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ISSN 21774080 31 Investigação, 14(6):31-37, 2015 RESUMO No tratamento da leptospirose canina podem ser empregados diferentes tipos e formulações de antibióticos, porém a efi ciência dos mesmos ainda não foi adequadamente revisada. Desta forma, realizou-se uma revisão sistemática na qual foi avaliada a efi cácia da antibioticoterapia no tratamento da leptospirose em cães. Três bases de dados (Pubmed, Scielo e Bireme) foram utilizadas para testar três hipóteses: Os tratamentos da leptospirose canina com antibióticos são mais efetivos do que o placebo; o tratamento da leptospirose canina com antibióticos não promove efeitos colaterais indesejáveis; a droga de escolha para o tratamento da leptospirose canina é a doxiciclina. Os critérios de inclusão foram qualquer tipo de estudo clínico, revisão sistemática e meta-análise, em língua portuguesa e inglesa, que tenham avaliado a efi cácia e efeitos colaterais de qualquer antibiótico em pacientes com leptospirose, independentemente da forma de confi rmação do diagnóstico. Foram selecionados doze estudos, publicados entre 1996 e 2010. Ao contrário dos estudos realizados em humanos, nenhum estudo realizado com cães relata qualquer tipo de efeito colateral associado à terapia com antibióticos. Na literatura revisada não há qualquer investigação que compare a efi cácia da doxiciclina com outras classes de antibióticos ou placebo em cães. Não há evidências científi cas que os tratamentos da leptospirose canina com antibióticos são mais efetivos do que o placebo, assim com não há estudos confi áveis que permitam afi rmar que tais tratamentos não causem efeitos colaterais indesejáveis. Portanto não foi possível concluir que a doxiciclina é o tratamento de escolha para o tratamento da leptospirose canina. Palavras-chave: cão, doxiciclina, efeitos colaterais, leptospiremia, placebo MV. Orlando M. Mariani1*, MV. Dr. Paulo C. Ciarlini2, MV. Elaine C. Stupak1, MV. Dr. Cristiane S. Honsho1, MV. Jessica C. Barros1, MV. Natacha A. Alexandre1 TRATAMENTO DA LEPTOSPIROSE CANINA: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA Canine leptospirosis treatment : a systematic review ABSTRACT As treatment of canine leptospirosis can be employed various types and antibiotic formulations, but the effi ciency thereof has not been adequately reviewed. Thus, there was a systematic review in which we evaluated the eff ectiveness of antibiotic therapy in the treatment of leptospirosis in dogs. Three databases ( Pubmed , Scielo and Bireme) were used to test three hypotheses: The treatment of canine leptospirosis with antibiotics are more eff ective than placebo; Treatment of canine leptospirosis with antibiotics does not promote undesirable side eff ects; The drug of choice for the treatment of canine leptospirosis is doxycycline. Inclusion criteria were any clinical trial, systematic review and meta- analysis, in Portuguese and English, which have evaluated the effi cacy and side eff ects of any antibiotic in patients with leptospirosis, whatever the form of confi rmation of the diagnosis. We selected twelve studies published between 1996 and 2010. Unlike the studies performed in humans, no study with dogs report any side eff ects associated with antibiotic therapy. In the literature reviewed there is no research that compares the eff ectiveness of doxycycline with other classes of antibiotics or placebo in dogs. There is no scientifi c evidence that the treatment of canine leptospirosis with antibiotics are more eff ective than placebo , with so there are no reliable studies to assert that such treatments do not cause undesirable side eff ects. Therefore it was not possible to conclude that doxycycline is the treatment of choice for the treatment of canine leptospirosis. Keywords: dog, doxycycline, leptospiremia, placebo, side eff ects 1Universidade de Franca - UNIFRAN, Franca, São Paulo, Brasil. 2Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” – UNESP – Araçatuba, São Paulo, Brasil. *Av. Dr Armando Sales Oliveira, 201, CEP: 14.404-600, Pq. Universitário, Franca – SP. Email: omm1988@hotmail.com Investigação, 14(6):31-37, 2015 REVISÃO DE LITERATURA | CLÍNICA DE PEQUENOS ANIMAIS ISSN 21774080 32 Investigação, 14(6):31-37, 2015 INTRODUÇÃO A leptospirose é uma enfermidade infecciosa de importância mundial, pois afeta seres humanos e animais. O gênero Leptospira é dividido em duas espécies, L. interrogans, considerado patogênico para humanos e animais e L. bifl exa, classifi cada como não patogênica (LEVETT, 2001). Os cães podem se infectar por diferentes sorovares da espécie L. interrogans, sendo o icterohaemorrhagiae, grippotyohosa, pomona e bratislava os mais comuns (GREENE, 2006). O gênero patogênico pode infectar o hospedeiro, a partir da água contaminada com urina de animais doentes ou portadores, através da pele lesada ou íntegra, pela mucosa do trato gastrointestinal, nasal e conjuntival (CORRÊA e CORRÊA, 1992). Após penetrar no organismo do hospedeiro, a bactéria se multiplica de forma rápida e ativamente no sangue dando origem à fase de leptospiremia. Em seguida, espalha-se rapidamente pelo organismo, replicando-se em diversos tecidos como o fígado, baço, rins, sistema nervoso central, olhos e no trato genital (GREENE, 2006). Sherding (2003), afi rma que a leptospiremia ocorre entre quatro e doze dias pós-infecção e que os alvos primários são os rins e o fígado. Em cães, a enfermidade é caracterizada por diversos sinais clínicos, podendo os animais infectados apresentarem desde um quadro assintomático até forma superaguda, aguda, subaguda ou crônica da doença (FREIRE et al. 2008). A severidade dos sinais clínicos varia de acordo com o estado de vacinação do cão, idade, virulência do sorovar, grau de exposição à doença e resposta imune do hospedeiro (McDONOUGH, 2001). Em suma, os Médicos Veterinários devem suspeitar de leptospirose em casos em que os cães apresentem sinais clínicos de insufi ciência renal e/ou hepática, uveíte, hemorragia pulmonar, febre aguda e aborto (SYKES et al. 2011). Leucopenia seguida de leucocitose, anemia, hiponatremia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hipoalbuminemia, azotemia, hiperbilirrubinemia, aumento de ALT, FA e AST são achados laboratoriais que podem estar presentes em animais doentes (LAPPIN, 2006). O teste de aglutinação microscópica (MAT) é o teste laboratorial mais utilizado para a detecção de anticorpos anti- Leptospira (LANGSTON e HEUTER, 2003). O diagnóstico defi nitivo é obtido através da identifi cação do agente na urina, sangue ou tecidos. Essa identifi cação pode ser feita pela microscopia de campo escuro ou contraste de fase da urina e por PCR de fl uídos biológicos (LEVETT, 2001). O tratamento da leptospirose canina varia de acordo com cada caso específi co. Entre as condutas terapêuticas, as que se destacam incluem a hidratação e correção dos distúrbios hidroeletrolíticos, diálise, transfusão sanguínea e antibioticoterapia (GUIDUGLI, 2000). Existe uma gama de antibióticos (doxiciclina, penicilina, ampicilina, amoxicilina, quinolonas e macrolídeos) de diferentes formulações e doses que podem ser considerados no tratamento da leptospirose canina, dentre eles a doxiciclina por via oral na dose de 5 mg/kg a cada 12 horas durante o período de três semanas, é considerada a droga de escolha (GREENE, 2006; GOLDSTEIN, 2010). Segundo Guidugli (2000) o estudo clínico randomizado é considerado o melhor tipo de estudo para determinar a efi cácia de uma droga no tratamento de determinada doença, entretanto, mesmo este modelo de investigação pode apresentar resultados discordantes. Portanto, para a escolha do tratamento mais efi caz, o ideal seria realizar uma revisão sistemática de ensaios clínicos, pois além de ser um método reprodutível, apresenta critérios defi nidos de avaliação, para inclusãoe exclusão de estudos, de acordo com sua qualidade. Neste sentido Guidugli (2000) realizou uma revisão de literatura sistemática e metanálise sobre o tratamento da leptospirose em humanos e concluiu que não é possível determinar a efetividade nem a segurança dos antibióticos, incluindo a doxiciclina, devido à ausência de poder estatístico e à baixa qualidade dos estudos. O mesmo autor constatou que em relação à leptospirose humana não há ensaios clínicos aleatórios que tenham comparado diferentes tipos de antibióticos entre si, ou outros regimes terapêuticos com antibióticos que não sejam penicilina e doxiciclina comparadas ao placebo. O tratamento da leptospirose canina com antibióticos vem sendo empregado há muitos anos e não obstante à resistência microbiana a estes fármacos tenha sido relatada (GREENE, 2006), a efi cácia dessa terapia não tem sido adequadamente revisada. Neste sentido foi realizada uma revisão de literatura sistemática sobre a efetividade e segurança de antibióticos no tratamento da leptospirose em cães. DESENVOLVIMENTO Tendo como base as diretrizes da Medicina baseada em evidências realizou-se uma revisão sistemática que objetivou testar as seguintes hipóteses: ISSN 21774080 33 Investigação, 14(6):31-37, 2015 1. Os tratamentos da leptospirose canina com antibióticos são mais efetivos do que o placebo. 2. O tratamento da leptospirose canina com antibióticos não promove efeitos colaterais indesejáveis. 3. A droga de escolha para o tratamento da leptospirose canina é a doxiciclina. Para tal foi elaborada uma pergunta estruturada de acordo com a situação, intervenção e desfecho, conforme preconizado Castro (2001): Quais antibióticos são efi cazes no tratamento da leptospirose canina? Tal pergunta gerou a seguinte estratégia para busca na base de dados Pubmed, Scielo e Bireme (((leptospirosis) AND (treatment) AND (canine) AND (antibiotic))). A pesquisa sistemática foi realizada entre os meses de dezembro de 2012 e janeiro de 2013. Em todas as bases de dados foi utilizada a ferramenta “full text available”. Não foi utilizado limite de data de publicação, sendo incluindo apenas textos em inglês e português. Com base na análise dos títulos e resumos, foram selecionados qualquer tipo de estudo clínico, revisão sistemática e metanálise que tenham avaliado a efi cácia e efeitos colaterais de qualquer antibiótico em pacientes com leptospirose, independentemente da forma de confi rmação do diagnóstico. Devido à escassez de publicações sobre a espécie canina (n=4), estudos realizados em outras espécies também foram incluídos e a pesquisa foi complementada utilizando-se os termos “treatment and leptospirosis canine” no site Google acadêmico. Dos 164 artigos localizados, foram selecionados e analisados doze, que avaliaram a efi cácia de diferentes antibióticos no tratamento da Leptospirose (Quadro 1). Dos doze artigos selecionados, três foram relatos de caso, um foi série de casos, três foram ensaios clínicos randomizados, quatro foram ensaios clínicos controlados e uma revisão sistemática com meta-análise (Quadro 1). Três estudos foram realizados com humanos doentes naturalmente infectados (DAHER, 2000; COSTA et al. 2003; PHIMDA et al., 2007), três utilizaram hamsters inoculados com leptospiras de diferentes sorovares (TRUCOLLO, 2002; MOON et al. 2006; GRIFFITH et al. 2007 ) e cinco estudos foram realizados com cães doentes, naturalmente infectados por diferentes sorotipos de leptospiras (BROWN et al.1996; KALLIN et al. 1999; MATHEWS, 2001; CLAUS, 2008; OLIVEIRA, 2010). Os trabalhos de maior confi abilidade, ou seja, os ensaios clínicos randomizados e a revisão sistemática, compararam a penicilina com placebo, doxiciclina com azitromicina e penicilina com controle (DAHER, 2000; COSTA et al. 2003), sendo que o tratamento controle não foi descrito no tratamento da leptospirose humana. Estudos não randomizados, de menor qualidade, avaliaram o uso da amoxicilina, ampicilina, azitromicina, ciprofl oxacina, claritromicina, doxiciclina, gatifl oxacina, levofl oxacina, ofl oxacina, penicilina, telitromicina no tratamento de hamsters e cães doentes. Os estudos avaliaram tanto indivíduos suspeitos quanto casos confi rmados da doença. Pode-se observar que os artigos selecionados para a presente revisão variaram entre si quanto ao tipo do estudo, amostra, tratamento, via de administração e tempo de tratamento. Como forma de avaliar a efi ciência dos tratamentos, os estudos levaram em consideração fatores como presença de Leptospira na urina, sangue e tecidos, função renal e hepática dos pacientes. Porém os fatores de maior relevância para a avaliação eram a taxa de sobrevivência e cura clínica. Ressalta-se que nenhum estudo realizado em cães recebeu a pontuação três que garante a qualidade mínima conforme Jadad (1996). ISSN 21774080 34 Investigação, 14(6):31-37, 2015 Quadro 1. Resumo da efi cácia e efeitos colaterais de tratamentos da leptospirose em diferentes espécies, de acordo com o tipo de estudo, qualidade (pontuação Jadad), tipo e tempo de uso do antibiótico. Referência Estudo Jadad Espécie (N) Tratamento Tempo Efeitos Colaterais Resultados Brown et al. (1996) SC 0 Canina (11) Ampicilina, Doxiciclina, Amoxicilina, Penicilina. 2 – 4 semanas Ausência de efeitos colaterais. 2 (18) cães eutanaziados; 8 (82%) sobreviveram e 2 recuperaram a função renal. Claus (2008) RC 0 Canina (6) Amoxicilina (20mg/kg IV. TID e 10mg/ kg VO. BID) seguida de Doxiciclina (10mg/kg VO. BID). 4 semanas Ausência de efeitos colaterais. 5 (83%) sobreviveram e recuperaram a função renal. Apenas um animal foi eutanaziado. Costa et al. (2003) ECR 3 Humano (253) Penicilina (6000000U/dia dividida em 6 doses de 1000000U); Controle. 7 dias NI Penicilina: 110 (88%) sobreviveram; Controle: 120 (94,7) sobreviveram. Daher (2000) ECR 3 Humano (35) Penicilina (6000000U/dia); Controle. 8 dias Penicilina aumentou a proteinúria. Penicilina: 15 (94%) sobreviveram. Griffi th et al. (2007) ECC 0 Hamster (250) Docixiclina (5mg/kg IP SID); Ciprofl oxacina (5, 25 e 50 mg/kg IP SID); Gatifl oxacina (5, 25 e 50 mg/ kg IP SID); Levofl oxacina (5, 25 e 50 mg/kg IP SID); Controle (não recebeu tratamento). 5 dias Diarréia induzida pela Gatifl oxacina (50 mg/kg) Grupo Controle: 50 (100%) vieram a óbito; Doxiciclina: 49 (98%) sobreviveram; Levofl oxacina: 48 (95%) animais tratados com 25 e 50mg/ kg sobreviveram e 20 (40%) animais tratados com 5mg/kg sobreviveram; Ciprofl oxacina: 45 (90%) animais tratados com 50mg/kg sobreviveram, 30 (60%) animais tratados com 25mg/kg sobreviveram e todos os animais tratados com 5mg/kg morreram antes do fi nal do estudo; Gatifl ixacina: 45 (90%) animais tratados com 5mg/kg sobreviveram, 50 (100%) animais tratados com 25mg/kg sobreviveram e 30 (60%) animais tratados com 50mg/kg sobreviveram. Guidugli (2000) RSM _ Humano (150) Placebo; Doxiciclina; Penicilina. NI NI Penicilina e Doxiciclina: 74 (99%) sobreviveram; Placebo 72 (96%) sobreviveram. Kalin et al. (1999) RC 0 Canina (3) Caso 1 e 2: Penicilina G (40000 U/ Kg dividida em duas doses) seguida de Amoxicilina (350mg VO. BID) + Doxiciclina (75mg VO. BID) e Caso 3: Ampicilina (22 mg/kg IV.) seguida de Amoxicilina (250mg VO. BID) seguida de Doxiciclina (60 mg VO. BID). Trat. 1 e 2: 5 semanas; Trat. 3: 4 semanas Ausência de efeitos colaterais. 3 (100%) sobreviveram e foram curados. ISSN 21774080 35 Investigação, 14(6):31-37, 2015 Mathews (2001) ECC 0 Canina (18) Controle: Ampicilina (20mg/kg IV QID); Ampicilina (20mg/kg IV QID) + Diltiazem (0,2-0,5mg/kg IV lenta). 1 - 7 dias Ausência de efeitos colaterais. Ampicilina: 5 (71%) sobreviveram; Ampicilina+ Diltiazem: 11 (100%) sobreviveram. Moon et al. (2006) ECC 0 Hamster (200) Controle 1 (não recebeu tratamento); Controle 2 (doxiciclina 5mg/kg IP SID); Doxiciclina (1, 5, 10, 15, 50, e 100 mg/kg IP SID); Azitromicina (6.25, 12.5, 25, 50, 100, e 200 mg/kg IP SID); Telitromicina (1, 5, 10, 15, 20, e 40 mg/ kg IP SID); Claritromicina (1, 5, 10, 15, 20, e 40 mg/kg IP SID). 5 dias Doxiciclina (50 e 100 mg/kg) causou diarreia; Azitromicina (100 e 100 mg/kg) causou agitação e desconforto abdominal; Telitromicina (15, 20 e 40 mg/kg) causou agitação e descarga nasal. Controle 1:Todos os animais vieram à óbito; Controle 2: 9 (90%) animais sobreviveram; Doxiciclina 1 e 50mg/kg: 8 (80%) animais sobreviveram; Doxiciclina 100mg/kg: 9 (90%) animais sobreviveram; Doxiciclina 5, 10, 15mg/kg: 10 (100%) animais sobreviveram; Todos os animais (60) tratados com Azitromicina sobreviveram; Telitromicina: 59 (98%) animais sobreviveram; Claritromicina 1, 5, 10, 15mg/kg: Todos os animais (40) vieram à óbito; Claritromicina 60mg/kg: 9 (90%) animais sobreviveram; Claritromicina 100mg/kg: 7 (70%) animais sobreviveram; Claritromicina 40mg/kg: 6 (60%) animais sobreviveram; Claritromicina 20mg/kg: 3 (30%) animais sobreviveram. Oliveira (2010) RC 0 Canina (4) Doxiciclina (5mg/kg VO BID). 2 semanas Ausência de efeitos colaterais. Todos os animais sobreviveram até o fi nal do estudo. Phimda et al. (2007) ECR 3 Humano (296) Doxiciclina (200mg/kg VO na primeira dose seguida de 100mg/kg VO BID); Azitromicina: (1g de dose inicial seguido de 500mg SID). Doxiciclina: 7 dias Azitromicina: 2 dias Vômito e náusea, principalmente em pacientes tratados com Doxiciclina. Doxiciclina: 140 (96,5) pacientes sobreviveram; Azitromicina: 147 (97,4%) pacientes sobreviveram. Trucollo (2002) ECC 0 Hamster (72) Ampicilina (40 e 100mg/kg IM SID); Ofl oxacina (15 e 30mg/kg IM SID); Doxiciclina (10mg/kg IM SID). 1 - 6 dias Ampicilina 40mg/kg: Ao fi nal do estudo esta dose não foi sufi ciente para eliminar a Leptospira do organismo dos animais; Ampicilina 100mg/kg: Eliminou a Leptospira do sangue, fígado e baço, porém, não foi capaz de eliminar dos rins. Ofl oxacina 15 e 30mg/kg: Não foi capaz de eliminar a leptospira do sangue ao fi nal do estudo; Doxiciclina: Eliminou totalmente a Leptospira do organismo dos animais até o fi nal do estudo. SC = Série de casos RC = Relato de casos ECC = Estudo clínico controlado ECR = Estudo clínico randomizado RSM = Revisão sistemática e meta-análise SID = Uma vez ao dia BID = Duas vezes ao dia TID = Três vezes ao dia IV = Intravenoso IM = Intramuscular IP = Intraperitoneal VO = Via oral ISSN 21774080 36 Investigação, 14(6):31-37, 2015 Evidências de que os antibióticos são mais efetivos que o placebo no tratamento da leptospirose canina Não foram encontrados nas bases de dados consultadas estudos que comparassem a efi ciência do uso de uma substância inerte em relação ao uso de antibióticos no tratamento de cães infectados por leptospirose. Portanto, dentre os 12 estudos selecionados, não existem evidências para confi rmar ou negar a hipótese de que os antibióticos são mais efi cientes que o placebo. Há um pequeno número de estudos realizados em pacientes humanos nos quais foi comparada ao placebo a efi cácia de antibióticos em pacientes com leptospirose. Guidugli (2000) realizou uma revisão sistemática com meta-análise abordando este tema em humanos e chegou à conclusão de que, também na medicina humana, não existem evidências convincentes de que a antibioticoterapia é mais efi ciente do que a terapia com placebo no tratamento da leptospirose. Evidências de que tratamento da leptospirose com os antibióticos não causam efeitos colaterais em cães Os cinco estudos realizados com cães não relataram qualquer tipo de efeito colateral associado à terapia com antibióticos, entretanto dois trabalhos com humanos (DAHER, 2000; PHIMDA et al. 2007) e dois com hamsters (MOON et al. 2006; GRIFFITH, 2007) apontaram evidências de que o uso da antibioticoterapia pode acarretar em efeitos colaterais. Phimda et al. (2007) comparando o uso da doxiciclina em relação à azitromicina, relataram que em humanos os efeitos adversos mais frequentes são a náusea e o vômito e estão mais relacionados ao uso da doxiciclina. DAHER (2000) ainda afi rma que o uso da penicilina pode contribuir na piora do quadro de proteinúria. A gatifl oxacina (50 mg/kg) pode induzir diarreia em hamsters, diminuindo a taxa de sobrevivência destes animais (GRIFFITH, 2007). Segundo Moon et al. (2006), o uso da doxiciclina, azitromicina e telitromicina em altas doses pode levar hamsters a apresentarem diversos efeitos colaterais, incluindo diarreia, agitação e desconforto abdominal. No entanto, estes resultados devem ser avaliados com cautela, pois os estudos em questão apresentam pobre qualidade metodológica e principalmente, os trabalhos envolvendo cães, foram realizados em uma amostragem muito pequena e existe a difi culdade em realizar a comparação desses estudos, pois eles variam entre si quanto a intervenções como dose, critérios de inclusão e exclusão, duração do tratamento e defi nição das variáveis estudadas. Evidência de que a doxiciclina é a droga de escolha para o tratamento da leptospirose canina Apesar dos estudos em cães preconizarem o uso da doxiciclina e apresentarem bons resultados tanto na taxa de sobrevivência quanto na eliminação da leptospiúria em casos tratados com doxiciclina (BROWN et al. 1996; KALIN et al. 1999; MATHEWS, 2001; CLAUS, 2008 ; OLIVEIRA, 2010), não existem trabalhos comparando o uso desta droga com outras classes de antibióticos ou placebo em cães. Não existem evidências de que a doxiciclina é a droga de escolha para o tratamento da leptospirose canina pois, conforme critérios Jadda (1996), são estudos de série de casos ou relatos de caso que apresentam baixa confi abilidade e qualidade metodológica. Também os trabalhos realizados em cães apresentaram amostras pequenas, que podem infl uenciar de forma negativa nos resultados das intervenções (Quadro 1). É de conhecimento geral que ensaios clínicos de baixa qualidade metodológica costumam superestimar os resultados de uma intervenção (GUIDUGLI, 2000). O uso da doxiciclina pode ou não interferir na mortalidade e no desaparecimento da Leptospira interrogans da urina, porém segundo Guidugli (2000) a maioria dos casos de leptospirose são autolimitantes, resolvendo-se sem nenhuma intervenção médica e isto representa uma difi culdade na escolha do critério de cura a ser adotado nos estudos que avaliam a efi cácia terapêutica. Para solucionar tal questão o ideal seria a realização de ensaios clínicos randomizados de boa qualidade metodológica que levassem em consideração critérios como: duração da internação hospitalar, critérios para alta, presença do agente infeccioso na urina e incidência de complicações (GUIDUGLI, 2000). Portanto, devido à falta de estudos confi áveis na literatura, não é possível responder à hipótese sugerida de que a doxiciclina é a droga de escolha para o tratamento da leptospirose canina. ISSN 21774080 37 Investigação, 14(6):31-37, 2015 CONSIDERAÇÕES FINAIS Os escassos estudos sobre tratamento da leptospirose canina apresentam baixa confi abilidade e grande limitação, não permitindo aceitar as hipóteses de que os antibióticos atualmente utilizados são mais efetivos que o placebo e não causam efeitos colaterais. Com base na literatura revisada não é possível afi rmar que a doxiciclina seja mais efi caz do qualquer outro antibiótico no tratamento da leptospirose canina. REFERÊNCIAS Sherding RG. 2003. Leptospirose, Brucelose e outras doenças infecciosasbacterianas. In: Birchard SJ.; Sherding RG. Manual Saunders Clínica de Pequenos Animais. 2 ed. Roca, São Paulo, p. 147-151. Brown CA, Roberts AW, Miller MA, et al. 1996. Leptospira interrogans serovar grippotyphosa infection in dogs. 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