do conteúdo estomacal contendo sucos gástricos que agridem a mucosa esofágica → Adenocarcinoma de esôfago. Epitélio pavimento estratificado→ epitélio glandular muco secretor com células caliciformes. A presença de epitélio glandular mucíparo no estômago não é normal e leva a uma metaplasia intestinalizante, isso quer dizer: ocorre tanto no esôfago quanto no estômago. Gera um refluxo gastro esofágico. 
Irritação por química persistente: Tabagismo gera uma mudança do epitélio pseudoestratificado colunar ciliado, dos brônquios → epitélio pavimentoso estratificado queratinizado ou não (a maioria das causas de câncer de pulmão é devido à metaplasia do epitélio). Carcinoma de células escamosas do pulmão. 
Transdiferenciação: Células tronco podem originar progenitores de outras linhagens, criando a possibilidade de célula de uma linhagem originar célula de outra. Isso foi observado em processos de reparo e regeneração, em que células epiteliais se diferenciam em fibroblastos.
→ Trato genital feminino: A superfície interna do canal cervical se chama endocérvice e é revestida por epitélio cilíndrico simples. Já a superfície externa (ectocervice) é revestida por epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado/epitélio escamoso. 
→ A junção escamo colunar (JEC) é uma região onde ocorre o encontro entre o epitélio cilíndrico e o escamoso. A metaplasia é influenciada pelo PH vaginal (impede o crescimento de microorganismos, mas também agride a porção de ectocervice estimulando a metaplasia - O meio ácido é uma defesa contra a proliferação de microrganismos anaeróbios. Lactobacilos deixam o meio ácido pela fermentação do glicogênio em ácido lático. Acaba agredindo o tecido, e o que melhor se adapta é o pavimentoso estratificado) após a menarca pois pode afetar a região da ectocervice. Durante a fase reprodutiva este se mantém constante, e na mulher menopausada o ectocérvice é um pouco mais interior ainda, mas devido a uma atrofia do útero. Quando essa junção ocorre fora dos limites anatômicos devido a processos inflamatórios crônicos, ocorre uma metaplasia para compensar os limites da JEC. Portanto, durante a metaplasia, as células de reserva se diferenciarão de células cilíndricas simples para epitélio escamoso, a fim de formarem uma nova junção escamo colunar. Origina-se a partir de células tronco é também onde o vírus HPV ataca na junção escamo colunar.
ENDOCÉRVICE: epitélio cilíndrico (colunar) simples + muco secretor.
JEC: cilíndrico pavimentoso → epitélio pavimentoso estratificado (aqui o HPV infecta)
ECTOCÉRVICE: possui epitélio pavimentoso simples
→TOTIPOTENTE: Células tronco se diferenciam em qualquer célula. Células de reserva (escamosa/colunar).
Displasia 
→ Dys (imperfeito) + plasia (formação).
→ É uma condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da diferenciação celular acompanhadas de redução ou perda de diferenciação das células afetadas. 
Exemplo mais comum: displasias epiteliais, nas quais ocorrem, aumento da proliferação celular e redução na maturação das células, que podem apresentar algumas atipias celulares e arquiteturais.
→ As displasias estão associadas a tecidos metaplásicos ou se originam neles. As mais importantes são displasias de mucosas, como do colo uterino, de brônquios e gástrica, pois precedem os cânceres que se formam nesses locais.
→Nem sempre a displasia progride para câncer, já que pode estacionar ou até mesmo regredir. 
→A atipia mais importante da displasia é a cariomegalia, resultante de alterações do conteúdo do DNA. Hipercromasia (aumento do conteúdo cromatínico, irregularidade na distribuição cromatínica) e pleomorfismo (varias formas de células) são outras atipias. No colo uterino: por exemplo, há poliploidia e até mesmo aneuploidia.
→Displasia é um processo complexo e com mais alterações na expressão de genes que regulam a proliferação e a diferenciação das células, razão pela qual muitas displasias são consideradas pré-cancerosas. 
→ Por ser difícil distinguir neoplasia de displasia, foi atribuído ás displasias em epitélios a denominação neoplasias intraepiteliais, classificadas como baixo e alto grau de acordo com a intensidade e a extensão das alterações celulares. Neoplasia intraepitelial cervical (NIC), neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), neoplasia intraepitelial da próstata (PIN). 
→ Quanto mais grave (mais extensa/acentuada) a displasia, maior o risco de sua evolução para um câncer.
→ As alterações leves podem regredir com facilidade, diferentemente das alterações de grau moderado e acentuado. 
→ Hiperplasia quando cessa o estímulo volta ao tamanho normal. Na displasia, quando o estímulo para, começa uma multiplicação de maneira desorientada. A displasia não invade o tecido conjuntivo subjacente. 
→ As principais lesões pré-cancerosas conhecidas são as displasias e, entre estas, as do colo uterino, da mucosa gástrica, do epitélio brônquico, epitélio glandular da próstata e epitélio vulvar. 
	RICHARD
	REAGAN
	BETHESDA
	NIC-I
	Displasia leve (baixo grau)
	L.I.E.B.G
	NIC-II
	Displasia moderada (alto)
	L.I.E.A.G
	NIC-III
	Displasia acentuada (alto)
	L.I.E.A.G
Classificação
NIC-I → Quando as células mesmo em neoplasiaconseguem se diferenciar. Restringindo, apenas, na camada profunda (células basais e para basais).
NIC-II → Quando as células da membrana basal invadem mais a camada intermediária, porém no alto ainda não há maturação.
NIC-III → Quando as células profundas chegam ate a camada superficial, não ocorrendo maturação celular e nem diferenciação (comprometimento de toda a espessura do epitélio). Esse já apresenta o quadro de carcinoma ‘’in situ’’ – um câncer localizado (no epitélio pavimentoso estratificado), ainda não é invasivo. Não invade tecido conjuntivo subjacente, podendo sim invadir posteriormente tecido conjuntivo evoluindo para carcinoma invasivo. O carcinoma ocorre quando é originado de um tecido epitelial escamoso.
→ Quatro biópsias de colo uterino – epitélio pavimentoso estratificado
Camada profunda – células basais e para basais 
Camada intermediária – células basais e para basais, geralmente por indução por estrogênio, da origem a uma célula maior, a célula intermediária.
Camada superficial – núcleo picnótico.
→ Colo uterino: Quando há a metaplasia, células basais perdem a capacidade mitótica. Aumenta o número
NIC 1 – Células imaturas e atípicas no primeiro terço profundo
NIC 2 – Células imaturas atípicas até 2/3 do epitélio; 
NIC 3 – Células perdem completamente a diferenciação – células atípicas e imaturas presentes até a camada superficial. Carcinoma (a partir de célula escamosa) in situ (localizadas). Não houve invasão de TC nem destruição de membrana basal. Por não ser invasor, ou seja, ser in situ, o tratamento diferencia.
Neoplasias 
→ Sinônimo de tumor. Neo (nova) + plasia (formação).
→ Lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, em consequência de alterações em genes e proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação das células. 
Características que levam a definição 
Proliferação celular descontrolada
Aumento da proliferação e perda da diferenciação
A célula neoplásica sofre alteração nos seus mecanismos regulatórios de multiplicação, adquire autonomia de crescimento e torna-se independente de estímulos fisiológicos. 
→ O que diferencia uma neoplasia de uma displasia e hiperplasia é a autonomia de proliferação. 
Nomenclaturas
→ Tumor: qualquer lesão expansiva ou intumescimento loca, podendo ser causado por outras lesões. Sinônimo de neoplasia, ou seja, lesão expansiva formada por aumento do número de células. 
→ Câncer: obrigatoriamente maligno. KARKINOS (crustáceo, caranguejo), foi usado devido ao aspecto do tumor maligno por Galleno que percebeu que as veias que irrigavam o tumor eram túrgidas e ramificadas lembrando patas de um caranguejo. 
→ Oncologia: parte da medicina que estuda os tumores.
→ Cancerígeno ou oncogênico: estimulo causador de câncer (física,química ou biológica). EX.: radiação solar, alpha, vírus (colo uterino).
→ Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios: 
Comportamento clínico (benigno ou maligno)
Aspecto microscópico (histomorfológico)
Origem da neoplasia (histogenético)
Epônimos: Wilms, linfoma de Hodgkin, tumor de Burkitt. 
→ O critério mais adotado é o histomorfológico, no qual é identificado pelo tecido ou célula proliferativa. 
Regras
O sufixo OMA é empregado em qualquer neoplasia (benigna ou maligna).
Carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento, se for usado como sufixo é malignidade.
Sarcoma é uma neoplasia maligna mesenquimal, se for usado como sufixo é tumor maligno de determinado tecido.
Blastoma pode ser usado como sinônimo de neoplasia, se for usado como sufixo é tumor que reproduz estruturas com características embrionárias.Teratoma: tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas. 
→ As neoplasias são divididas em benignas e malignas, as características micro e macro permitem essa diferenciação
→ Tem dois componentes: células neoplásicas (parênquima) e estroma conjuntivovascular, as propriedades biológicas das neoplasias dependem das características desses componentes e das interações entre eles. 
Neoplasia benigna
→ Tumores benignos podem causar vários transtornos ao paciente (obstrução e compressão), inclusive morte.
→ Em geral, as células são bem diferenciadas e podem até ser indistinguíveis das células normais. 
→ As atipias celulares são discretas, o tumor reproduz bem o tecido de origem. Como a divisão celular é pequena o tumor tem crescimento lento. 
→ As células crescem unidas entre si, não se infiltram nos tecidos vizinhos e formam uma massa geralmente esférica. Crescimento é expansivo e provoca compressão de estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia.
→ Com frequência, forma uma cápsula fibrosa em torno do tumor, resultante de compressão do estroma adjacente. Por isso a neoplasia fica mais ou menos delimitada, podendo ser retirada em cirurgia. 
→ Em geral, não sofrem recidiva, o crescimento lento do tumor permite o desenvolvimento adequado de vasos sanguíneos, dando boa nutrição das células. Por isso, degenerações, necroses e hemorragias não são comuns. Não leva a ulceração por não se infiltrar e não compromete a nutrição do hospedeiro e nem produz substâncias. 
→ Macroscopicamente veremos uma lesão arredondada ou redonda (circunscrita/bem delimitada).
→ Coloração esbranquiçada, pois a proliferação é rápida, mas os vasos conseguem acompanhar o crescimento celular e o tumor é bem nutrido, não vendo áreas de necrose nem hemorragia (por isso a coloração esbranquiçada) (exceção: mioma -tumor benigno - pode haver hemorragia).
→Mioma: origem do musculo liso.
→Fibroadenoma de mama: tumor mais comum da mama. Estimulação estrogênica. Única ou múltipla. 
→Angiogênese: novos vasos que nutrem (e irrigam) o tumor de maneira adequada.
→Podem provocar hemorragias devido à compressão e rompimento dos vasos.
→Alimento do tumor: estrógeno 
→Margem de segurança: área sem nada, retirada de tecido normal próximo á neoplasia para ter a certeza que o tumor foi totalmente extirpado. 
Neoplasia maligna
→ Doença com prognóstico desfavorável.
→ Alta multiplicação, crescimento rápido e invasivo devido a perda de adesão entre as células.
→ Apresentam limites imprecisos (margens irregulares) dificultando a retirada em cirurgias, áreas escuras macroscopicamente devido à presença de necrose e hemorragia (destrói vasos).
→ O estroma e os vasos sanguíneos (angiogênese) não conseguem acompanhar o que resulta em degenerações, necrose, hemorragias e ulcerações. 
→ As neoplasias malignas sangram e apresentam áreas de necrose, não formam cápsula.
→ Células mais volumosas, aumento do núcleo (aumento da relação núcleo/citoplasma). Cromatina irregular, aumentada e compacta devido a mitoses sucessivas (hipercromasia nuclear), podendo haver células bi ou multinucleadas. 
→ Citoplasma também se altera, havendo variação no volume e forma das células (pleomorfismo).
→ Com a perda da diferenciação, as células malignas apresentam atipias variadas, desde discretas ate intensas, podendo perder seus aspectos morfológicos, não se sabe se é epitelial ou mesenquimal.
→ Núcleos irregulares, e anaplasia. 
Graus de diferenciação 
Bem diferenciado: reproduz o tecido de origem
Pouco diferenciado: pouco reproduz o tecido de origem
Indiferenciado ou anaplásico: não reproduz mais o tecido de origem
Aspectos morfológicos do tumor 
→ Pouco delimitados e invadem os tecidos vizinhos. 
→ Os tumores sólidos apresentam-se macroscopicamente sob quatro tipos: 
Nodular: massa expansiva que tende a ser esférica. Comum em tumor benigno e em malignos vindos de órgãos compactos (fígado, pulmão).
Vegetante: tumores que crescem em superfície (pele, mucosa), massa exofítica que pode assumir vários tipos: poliposo ou couve- flor .
Infiltrativo: praticamente exclusivo dos malignos, ressalta o aspecto macro que invade, sem formar nódulos ou vegetações.
Ulcerado: infiltrou e fez úlcera (área de necrose escavada com bordas endurecidase elevadas)
Características e propriedades das células neoplásicas
→ As neoplasias malignas são formadas por células que apresentam certas propriedades particulares cujo conhecimento é essencial para compreensão da doença.
Bioquímicas 
→ Células malignas captam aminoácidos em maior velocidade do que as normais e realizam glicólise com mais eficiência. Como estão em um estado menos diferenciado, as células recuperam suas propriedade embrionárias e devido a proliferação rápida tem menos adesão ás células vizinhas. 
→ As células malignas têm grande aptidão para captar aminoácidos e sintetizar proteínas, exercendo ação espoliadora sobre o hospedeiro (continuam se multiplicando mesmo quando a disponibilidade de aminoácidos é pequena).
→ O metabolismo dessas células é direcionado para obtenção rápida de energia, utilizam predominantemente a glicólise anaeróbica.
Adesividade 
→ As células malignas tem menor adesão entre si, o que se deve aos seguintes mecanismos:
Modificações e irregularidades na membrana citoplasmática
Diminuição ou ausência de estruturas juncionais
Redução de moléculas de adesão entre células, como caderinas
Diminuição de fibronectina, que fixa as células no interstício
Grande eletronegatividade na face externa da membrana, aumentando a repulsão entre as células
Diminuição dos íons cálcio, que neutralizam cargas negativas
Liberação de enzimas proteolíticas
Irregularidades em microvilosidades, que diminuem o contato entre células
Crescimento autônomo
→ Multiplicam-se fora do controle normal do organismo.
Multiplicação e diferenciação celular
→ Menos diferenciados, são mais rápidos. Evolui lentamente por um tempo e depois passa a crescer de maneira rápida e leva o paciente a morte.
Motilidade
→ Têm motilidade considerável, devido a menor adesividade entre as células. As células cancerosas podem deslocar-se com facilidade e infiltrar-se em tecidos adjacentes. 
Angiogênese
→ Induzem a formação de novos vasos para garantir suprimento sanguíneo.
Capacidade de invasão e de originar metástases 
→ Invadem tecidos, penetram em vias de disseminação e são transportadas para outros locais, onde são capazes de originar novas colônias. 
Funções celulares
→ Tendem a perder suas funções específicas. Varia bastante de acordo com a perda da diferenciação.
Propagação e disseminação de neoplasias
→ Câncer, capacidade de se propagar e formar metástases.
Diagnóstico precoce: câncer do colo do útero, câncer de próstata (PSA no sangue e toque retal), mamografia.
→ Metástases: de METASTATIS, ou seja, mudança de lugar. É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas. A formação das metástases envolvem: 
Destacamento das células da massa tumoral original
As células normais encontram-se aderidas umas as outras e ao interstício por meio de estruturas e moléculas de adesão (caderinas, associadas á beta caderina). O destacamento depende de modificações na expressão de moléculas de adesão que favorecem a emissão de pseudópodes. O destacamento de células isoladas se faz pela transição epiteliomesenquimal (TEM), em que células epiteliais perdem a característica de epitélio e adquirem propriedades de células mesenquimais moveis. A TEM induz resistência a apoptose. 
Deslocamento dessas células através da matriz extracelular
Enzimas hidrolíticas migração rápida (liberadas pelas células malignas e leucócitos). 
Células isoladas: movimentos ameboides, com lançamento de pseudópodes orientados por agentes quimiotáticos que tem varias origens. 
Blocos: através de vias adequadamente formadas, células permanecem aderidas entre si e locomovem-se ativamente, o que é favorecido por ação de enzimas hidrolíticas que desestruturam as macromoléculas do caminho.
Destruição da matriz extracelular: membrana basal e proteínas intersticiais (colágeno) + elastina, fibronectina (responsável pela ficção das células ao interstício). 
Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos
Deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, atraídas por quimiocinais produzidas por células endoteliais. Ocorre em capilares e vênulas.
Sobrevivência das células na circulação
A maioria das células tumorais são destruídas pela força de cisalhamento quando penetram na circulação, por anticorpos e células citotóxicas circulantes. Um mecanismo importante é a ativação de plaquetas e formação de capa de fibrina sobre as células tumorais, protegendo-as. 
Adesão ao endotélio vascular no órgão em que irão se instalar
É necessário que a célula tumoral tenha moléculas de adesão que permitem sua aderência ao endotélio do órgão que ira extravasar. 
Aderência das células cancerosas ao endotélio vascular do órgão: aumenta a expressão de moléculas de adesão, permitem a adesão dessas células á células do endotélio. 
ICAM e VECAM molécula de adesão na superfície das células endoteliais.
Transmigração: passagem das células para o interstício.
Saída dos vasos nesse órgão
A saída do vaso depende de fatores quimiotáticos produzidos no órgão de destino. Podem dirigir-se para a medula óssea e outros órgãos onde encontram nichos que permitem sua sobrevivência e então migram para o órgão definitivo. 
Proliferação no órgão invadido
A formação de lesões secundárias depende de a célula extravasada encontrar um nicho adequado em que possa proliferar e formar novos vasos sanguíneos. O sucesso da célula depende do fenótipo que ela adquiriu na origem, que lhe permite chegar ao órgão expondo receptores para fatores quimiotáticos e de crescimento existentes na MEC do órgão de destino. A própria célula pode produzir fatores de crescimento que estimulam células do órgão a produzi fatores de crescimento, quimiocinais e citocinas que favorecem o desenvolvimento da nova colônia. Depende também do ninho metastático que criam um ambiente adequado para o desenvolvimento da metástase. Células da medula óssea migram para o local de metástase antes das células tumorais. Precursores (endoteliais, mesenquimais) originam macrófagos tumorais que ativados juntos com precursores endoteliais contribuem para a proliferação tumoral e angiogênese. 
Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia
A formação do ninho pré-metastático é induzida por fatores de crescimento e citocinas produzidas no tumor (VEGF, PIGF, TNF-ALPHA e TGF-beta) que mobilizam células precursoras na medula óssea e induzem a produção da proteína S100. Exerce efeito quimiotático sobre o VEGF onde se forma o nicho. 
Crescimento secundário: necessitam continuar sua atividade proliferativa para formar uma nova colônia, depende de fatores de crescimento no órgão alvo e a capacidade de célula neoplásica induzir angiogênese.
Composição básica do tumor: 
Parênquima (células do tumor)
Estroma (tecido conjuntivo vascularizado) → liberação de fatores de crescimento produzidos pela célula tumoral.
VEGF: fator de crescimento do endotélio vascular. (paredes dos vasos causam diferenciação das células endoteliais → novos vasos → nutrem o tumor)
FGF: fator de crescimento do fibroblasto. (vai provocar a mitose das células)
Vias de disseminação
Linfático: é a principal via de disseminação inicial do carcinoma, o primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem linfática do tumor (linfonodo sentinela).
Sanguínea: Na corrente sanguínea podem ser levadas para qualquer parte do corpo. 
Outras vias: Canais, ductos ou cavidades naturais, quando atingem a pleura podem originar metástases na serosa e nos órgãos adjacentes. 
Aspectos morfológicos 
→ Nódulos numerosos, bem delimitados, tamanhos diversos (macro), células anaplásicas (micro).
Carcinogênese
→ A carcinogênese é um processo complexo que depende de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases.
Oncogênes: Genes que quando expressados podem ser responsáveis pelo aparecimento de neoplasias.→ RAS foi o primeiro oncogene de um tumor humano.
Proto-oncogenes: Os oncogênes e os proto codificam moléculas que interferem na regulação da proliferação e diferenciação das células. Podem se tornar oncogênes quando:
Alteração na estrutura do gene
Aumento da expressão gênica
Mutação puntiforme: Mutações em códons específicos do RAS são relativamente comuns em cânceres humanos e podem ser causados por carcinógenos físicos ou químicos. O RAS assim modificado é o oncogene mais associado á neoplasias humanas. Estão presentes em ate 90% dos casos. A troca de apenas um aminoácido na cadeia polipeptídica da proteína RAS produz alterações que impedem a GAP de estimular a atividade GTPase. A proteína RAS fica constantemente ativada, resultando em estimulação incontrolada. 
Mutação por inserção: Inserção de uma sequência viral ao DNA é mutagênica, pois pode inativar genes ou aumentar sua expressão.
Translocação: Mudança na posição de genes, podendo ativar proto-oncogenes.
Genes supressores de tumores
→ Estão envolvidos no controle da multiplicação e diferenciação celular, evitando reprodução descontrolada das células.
Gene RB: Gene retinoblastoma, neoplasia rara que ocorre na infância. Inativação por duas mutações. 
Gene p53: mais comum, atuam na progressão tumoral. Mutação por mudança de sentido e deleções no gene
Gene ST: inativação desses genes (favorecem as neoplasias)
Capacidade de evadir apoptose: mutações que inativam os genes que fazem apoptose. 
Vias da carcinogênese
→ O câncer pode se originar por duas vias principais:
Via mais comum: mutações numerosas e aditivas em oncogênes, genes supressores de tumores. 
Fenótipo mutador: defeitos no sistema de reparo do DNA 
Carcinogênese viral
→ HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas): em humanos são conhecidos a leucemia de células T, causadas por um retrovírus (HTLV-1 e 2), é endêmico em algumas regiões do Japão. Três vias de transmissão (parenteral, sexual ou vertical).
→ Hepatite C: Possíveis mecanismos são proteínas do vírus se ligam a pRB e p53 e as inibem ou os vírus atuam como promotor e indutor de alterações genômicas.
→ HPV (vírus do papiloma humano): displasia de alto grau sorotipos 16 e 18, verrugas cutâneas. 
→ EBV (vírus Epstein-Barr): infecta linfócitos B que possuem receptores específicos para o vírus. Linfoma de Burkitt.
→ VHB (hepatite B): Carcinoma hepatocelular, canceres humanos mais frequentes em partes do mundo.
Carcinogênese químicaAtuam sobre o DNA e causam mutações. Os genes mais afetados são o RAS e p53
Diretos
Indiretos 
→ Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: mais potentes, derivam do carvão mineral, petróleo, tabaco. Indireto. Alimentos industrializados, fumo. 
→ Azocompostos: derivados de azobenzeno, em si não é cancerígeno. Indireto. Corantes usados na indústria alimentícia, mais conhecido é o amarelo-manteiga usado na margarina. 
→ Aflatoxinas: são produzidas por fungos que contaminam alimentos, principalmente cereais.
→ Asbesto: Inalação prolongada de asbesto provoca asbestose pulmonar, transtornos pulmonares. Câncer quando associado ao fumo. Exposição dos trabalhadores durante a extração e processamento de amianto (telhas).
Carcinogênese por radiações
→ Radiação ultravioleta: mais atuante nos humanos. Câncer de pele, depende da intensidade e duração da exposição. Mutação puntiforme, afeta oncogênes e genes supressores (mutações no p53 e RAS). 
→ Radiação ionizante: eletromagnéticas (x e gama) ou particuladas (alfa e beta). Maior incidência em radiologistas, trabalhadores de minas que contem compostos radioativos.
Etapas da carcinogênese
Iniciação 
Transformação celular, mudanças induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou biológicos que causam modificações genômicas nas células e alteram suas respostas ao microambiente, tornando-as potencialmente capazes de multiplicar-se de modo autônomo. Uma célula apenas iniciada não origina tumor. Tem ação irreversível. Corresponde a uma alteração genômica em célula-tronco de baixa replicação que mantém essa alteração nas gerações seguintes. 
Promoção
Consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas. A multiplicação das células é fenômeno indispensável para a “fixação” da alteração genômica e para o aparecimento da neoplasia. Processo demorado. Ação do promotor é reversível, caso sua aplicação seja interrompida antes de completa a promoção, o efeito não se manifesta. Os agentes promotores atuam pelo tempo de exposição e pela intensidade das reações teciduais que provocam. São substâncias que tem em comum propriedades de irritar tecidos e provocar reações inflamatórias e proliferativas. 
Progressão
O câncer sofre modificações biológicas que o tornam cada vez mais agressivo e maligno. Depende de mutações sucessivas nas células. 
Efeitos locais e sistêmicos
→ Locais: depende da sede e dimensão do tumor, podem causar obstruções, compressão e deslocamento de órgãos e estruturas, ulcerações e hemorragias (tubo digestivo e pele).
→ Sistêmico: estão relacionados com transtornos metabólicos devidos a produção de substancias toxicas ou de ação fisiológica: 
Produção de hormônios: tanto redução quanto aumento da produção. Hiperfunção glandular. 
Caquexia: fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado.
Estadiamento clínico
→ Visa estabelecer o grau de desenvolvimento e disseminação de um câncer no indivíduo.
→ Sistema TNM, no qual T indica o tamanho do tumor, N existência de metástases em linfonodos e M presença de metástases em outros órgãos. 
T0: carcinoma “in situ”
T1 a T4: tumores com dimensões crescentes
N0: ausência de metástases em linfonodos
N1 a N3: metástases em linfonodos quando presentes e de acordo com as cadeias comprometidas 
M0: quando não há metástases em outros órgãos 
M1: quando há presença de metástases em outros órgãos 
→ Baseia-se em dados clínicos, achados em exames e exploração cirúrgica.
Diagnostico de neoplasias
→ Biopsia e anatopatologico 
→ Citopatologico 
→ Marcadores tumorais