Apoptose e câncer

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Mas eu sou tão jovem!
Um estudo de caso sobre cancêr de ovário
Por
Nancy A. Rice, Department of Biology, Western Kentucky
University, and
Bruno Borsari, Biology Department, Winona State
University
Abby está doente:
Revisão do Caso…
l Abby tem dores abdominais
l Ela foi se consultar com o Dr. Allen.
l Uma ultrassonografia indicou que há uma massa
no seu ovário direito.
l Ela está se preparando para a remoção cirúrgica
da massa detectada e do ovário.
Discussão em Grupo…
l Se você fosse Abby quais perguntas faria?
l Abby deveria se preocupar com câncer? Já que
o médico disse que era um cisto!
Q1: Você conhece alguém que teve
ou tem câncer?
A: Sim
B: Não
5
Incidência
geral de
câncer e
mortalidade
nos E.U.A.
Uma visão
rápida
sobre o
câncer de
ovário
From: A Snapshot of Ovarian
Cancer, National Cancer
Institute, updated 2007.
Q2: Abby perguntou: qual é a
diferença entre câncer e tumor? O
que você acha?
A: Os dois termos podem ser utilizados indiferentemente como
se fossem sinônimos.
B: O câncer é uma doença que, eventualmente interrompe as
funções corporais enquanto que o tumor é uma massa de
células com nenhuma função aparente no corpo.
C: O câncer é uma doença que afeta os homens e crianças
enquanto que um tumor pode afetar homens e mulheres.
D: O câncer é uma doença do trato digestivo e respiratório,
enquanto que o tumor pode desenvolver-se em qualquer
parte do corpo.
O que é câncer?l Definição simples
American Cancer Society
“câncer é um grupo de doenças caracterizadas
pelo crescimento descontrolado e proliferação
de células anormais. Se a difusão não é
controlada, isso pode resultar em morte.”
lTumor
-Benignos (não-cancerosos) - este não é câncer!
Não se espalha; eventualmente, em alguns casos,
pode se tornar maligno.
-Malignos (cancerosos) - este é o câncer!
Tem o potencial de se espalhar para outras partes
do corpo.
Papel da divisão celular no câncer
Divisão celular normal
Divisão celular desregulada e
formação de tumor
Maligno
Se o tumor invade
os tecidos
adjacentes (câncer)
Metastático
Se as células conseguem
colonizar outros tecidos e
o tumor se desenvolve
(cancerosa)
Benign
If tumor has no effect on
surrounding tissue
(non-cancerous)
Image from the National Cancer Institute
Benigno
Se o tumor não tem
efeito sobre os tecidos
adjacentes
Q3: Os Níveis normais de CA-125 são indicados por
valores de 35 U / ml ou menos. Os níveis de CA-125 de
Abby dosados em dois momentos diferentes estão
indicados abaixo. É provável que Abby tenha um cisto ou
câncer?
A. Cisto
B. Câncer
Preparando para a cirurgia
Antes da cirurgia, o Dr. Allen entrou para falar com Abby sobre
seus resultados.
"Eu sinto muito, mas o seu nível de CA-125 é elevado e parece
que seu ovário, na verdade, não tem um cisto, mas um tumor.
Agora é melhor ir em frente e remover os ovários. "
Dr. Allen explicou que havia se consultado com um patologista
para verificar o diagnóstico. Ele tirou um folheto intitulado câncer
de ovário e abriu para mostrar três fotografias. Uma delas
mostrou o tecido ovariano normal, as outras duas mostraram
tecido ovariano benigno e maligno.
Adenocarcinoma
de ovário
(maligno)
Cistoadenoma
de ovário
(benigno)
Epitélio
ovariano
normal
A genética do câncer de ovário
Abby já tinha aprendido muito sobre o câncer de
ovário seguindo a explicação do Dr. Allen.
"Tenho apenas 20 anos de idade. Como cheguei a
ter câncer de ovário? Isso não é uma doença de
mulheres mais velhas?
"Normalmente, o câncer de ovário afeta mulheres
mais velhas. No entanto, você pode ter uma
predisposição genética para isso. As células
cancerosas têm mutações nos genes específicos que
regulam a divisão celular. Quando eles são
mutantes, a divisão celular se torna incontrolável”,
explicou o médico.
“Eu aprendi sobre esses genes na internet! É
verdade que alguns tipos de câncer de ovário
apresentam mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2",
perguntou Abby.
"Sim", disse o Dr. Allen. "Você provavelmente nasceu
com uma cópia destes genes . A mutação da
segunda cópia pode ter ocorrido mais recentemente,
disparando o desenvolvimento do tumor. "
Q4: Por que o câncer afeta pessoas
mais velhas em comparação com
pessoas mais jovens?
A: Porque o sistema imunológico dos idosos não é tão
eficaz na distinção entre as células normais e células
cancerosas.
B: Porque as pessoas mais velhas têm sido expostas há
mais tempo a substâncias cancerígenas.
C: Como o câncer se desenvolve após múltiplas
mutações ocorrerem, leva muitos anos para aparecer.
D: Somente pessoas com mais idade têm câncer.
Jovens têm tumores.
Câncer é uma doença genética
l Câncer surge do acúmulo de alterações genéticas
(mutações).
l A maioria dos cânceres têm um mínimo de 6-9
diferentes genes .
l Não é uma doença hereditária
l Podemos herdar suscetibilidade para câncer.
l Muitos genes que estão estão envolvidos na
regulação do ciclo celular podem levar ao câncer
(mutado).
O ciclo celular tem 4 fases e controla a
divisão celular
l Duas fases de
Crescimento
(G1 e G2)
l Fase S síntese
do- DNA
l Fase M -
Mitose
Intérfase
Pontos de checagem do ciclo celular
l Três pontos de controle
-transição G1-S
-transição G2-M
-Transição de fim da fase M
lPontos de controle são onde a
célula avalia se as condições
são favoráveis ??para a divisão
celular.
lQuando o ambiente não é
favorável (por exemplo, quando
o DNA da célula é danificado),
uma proteína chamada p53
pode parar o ciclo celular e
causar a morte da célula.
lQuando as proteínas que
regulam o ciclo celular são
mutantes ou ausentes, as
células podem se dividir
descontroladamente, levando ao
câncer.
Apoptose
“Sequência de eventos, coordenada por proteínas
específicas que resulta em morte celular”
•Morte celular programada
Quando acontece?
•Durante o desenvolvimento
•Como mecanismo homeostático para manter
populações celulares constantes
•No envelhecimento
•Por estímulos nocivos
Apoptose
•Retração celular
•Condensação da cromatina e fragentação da
cromatina (quebra do DNA)
•Formação de bolhas citoplasmáticas e
corpúsculos apoptóticos
•Fagocitose das células ou corpúsculos
apoptóticos
Características bioquímicas e morfológicas
apoptose
•Fisiológica
-No desenvolvimento embrionário, várias estruturas do
feto (ex.: notocorda) sofrem involução ao longo do
período gestacional.
-Em casos de corte no suprimento de hormônios
estimulatórias.
-Renovação de células lábeis, isto é, em tecidos cujas
células se renovam constantemente.
apoptose
-Após uma resposta imunológica do indivíduo a um agente
biológico, é preciso que haja eliminação da
superpopulação de leucócitos que foram usados na
defesa do organismo.
-Proliferação e crescimento celular
•n?células teciduais = mitose –apoptose
* câncer:
•n?células teciduais = mitose > apoptose
apoptose
•patológica - desencadeada por:
-vírus
-hipóxia
-substâncias químicas
-agressão imunológica
-radiação
Ativação de apoptose
venenos, radiação, isquemia, doenças genéticas,
infecções, doenças autoimunes
££células em apoptose
insuficiência hepática
deficiência imunológ ica
anemia aplástica
rejeição a transplante
diabetes mélito
degenera ção neuronal
Parkinson
Alzheimer
Esclerose latera l
amiotrófica
Parapleg ia
Esclerose múltipla
Elemento essencial da apoptose
• ativação direta de proteases (caspases)
-12 caspases –enzimas com o aa cisteína no sítio ativo –clivam
proteínas nos locais com aa ácido aspártico
-são inativas até sua estimulação
CCAASSPPAASSEESS == CCyyssttee iinn AASSPPaa rraagg ii ll ssppeecc ii ffiicc pprrootteeAASSEESS
EESSTTÍÍMMUULLOOAAttiivvaaççããoo ddeepprrootteeáásseess**
AAlltteerraaççõõeess
ffuunncciioonnaa iiss
AAPPOOPPTT OOSSEE
Patogênese da Apoptose
Q5: O que você espera que aconteça
com as células se a proteína p53 não
funcionar adequadamente?
A: A ausência da p53 no interior das células faria
com que elas se dividissem mais rapidamente.
B: A ausência de p53 pode levar as células a se
replicar com DNA danificado, que poderia
levar ao câncer.
C: A ausência de p53 poderia levar as células a
pular a mitose (fase M) e permanecer na fase
S do ciclo celular.
D: A ausência de p53 não teria nenhum efeito
sobre as células.
Índice Reduzido de Apoptose
vírus distúrbios genéticos distúrbios endócrinos
infecções
persistentes tumores
doenças auto-
imunes hiperfunção
desenvolvimento
de anormalidades
¤¤morte celular por apoptose
Ex.: ação da proteína p53
Tumor suppressors and oncogenes
lMutações nos oncogenes e
supressores de tumor podem levar ao
câncer.
•http://science.education.nih.gov/supple
ments/nih1/cancer/activities/a
ctivity2_animations.htm
(Animation #5)
Q6: Os genes BRCA1 e BRCA2 que
podem estar mutados nas células de
Abby podem ser considerados:
A: Um oncôgene
B: Um gene supressor
de tumor
De benigno à maligno
l As células cancerosas se dividem muito
rapidamente e pode deixar o sítio original e entrar
no sangue, linfa, ou tecidos.
l A maioria das células se dividem de um número
definido (60-70) de vezes, então eles param de se
dividir.
l Isto limita geralmente tumores benignos a tamanhos
pequenos.
l As células cancerosas podem se dividir
indefinidamente.
Morte celular
• lesão celular irreversível seguida de autólise = nneeccrroossee
• contração e condensação das estruturas celulares >>>
fragmentação celular >>> fagocitose = aappooppttoossee
Núcleos apoptóticos
Célula em apoptose:
• retração celular
•Reduzida densidade citoplasmática
-perda de água citoplasmática
•condensação da cromatina
-formação de “grumos”ligados à carioteca
•fragmentação do núcleo (cariorrexe)
•projeção da membrana
-brotamentos com fragmentos nucleares
•fragmentação celular
-formação de corpos apoptóticos
•endocitose dos corpos apoptóticos por células vizinhas
Q7: Como as células cancerosas
viajam através do corpo
humano?
A: O câncer viaja através do corpo por meio de
relação sexual entre uma pessoa saudável e um
afetado pela doença.
B:O sistema circulatório é responsável apenas para
realocar células cancerosas.
C:O sistema linfático recolhe fluidos dos capilares e,
com ele, as células cancerosas que são então
entregues pelo sistema circulatório.
D: Eles são movidos sobre os neurônios em todo o
corpo.
Os vasos dos sistemas circulatório e linfático fornecem
um “tubo”para que as células cancerosas se movam para
outros locais no corpo, através de um processo chamado
metástase.
Opções de treatmento para Abby
Dr. Allen veio ver Abby depois de sua cirurgia.
"Tudo correu muito bem. Agora precisamos pensar em
impedir que isso nunca volte. Tipicamente, usamos
uma combinação de vários tipos de terapia, que inclui
radiação e quimioterapia."
- Radiação - utiliza raios de alta energia para matar as
células cancerosas. Uma máquina dirige a radiação para
o corpo.
- Quimioterapia - Usa drogas anti-câncer para matar as
células cancerosas.
Tratamentos Típicos de câncer de Ovário
Um quimioterapico comum para o
câncer de ovário é o Taxol, que
foi isolado pela primeira vez a
partir de casca de uma árvore em
1962 pelo Instituto Nacional do
Câncer (NCI).
l Taxol bloqueia a capacidade da
célula em quebrar o fuso mitótico
durante a mitose. Com o fuso
ainda no local, a célula não pode
se dividir em células-filhas e,
portanto, o câncer não pode
crescer. Taxus Brevifolia
Câncer de ovário de Abby está em remissão há 10
anos. Ela se formou na faculdade com bacharelado em
Antropologia. Três anos depois, ela se casou, e hoje
vive feliz com seu marido Charles e sua filha adotiva,
de quatro anos de idade.
apoptose e necrose
• apoptose não induz inflamação
-mesmo com a participação de células fagocitárias
•necrose induz inflamação
-ativação de citocinas e fagócitos
•a apoptose pode estar associada às doenças auto-
imunes
-auto-antígenos endocitados preservados
-corpos apoptóticos endocitados apresentados às células
do sistema de defesa
Morte celular
• lesão celular irreversível seguida de autólise = nneeccrroossee
• contração e condensação das estruturas celulares >>>
fragmentação celular >>> fagocitose = aappooppttoossee
Núcleos apoptóticos
Célula em apoptose:
• retração celular
•Reduzida densidade citoplasmática
-perda de água citoplasmática
•condensação da cromatina
-formação de “grumos”ligados à carioteca
•fragmentação do núcleo (cariorrexe)
•projeção da membrana
-brotamentos com fragmentos nucleares
•fragmentação celular
-formação de corpos apoptóticos
•endocitose dos corpos apoptóticos por células vizinhas