Aula 10. Farmacovigilância

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Disciplina: Farmácia Hospitalar
Profª Drª Juliana Fernandes
Fortaleza, Abril de 2018
Instituto de Ensino Superior de Fortaleza
Faculdade de Farmácia
Farmacovigilância
Os métodos de desenvolvimento de medicamentos e as medidas
regulatórias (antes de seu lançamento no mercado) - vêm aumentando
a segurança dos produtos farmacêuticos.
Novas reações adversas a medicamentos (RAM) – identificadas após 
comercialização - monitorização
Mas..
Necessidade de técnicas para monitorização de medicamentos
disponíveis para consumo humano.
Visando à promoção de seu uso seguro e racional - papel
desempenhado pela Farmacovigilância
Farmacovigilância
• Ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação,
compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer
outros possíveis problemas relacionados a medicamentos.
Farmacovigilância
• Outras questões são também de relevância para a Farmacovigilância:
– Desvios da qualidade de medicamentos
– Erros de medicação
– Notificações de perda da eficácia
– Uso de medicamentos para indicações que não foram aprovadas e
que não possuem evidência científica comprovada
– Notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica por
medicamentos
– Avaliação de mortalidade relacionada com medicamentos
– Interações medicamentosas com outros medicamentos e alimentos.
Farmacovigilância
• Subsistemas de monitorização de medicamentos - derivados da
Farmacovigilância:
– Dermatovigilância: reações adversas que afetam pele e
membranas mucosas
– Fitovigilância: reações adversas provenientes de fitoterápicos
e plantas medicinais
– Gerontovigilância: reações adversas que ocorrem entre os
idosos
– Hematovigilância: reações adversas que afetam o sangue
Farmacovigilância
• Objetivos:
– Melhorar o cuidado e a segurança do paciente em relação ao
uso de medicamentos
– Melhorar a saúde pública e a segurança em relação ao uso de
medicamentos
– Contribuir na avaliação do benefício, dano (malefício),
efetividade e risco dos medicamentos
– Promover a compreensão, educação e treinamento clínico em
Farmacovigilância e sua efetiva comunicação com o público.
Profissionais de saúde participem diretamente do processo de
vigilância
Então...
Farmacovigilância: envolvida na detecção precoce de novas
reações adversas aos medicamentos para a melhoria da prática
de terapêutica racional.
Necessário...
Por meio da notificação voluntária de suspeita de reações
adversas, visando à proteção e à promoção da saúde pública.
História da farmacovigilância
• Ano: 1937
• Local: Estados Unidos
• Produto: Elixir de Sulfanilamida
• Causa: Substituição do solvente (glicerina por dietilenoglicol) -
Substituída na fórmula, a Glicerina que estava em falta no
mercado, pelo Etilenoglicol sem que tivessem sido realizados os
testes de segurança e atoxicidade necessários.
• FDA considerou o fabricante responsável
• Efeito: Morte de 107 pessoas por insuficiência renal
História da farmacovigilância
• 1938: governo americano passou a exigir testes de toxicidade
pré-clínica
– Além dos dados clínicos sobre segurança - antes da
comercialização
História da farmacovigilância
• 1961: grande desastre da talidomida
– Epidemia de recém-nascidos com deformidades nos
membros, que ocorreu em duas formas, focomelia
História da farmacovigilância
• 1964: Reino Unido instituiu o famoso Yellow Card
– 1º formulário padronizado para a notificação RAM em
um sistema de vigilância governamental
• 1968: OMS - criou o Projeto Internacional de Pesquisa
Piloto para a Monitorização de Medicamentos
– Tendo um relatório técnico baseado nas conclusões de
uma reunião de consultoria realizada em 1971
História da farmacovigilância
• 1971: uso do dietiletilbestrol (um anticoncepcional)
– Mulheres que mais tarde engravidaram levou ao
aparecimento de adenocarcinoma de vagina, entre outras
malformações genitais
– Demonstrou que é possível ocorrer RAM na segunda
geração
História da farmacovigilância
• 1976: Brasil - publicada a Lei nº 6.360 (ainda em vigor),
marco na área de vigilância sanitária
– Estabeleceu a obrigatoriedade da notificação de eventos
nocivos com produtos para a saúde
• 2001: criado o Centro Nacional de Monitorização de
Medicamentos (CNMM)
– Na Unidade de Farmacovigilância da ANVISA
Pesquisa clínica
Pesquisa clínica
Pesquisa clínica
• Limitações:
– Heterogeneidade
– Sexo
– Idade: recém-nascidos, crianças, adolescentes e idosos
– Comorbidade - excluídos
Pesquisa clínica
• Características dos eventos adversos:
– Período de latência: RAM - muitos meses ou muitos anos
após o final do tratamento
• Difícil (impossível) - detectar estas reações durante
os testes pré-registro
– Comercializado: pacientes em situações de “vida real”
• Outras patologias, interação com alimentos,
medicamentos*
• Limitações dos ensaios clínicos - necessidade de continuar a
identificação dos efeitos nocivos mais graves de um
medicamento durante todo o período de sua comercialização
• Fase IV são aqueles realizados após o registro do
medicamento
Milhões de pacientes utilizam o medicamento e que reações graves
poderão passar a ser identificadas com maior frequência.
Processo de desenvolvimento de um medicamento não se encerra
quando o produto é aprovado para entrar no mercado
Primeiros anos de comercialização de um medicamento - particularmente
importantes para identificar reações adversas ainda desconhecidas.
• Nem todos os riscos podem ser conhecidos antes de um medicamento
ser comercializado - responsabilidade da Farmacovigilância
– Missão de monitorar a relação benefício/risco dos medicamentos
comercializados
Métodos em Farmacovigilância
Sinal em Farmacovigilância
• Principais objetivos da Farmacovigilância:
– Detecção precoce de sinais com relação ao risco de saúde
pública - por reações adversas novas ou pouco descritas
na literatura
• Mais êxito quando comparados os dados nacionais
• Sinal - fortalecido pela combinação de experiências
relatadas em vários países.
Sinal em Farmacovigilância
• Sinal - em Farmacovigilância
– Conjunto de notificações sobre uma possível relação
causal entre um evento adverso e um medicamento
• Até então desconhecida ou documentada de modo
incompleto
• Necessária mais de uma notificação - dependendo da
gravidade do evento e da qualidade da informação
Sinal em Farmacovigilância
• Sinal - em Farmacovigilância
– Necessário estabelecer:
• Força de associação
• Importância clínica (gravidade, severidade e impacto
na saúde pública)
• Potencial para a adoção de medidas preventivas
Sinal em Farmacovigilância
Vigilância passiva
• Notificação Voluntária
– Suspeitas de reações adversas a um dado medicamento
que são, espontaneamente, transmitidas pelos
profissionais de saúde para as empresas farmacêuticas ou
centro de Farmacovigilância.
– Pode trazer informações sobre risco relativo a grupos,
fatores e questões clínicas relacionadas com o
conhecimento das reações adversas graves.
Vigilância passiva
• Notificação Voluntária
– Considerado um método não-intervencionista como
gerador de hipóteses de sinais e de baixo custo
– Método preferível para se iniciar um sistema de
Farmacovigilância, independentemente se for local,
regional ou nacional.
– Métodos mais tradicionais da Farmacovigilância
Vigilância passiva
• Notificação Voluntária
– Limitações:
• Subnotificação
• Dificuldade para detectar reações retardadas
• Número de pacientes expostos desconhecido
• Algumas técnicas vêm sendo desenvolvidas para analisar os
dados provenientes dasnotificações voluntárias, tais como:
Vigilância passiva
• Série de Casos
– Pode dar uma evidência de associação entre um
medicamento e uma suspeita de reação adversa
– Úteis para gerar hipóteses
– Existem certas reações adversas que são associadas ao uso
de medicamentos:
• Anafilaxia
• Síndrome de Stevens-Johnson
Vigilância passiva
• Notificação Intensificada
– Utilizados para estimular e facilitar a notificação pelos
profissionais de saúde em situações específicas
– Notificações on-line em sistemas específicos
Vigilância passiva
• Notificação Intensificada
– Brasil - Projeto Farmácias Notificadoras (planejado pela
Unidade de Farmacovigilância da Gerência Geral de
Medicamentos da ANVISA)
• Estimular a notificação, pelo farmacêutico
comunitário, principalmente para os medicamentos
de venda livre e fitoterápicos
Útil para contornar as subnotificação no campo da atenção primária
Vigilância passiva
Vigilância ativa
• Busca determinar, completamente, o número de suspeitas de
reações adversas por meio de um processo contínuo e pré-
organizado
• Exemplo: monitorização de pacientes tratados com um
medicamento particular, através de um programa de
gerenciamento de risco
– Pacientes que recebem este medicamento via prescrição
médica podem responder a um simples formulário e dar
permissão para um contato posterior
Vigilância ativa
• Permite executar uma vigilância
por reações adversas ou
subgrupos da população
– Grávidas
– Neonatos
– Idosos
– Pacientes com insuficiência
renal ou hepática
que poderão fazer parte de 
um programa de 
monitorização.
Vigilância ativa
• Instituições Sentinela
– Realizada por revisão de prontuários médicos ou entrevistas
com pacientes ou médicos para garantir uma completa e
adequada coleta de dados sobre uma reação adversa de
interesse
– Instituições selecionadas - informações (dados de um
subgrupo de pacientes)
– Mais eficiente para medicamentos utilizados em hospitais,
atenção domiciliar, centros de hemodiálise, considerando o
uso com grande frequência de medicamentos específicos
Vigilância ativa
• Instituições Sentinela
– Rede de Hospitais Sentinela (+ 100 hospitais) - criada
pela ANVISA
• Monitora não somente medicamentos, mas também
sangue, produtos para a saúde, saneantes hospitalares
e os níveis de infecção hospitalar
Vigilância ativa
• Monitorização de Eventos Relacionados com a Prescrição de
Medicamentos
– Pacientes são identificados por meio de dados provenientes de
prescrição eletrônica ou banco de dados de seguro de saúde
– Questionário de monitorização pode ser encaminhado a cada
médico prescritor ou paciente - em intervalos específicos –
informações:
• Indicação para o tratamento; duração da terapia; dose,
eventos clínicos; razões para a descontinuação.
• Limitações: baixa taxa de retorno dos questionários - que
podem obscurecer importantes sinais
Vigilância ativa
• Registros
– Lista de pacientes que apresentam uma mesma
característica
• Doença (registro de doença) ou de exposição
específica (medicamento)
• Podem ser coletadas informações usando
questionários padronizados
• Exemplos: discrasias sanguíneas, reações adversas
graves ou malformações congênitas
Vigilância ativa
• Registros
– Discrasias sanguíneas, reações adversas graves ou
malformações congênitas
Ajudam a coletar dados sobre a exposição aos medicamentos e outros
fatores associados com a condição clínica dos pacientes - registros -
úteis para a realização de estudos epidemiológicos
O que notificar?
• RAM graves ou a não são comuns a medicamento (reação
inesperada ou não descrita)
• RAM comuns que apresentam aumento desproporcional
• Perda da eficácia (ausência ou diminuição da ação farmacológica)
• Interações medicamentosas
• Tolerância ou resistência ao tratamento medicamentoso
• Dependência
• Intoxicações
• Desvios da qualidade
– Contaminação, concentração do ativo maior, troca de
conteúdo
Porque as RAM’s não são 
notificadas?
• Ingenuidade
– “se o medicamento foi registrado na Anvisa e está sendo
comercializados ele é absolutamente seguro”
• Medo
– Ser “punido” pelo paciente, indústria farmacêutica, CRF
ou Vigilância Sanitária
• Culpa
– Responsável pela prescrição, preparo ou dispensação do
medicamento que causou uma RAM
Porque as RAM’s não são 
notificadas?
• Desconhecimento
– Sobre como notificar ou quem procurar na Vigilância
Sanitária
• Incerteza
– Suspeita de RAM
• Apatia
– Falta de interesse, tempo, não acesso ao formulário ou
internet
Subnotificação 
Dificulta o conhecimento precoce de um efeito raro ou
mesmo a criação de uma cultura da notificação pelos
profissionais de saúde
Retarda, por um tempo indefinido, o conhecimento do perfil de
segurança dos medicamentos consumidos pela população
O que...
Problemas relacionados a medicamentos
• PRM
– Relativamente comuns em pacientes hospitalizados
– Podem resultar em morbi-mortalidade dos pacientes
– Aumento de custos hospitalares
PRM são hoje considerados escopo da Farmacovigilância
Problemas relacionados a medicamentos
• PRM
– Reações adversas
– Erros de medicação
– Interação medicamentosa
– Sobredose - nos casos de
tentativa de suicídio
– Dependência
– Não-adesão ao tratamento
– Perda da eficácia
Ocorrem em nível hospitalar
têm grande importância e
necessitam ser detectados,
avaliados e prevenidos
Problemas relacionados a medicamentos
Como o farmacêutico identifica PRM?
Interação medicamentosa
• Resposta farmacológica ou clínica à administração de dois
ou mais fármacos que seja diferente da resposta
desencadeada por esses fármacos, quando tomados
individualmente
• Um PRM ou causa de um PRM
• Avaliações clínicas das IM não devem ser dissociadas das
avaliações das RAM
– Nº de medicamentos administrados por um paciente -
fator de risco para o desenvolvimento de RAM
Interação medicamentosa
• Classificadas como reações adversas do tipo A
– Identificadas e notificadas
– Exemplo histórico:
• Interação entre norfloxacina e varfarina: promove um
prolongamento do tempo de protrombina, com risco
de hemorragia - detectado pelo FDA
• A partir de análise de banco de dados sobre reações
adversas a medicamentos
Interação medicamentosa
• Estratégia para a identificação:
– Rastreamento por pacientes que apresentam algumas
características de risco
• Pacientes com 5 ou mais medicamentos prescritos
• Pacientes com 60 anos ou mais
• Medicamentos prescritos com reduzido índice
terapêutico
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo A - Existem três principais mecanismos de ação:
– Resposta terapêutica exagerada em decorrência dos efeitos
farmacológicos primários (mesmo local da ação desejada)
• Hemorragia por anticoagulantes
– Resposta farmacológica secundária
• Cefaléia com uso de vasodilatadores
– Ação farmacológica em locais não associados com a ação
desejada
• Efeitos carcinogênicos de medicamentos citotóxicos
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo A - Mecanismos podem também ser classificados quanto a
suas causas:
– Causas Farmacêuticas
• Controle da qualidade não foi efetivo em detectar desvios
da produção
– Discrepâncias entre o valor rotulado e a dose do
fármaco no produto
• Quantidades excessivas podem levar a reações
adversas e quantidades insuficientes podem
resultar em perda da eficácia.
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo A - Mecanismos podem também ser classificados quanto a
suas causas:
– Causas Farmacocinéticas
• Alterações nesse processo podem levarao aumento
anormal de concentrações de um fármaco no local de ação
e a um exacerbado efeito farmacológico
• Algumas dessas alterações podem ser explicadas por
polimorfismo genético ou por efeito de interações
medicamentosas.
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo A - Mecanismos podem também ser classificados
quanto a suas causas:
– Causas Farmacodinâmicas
• Sensibilidade exacerbada de órgãos ou tecidos-alvo
– Diferenças na potência da resposta farmacológica
individual
– Por alterações da resposta farmacológica em
órgãos e tecidos promovidos por doenças
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo B
– São aberrações
– Em termos de Farmacologia: efeito não é considerado
normal, formando um grupo heterogêneo de reações
– São caracterizadas por existência de algumas diferenças
qualitativas, tanto relativas ao fármaco quanto ao
paciente ou, possivelmente, a ambos.
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo B - Causas Farmacêuticas
– Decomposição dos fármacos. Tetraciclina (levando a
aminoacidúria, glicosúria, acetonúria)
– Efeitos secundários, promovidos por aditivos, solubilizantes
(propilenoglicol – hipotensão)
– Efeitos de substâncias químicas ativas, provenientes do
processo da síntese do fármaco (impurezas).
• Produtos de condensação no processo de síntese do L-
triptofano produzindo uma síndrome eosinofilia-mialgia.
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo B - Causas Farmacocinéticas
– Anormalidades na farmacocinética comumente -
atribuídas às reações do tipo A
– Tipo B
• Biotransformação de fármacos pode levar a
metabólitos ativos, o que resulta em toxicidade direta
ou mediada pelo sistema imune
– Carbamazepina e reações de hipersensibilidade.
Reações adversas a Medicamentos
• Tipo B - Causas Farmacodinâmicas
– Anormalidades qualitativas em um órgão-alvo ocorrem
por diversas razões
• Peso corporal, idade, sexo, via e tempo de
administração, influenciam na resposta final de um
paciente a uma dose de um dado medicamento.
Reações adversas a Medicamentos
• Quanto a gravidade
– Grave
• Hospitalização (ou prolongamento da mesma)
• Incapacidade significativa ou persistente
• Anomalia congênita
• Evento médico significativo
• Ameaça à vida
• Morte
Reações adversas a Medicamentos
• Síndrome de Stevens-Johnson
Reações adversas a Medicamentos
• Reação no músculo deltóide a um medicamento IM
Reações adversas a Medicamentos
• Quanto a gravidade
– Não graves
• Não incluído nos
critérios acima
• Reação urticariforme
intensa (região dorsal)
Reações adversas a Medicamentos
Importante
• Os termos “reação adversa” e “efeito adverso” referem-se ao
mesmo fenômeno
– Efeito adverso é visto do ponto de vista do medicamento
– Reação adversa é vista do ponto de vista do paciente
• O medicamento causa um efeito, enquanto o paciente
experimenta uma reação
• Reação adversa X Evento adverso
– Evento adverso: qualquer ocorrência médica desfavorável que pode
ocorrer durante o tratamento com um medicamento, mas que não
possui, necessariamente, relação causal com esse tratamento
• Exemplo: eventos adversos decorrentes do uso não aprovado de
medicamentos, erros de medicação potenciais e reais, queda do
paciente.
– RAM: qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não intencional,
a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente empregadas
para profilaxia, diagnóstico ou terapia de doenças
• Existência de uma relação causal entre o uso do medicamento e
a ocorrência do problema
RAM é considerada, assim, um tipo de evento adverso
Anvisa
http://portal.anvisa.gov.br/farmacovigilancia
NOTIVISA
• Sistema informatizado desenvolvido pela Anvisa
– Receber notificações:
• Incidentes
• Eventos adversos
• Queixas técnicas
Relacionadas ao uso de 
produtos e de serviços sob 
vigilância sanitária
NOTIVISA
• Exemplos de notificações de eventos adversos que podem
ser feitas no Notivisa:
– Incidente / evento adverso durante procedimento
cirúrgico
– Queda do paciente
– Reação adversa ao uso de medicamentos
– Inefetividade terapêutica de algum medicamento
NOTIVISA
– Erros de medicação que causaram ou não dano à saúde do
paciente (por exemplo, troca de medicamentos no momento
da administração)
– Evento adverso decorrente do uso de artigo médico-hospitalar
ou equipamento médico-hospitalar
– Evento adverso decorrente do uso de um produto cosmético
– Evento adverso decorrente do uso de um produto saneante
NOTIVISA
• Exemplos de notificações de queixas técnicas que podem ser
feitas no Notivisa:
– Produto com suspeita de desvio da qualidade
– Produto com suspeita de estar sem registro
– Suspeita de produto falsificado
– Suspeita de empresa sem autorização de funcionamento
NOTIVISA
• Profissionais da saúde
– Cadastrar
– Preencher os dados do evento, o medicamento e o
paciente
– http://www8.anvisa.gov.br/notivisa/frmCadastro.asp
NOTIVISA
• Cidadão - não é profissional da área de saúde
• http://www16.anvisa.gov.br/notivisaServicos/cidadao/notific
acao/evento-adverso
NOTIVISA
• Manuais
• http://portal.anvisa.gov.br/notivisa/manuais
NOTIVISA
• Notificações
– Avaliadas pelos técnicos da Anvisa e podem gerar um
sinal referente à segurança de determinado medicamento
• Anvisa não fornece uma resposta para cada notificação
realizada.
• Quando uma ou mais notificações produzem um sinal
NOTIVISA
• Sinal
– Investigado e pode gerar medidas sanitárias
• Alterações do texto de bula
• Suspensão de comercialização do medicamento
• Cancelamento do registro....
Estas medidas, quando adotadas, são publicadas no portal da Anvisa
NOTIVISA
• Quais eventos adversos podem ser notificados?
– Qualquer suspeita de reação adversa ocorrida após o uso de
medicamentos (não é preciso ter certeza )
– Casos de suspeita de inefetividade terapêutica
– Eventos adversos causados por erros de medicação
– Eventos adversos causados pelo uso off label de
medicamentos (uso do medicamento para uma indicação
distinta daquela aprovada no registro da Anvisa)
– Intoxicações e eventos causados por interações
medicamentosas
NOTIVISA
• Quais eventos adversos podem ser notificados?
– Anvisa - Solicita que sejam notificados-
preferencialmente, casos graves
• Envolvam óbito, risco de morte, hospitalização,
prolongamento da hospitalização, anomalia congênita
e incapacidade persistente ou permanente
• Reações não descritas na bula do medicamento
Desvio de qualidade de medicamentos. E agora?
Desvio de qualidade de medicamentos. E agora?
• Preciso notificar a ANVISA um blister que tá faltando um
medicamento?
– Esse desvio tem grande impacto para ANVISA?
Nenhuma reclamação técnica precisa ser notificada a ANVISA –
exceto quando tem a necessidade de um RECALL (recolhimento do
produto do mercado)
Desvio de qualidade de medicamentos. E agora?
• Informados para área de qualidade do fabricante (SAC)
– Investigar o desvios
• Se no processo de fabricação ou mau uso
• Exemplo de mau uso
– Deixar o medicamento dentro do carro e o blister fica
retorcido
Desvio de qualidade de medicamentos. E agora?
• Desvios – risco potencial para o cliente
– Defeitos críticos - Recall
• Recolhimento do produto/lote do mercado
• Comunicação ao órgão sanitário (ANVISA)
Classificação dos desvio de qualidade de 
medicamentos
• Desvios críticos
– Afetam a saúde do paciente ou podem comprometer a eficácia
do tratamento
– Afetam ou comprometem a qualidade do produto
– Infringemalguma norma ou resolução
Classificação dos desvio de qualidade de 
medicamentos
• Desvios críticos
– Exemplos:
• Embalagem de um medicamento e blister contendo outro
produto ou dose diferente
• Teor de ativo maior ou menor
• Contaminação microbiológica
• Degradação do medicamento
• Mancha na embalagem que impedem a leitura
• Objeto estranho no medicamento
Classificação dos desvio de qualidade de 
medicamentos
• Desvios maior
– Falha de qualidade – mas que não compromete a segurança, o
bem-estar e os direitos dos pacientes
– Exemplo:
• Falha na inspeção visual na embalagem primária
liberando blister faltando medicamento
– Prejudica o tratamento – mas não diretamente a saúde
• Falta de bula
Classificação dos desvio de qualidade de 
medicamentos
• Desvios menor
– Ocorre isoladamente ou que não possuem qualquer impacto na
saúde, qualidade do produto, não infringe nenhuma norma ou
requisito legal
– Geralmente – relacionado a aparência – mas não a qualidade
– Exemplo
• Mancha na embalagem
– Mas que não compromete a leitura de informações
imprescindíveis