Metabolismo de Serina e Glicina no câncer (1)

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Metabolismo de Serina e Glicina no câncer
Objetivo
Mostrar os avanços recentes no entendimento do metabolismo de serina e glicina na biologia do câncer.
Tais avanços podem contribuir para o desenvolvimento de medicamentos, para terapia antimetabólica, entre outras medidas. 
Importância
Serina e glicina geram precursores para a síntese de proteínas, ácidos nucleicos, lipídios, e importantes cofatores para a manutenção do estado redox da célula . 
Regulação da biosíntese da serina modula diretamente a capacidade antioxidante da célula, ou seja, está relacionado com a manutenção da homeostase do tumor . 
De novo biosíntese de serina 
Crescimento e proliferação das células cancerígenas :
 - Energia ( biosíntese de serina e glicólise )
 - Acúmulo de precursores de macromoléculas (biosíntese de serina)
 No crescimento de tumor, a glicólise é muito usada para sustentar as vias anabólicas. 
																																	
De novo biosíntese de serina
PHGDH (Fosfoglicerato desidrogenase)
Frequente amplificação do locus genômico 1p12 que codifica o PHGDH, em tumor como o de câncer de mama e melanoma. 
A supressão de PHGDH em linhagens celulares que têm sua expressão elevada, causa queda na proliferação e na síntese de serina. 
De novo biosíntese de serina 
PHGDH
A supressão de PHGDH inibe a proliferação celular, mesmo em meio contendo serina exógena.
Expressão ectópica consistente de PHGDH na linhagem MCF10A pode levar a uma transformação maligna . 
De novo biosíntese de serina 
Serina hidroximetiltransferase (SHMT) : Conversão de Serina para Glicina. 
Glicina é a maior fonte de grupos metil para o pool do metabolismo de carbono.
Serina e a família p53
O que é p53 ?
Supressor de tumor
Homeostase de células normais 
e cancerígenas, através da resposta
 celular a diversos estresses: 
Danos no DNA
Hipóxia
Ativação de oncogenes
Apoptose de células anormais
 ou danificadas. 
Serina e a família p53
É associada com a capacidade das células cancerosas em lidar com a inanição de serina e o estresse oxidativo.
Preservação da capacidade antioxidante celular.
Células sem p53: proliferação prejudicada.
Inanição de serina: ativação do eixo p53-p21
- Estoque esgotado de serina -> GSH
Células cancerígenas reprogramam seu metabolismo para neutralizar a produção de ROS
P73 (membro da família p53) desempenha um papel na biossíntese de serina
Célula cancerígena com a presença de TAp73
Ativação da biossíntese de serina;
Aumento nos níveis de serina, glicina e GSH intracelular;
Maior proliferação celular.
Célula cancerígena na ausência 
de TAp73
Anulação da proliferação de células cancerígenas na ausência de serina/glicina;
Menor proliferação celular. 
Família p53 influencia diversas vias relacionadas com a glicólise
TP53-indutor de glicólise e regulador de apoptose (TIGAR), e p73 através da G6PD;
P53, p63 e p73 ativam a expressão de GLS2; 
Fator de transcrição oncogênico c-Myc é uma regulação positiva para glutaminólise.
Dessa forma, se faz necessária a compreensão das funções metabólicas de oncogenes e supressores de tumor para a criação de novos medicamentos para o câncer. Além de tratamento através da depleção de serina.
Serina abastece a biossíntese da glicina
Reação catalisada pela SHMT.
Dois genes para SHMT são encontrados: SHMT1 e SHMT2
SHMT1 está envolvido na síntese de dTMP nuclear, e SHMT2 no dTMP mitocondrial e também está associada com o complexo de desubiquitinação e BRISC.
c-Myc
c-Myc é um gene regulador que codifica fatores de transcrição. 
c-Myc atua diretamente no metabolismo 
da serina e glicina.
Estrutura da c-Myc em vermelho, formando um complexo com Max (outro fator de transcrição) e DNA
Treonina e glicina 
Glicina pode ser gerada a partir de Treonina - TDH e GCAT.
Treonina entra no metabolismo de um-carbono pela
 clivagem de glicina.
Serina abastece a biossíntese da glicina
A clivagem da glicina = sistema formado por uma série de enzimas ativadas pela alta concentração de glicina
Alteração nos níveis de folatos = padrões anormais de metilação e instabilidade do DNA.
Metabolismo de um-carbono
Recicla unidades de carbono de diferentes aminoácidos.
O aspecto central é a conversão de folatos para seus diferentes estados. 
Ciclo do folato + ciclo da metionina = via bicíclica.
 
Metabolismo de um-carbono
O ácido fólico é necessário para a formação de proteínas estruturais e hemoglobina. 
O folato é reduzido a tetrahidrofolato (THF), que leva unidades de carbono de uma posição pra outra no metabolismo propriamente dito.
Ácido Fólico
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Metabolismo de um-carbono
O ciclo do folato é recarregado pela conversão de serina em glicina e pelo sistema de clivagem da glicina.
O ciclo da metionina é necessário para a síntese da fosfatodilcolina.
O câncer tira vantagem nas alterações de tais vias metabólicas.
Metabolismo de um-carbono
Metabolismo da Glicina está associado com a proliferação de células cancerígenas.
Glicina vai para a síntese de purinas e é componente de glutaiona que é o principal antioxidante hidrossolúvel da célula.
Na mitocôndria, glicina abastece a biossíntese do grupo heme, essencial para a fosforilação oxidativa.
Molécula de glutationa
Metabolismo de glicina e o câncer
O metabolismo da glicina, poderia, em princípio, ser um alvo para intervenção terapêutica.
Glicina está relacionada com a taxa de proliferação de células cancerígenas. 
O silenciamento de SHMT2 + privação de glicina = baixas taxas de proliferação em células de HeLa.
Implicações translacionais do metabolismo de serina e glicina 
Quimioterapia cancerígena – Antimetabólitos
Antifólitos;
Substâncias com estrutura similar ao metabólito necessário para reações bioquímicas normais;
Compete com o metabólito – inibe a função normal da célula, incluindo a divisão celular;
Podem ser de três tipos:
Implicações translacionais do metabolismo da serina e da glicina
Análogos do ácido fólico
Inibe a formação de tetrahidrofolato , essencial para síntese de purina e pirimidina; 
Metotroxato e Permetrexed;
Antifolatos;
Medicamentos antimetabólitos 
Análogo da purina
Azatioprina, Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina e Cladribina.
Maioria dos componentes deste grupo está em avaliação pré-clínica ou estágios iniciais de teste clínico.
Medicamentos antimetabólitos
Análogos da pirimidina
5-Fluorouracil (5-FU), Gencitabina, Floxuridina e Citarabina;
 - Convertido em 5-fluorouridina (5-FUDR)
 - 5-FUDR
Medicamentos antimetabólitos
Fontes de intervenção do câncer
Dieta complementar ou uma modificação nutricional para auxiliar os agentes farmacológicos;
Restrição do metabolismo da serina e da glicina;
Conclusão
Construção de novos tratamentos eficazes para o câncer:
Célula normal X células tumorais;
Auxiliam a oncogênese – vias metabólicas: via de um carbono e biossíntese de glicina/serina;
Câncer X metabolismo;
Dependência maior de uma via metabólica;
Referência Bibliográfica
AGOSTINI, Massimiliano; AMELIO,Ivano; ANTONOV, Alexey; CUTRUZZOLA, Francesca; MELINO, Gerry. Serine and glycine metabolism in cancer. Trends in Biochemical Sciences, April 2014. Vol. 39, No. 4.
ALBERTS, Bruce; JOHNSON, Alexander; LEWIS, Julian; RAFF, Martin; ROBERTS, Keith; WALTER, Peter. Biologia Molecular da Célula. 5ª ed – Porto Alegre: Artmed, 2010.
NELSON, David L. Princípios de bioquímica de Lehninger. 5ª ed – Porto Alegre: Artmed, 2011
Grupo 3 
Camila Gomes 14/0017879
Bárbara Dias 14/0016961
Izabel Napoleão 14/0022830
Hamile Mey 14/0021795