Metabolismo da serina e da glicina no cancer - resumo (1)

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Bioquímica Fundamental – Eliane Noronha
Turma E - Seminário 3 
Cursandos:
Bárbara Novaes – 14/0016961
Camila Gomes – 14/0017879; 
Hamile Mey – 14/0021795
Izabel Napoleão – 14/0022830
Metabolismo da Serina e da Glicina no Câncer
Biossíntese De novo da Serina
Serina pode ser formada a partir de 3-fosfoglicerao em um conjunto de três reações catalisadas pelas enzimas Fosfoglicerato-desidrogenase (PHGDH), Fosfoserina-aminotransferase 1 (PSAT1) e Fosfoserinafosfatase (PSPH), respecivamente.		Células cancerígenas usam PHGDH e NAD para oxidar cerca de 10% de todo 3-fosfoglicerato gerado na glicólise em 3-fosfohidroxipiruvato. A glicina produzida a partir de serina serve de fonte dos grupos metil para a via de um-carbono necessário para a biossíntese de glutationa, proteínas, purinas e metilação de DNA e histonas. A conversão de glutamina à glutamato e em seguida à α-cetoglutarato e outros intermediários do CK, foi significantemente reduzida em células em que PHGDH ou PSAT-1 foram supressos.
Serina e a família p53
P53, como importante fator de regulação do metabolismo celular e supressor de tumor, tanto desempenha papel chave na resposta celular ao stress desencadeado de inúmeras formas, como danos no DNA, hipóxia, e ativação do oncogene quanto tem sido associado com a capacidade de células cancerígenas de lidar com ausência de serina e estresse oxidativo e a superar esses eventos, mantendo a capacidade antioxidante da célula. 	
Na ausência de serina, a ativação do eixo p53-p21 leva a parada no ciclo celular, promovendo a sobrevivência celular por canalizar eficientemente reservas de serina para a síntese de glutationa. Também membro da família do p53, o p73 ativa a biossíntese da serina, resultando no aumento de níveis intracelulares de serina, glicina e glutationa (GSH). A deleção de TAp73 anula a proliferação de células cancerígenas durante a ausência extrema de serina e glicina, apoiando a hipótese do papel da p73 em promover a biossíntese de serina para ajudar células do câncer sob estresse metabólico. Isso demonstra uma sensibilidade à depleção de serina por parte do câncer, logo a depleção de serina (retirada da dieta ou de enzimas) pode ser uma estratégia empregada no tratamento de câncer.
Serina e Piruvato Kinase (PK)M2
Evidências sugerem que mudanças de expressão da PKM1 para PKM2 ocorrem em células tumorais durante a transformação em câncer. Testes em ratos revelaram que a depleção de PKM2 acelerou o aparecimento do tumor. 
A serina atua como um fator alostérico positivo para o PKM2, ativando a glicólise. Na ausência de serina, a atividade da enzima é reduzida, há baixo consumo de piruvato na mitocôndria e os metabolitos da glicólise vão para as vias de síntese da serina e glicina para o sustento e proliferação da célula.
Serina abastece a biossíntese da glicina
A reação catalisada pela Serina-hidroximetiltransferase (SHMT) representa a principal fonte de grupos metil para o metabolismo de um-carbono necessário para a sínese De novo de nucleotídeos e metilação de DNA. SHMT está em uma posição de convergência de duas vias alvo de intervenção quimioterápica: metabolismo da serina/glicina e biossíntese de nucleotídeos.
No genoma humano, dois genes para SHMT são encontrados: SHMT1, codificando para a isoforma citoplasmática, e o SHMT2, codificando a versão mitocondrial. Ambas isoformas são alvos transcricionais do c-Myc (gene regulador que codifica fatores de transcrição). O c-Myc atua diretamente no metabolismo da serina e glicina. A proteína codificada por esse gene é uma fosfoproteína multifuncional que desempenha papel na progressão do ciclo celular, apoptose e transformação celular. Uma versão mutante da c-Myc é encontrada em muitos tipos de câncer, o que a faz ser constantemente expressa. Isso leva a expressão irregular de outros genes, alguns envolvidos na proliferação celular, resultando na formação de câncer. SHMT1 está envolvido na síntese de dTMP nuclear, e SHMT2 no dTMP mitocondrial e também está associada com o complexo de desubiquitinação BRISC.
Glicina pode ser gerada a partir de Treonina desidrogenase (TDH) e glicina C-acetiltransferase (GCAT) a via alternativa é sua obtenção externa, possível por enzimas transportases. Essa via é importante, pois por ela ocorre a reposição do metabolismo de um carbono.
Metabolismo de um-carbono
O metabolismo de um-carbono recicla unidades de carbono de diferentes aminoácidos, gerando vários produtos diferentes e integrando vários nutrientes em diferentes condições. O aspecto central de tal metabolismo é a conversão de folatos para seus diferentes estados. A junção do ciclo do folato com o ciclo da metionina constitui uma via bicíclica que circula unidades de carbono e que é chamada de metabolismo de um-carbono.
Os produtos do metabolismo de um-carbono incluem vários componentes necessários para a síntese de todas as macromoléculas como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, utilizados no crescimento e proliferação da célula.
Metabolismo da Glicina está associado com a proliferação de células cancerígenas.
Além de ser direcionada para a biossíntese de purinas, a glicina também é componente integral da glutationa que é o principal antioxidante hidrossolúvel da célula. Trata-se de um tripeptídio linear, constituído por três aminoácidos: ácido glutâmico, cisteína e glicina, sendo o grupo tiol da cisteína o local ativo responsável pelas suas propriedades bioquímicas. Na mitocôndria, a glicina abastece a biossíntese do grupo heme, essencial para a fosforilação oxidativa.
Viu-se recentemente que a captação e catabolismo da glicina pode gerar tumorgênese, sugerindo que o metabolismo da glicina, poderia, em princípio, ser um alvo para intervenção terapêutica. Tanto o consumo da glicina, quanto a expressão de enzimas na via biossintética da glicina na mitocôndria estão relacionados com a taxa de proliferação de células cancerígenas, indicando um papel importante da mitocôndria na proliferação do câncer. A inativação do gene mitocondrial SHMT2 junto com a privação de glicina extracelular resultou em baixas taxas de proliferação em células de HeLa e de outros cânceres de alta proliferação, pois houve um aumento na fase G1 do ciclo celular.
A conversão de serina em glicina aumenta as taxas de proliferação e contribuem significativamente para o requerimento biossintético de purinas, ATP, e NADPH em células cancerígenas.
Implicações translacionais do metabolismo da serina e da glicina
Antimetabólitos são substâncias com estrutura similar ao metabólito, necessárias para reações bioquímicas normais. O antimetabólito compete com o metabólito e, portanto, inibe a função normal da célula, incluindo a divisão celular. Podem ser de três tipos:
Análogos do ácido fólico - Inibem a formação do tetrahidrofolato, essencial para a síntese de purina e pirimidina, pela inibição da dihidrofolate redutase. Metotroxato e Pemetrexed possuem a habilidade de se ligar e inibir a SHMT, in vitro. Antifolatos mostram seletividade para tumores de alta proliferação em pacientes com super expressão de genes codantes para enzimas do metabolismo do folato na mitocôndria.
Análogo da purina - Azatioprina (muito usada em controle de rejeições a transplantes), Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina e Cladribina. Os azanucleotídeos atuam inibindo metiltransferases, o que afeta as modificações pós-traducionais de histonas e DNA.
Análogos da pirimidina - 5-Fluorouracil (5-FU), Gencitabina, Floxuridina e Citarabina. Mimetizando a uracila, 5-FU inibe a síntese de timidilato, resultando na impossibilidade de metilação de dUMP e dTMP e a ruptura do ciclo do folato. 5-FU também é convertido em 5-fluorouridina (5-FUDR), que se incorpora no rRNA e leva a inibição do processamento do próprio, como resultado o 5-FUDR induz a apoptose a partir da ativação do p53.
Estudos em ratos exploraram a possibilidade de restrição do metabolismo da serina e da glicina como uma forma de intervenção no câncer. Na ausência de p53, a retirada de glicinae serina obteve um bom efeito, sugerindo uma interação epistática entre p53 e a disponibilidade de serina e glicina.
Referências Bibliográficas:
AGOSTINI, Massimiliano; AMELIO,Ivano; ANTONOV, Alexey; CUTRUZZOLA, Francesca; MELINO, Gerry. Serine and glycine metabolism in cancer. Trends in Biochemical Sciences, April 2014. Vol. 39, No. 4.
ALBERTS, Bruce; JOHNSON, Alexander; LEWIS, Julian; RAFF, Martin; ROBERTS, Keith; WALTER, Peter. Biologia Molecular da Célula. 5ª ed – Porto Alegre: Artmed, 2010.
NELSON, David L. Princípios de bioquímica de Lehninger. 5ª ed – Porto Alegre: Artmed, 2011.