APOSTILA IMUNOLOGIA BÁSICA

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ETEC CONselheiro antonio prado
Apostila de Imunologia básica
Curso Técnico em Biotecnologia
Profa Mariangela Grippo
maio de 2014
Índice
Anatomia funcional dos órgãos linfóides
Órgãos linfóides primários
Órgãos linfóides secundários
Células do sistema imune
Linfócitos
Células NK
Fagócitos mononucleares
Granulócitos
Imunidade Inata e Adaptativa
Conceitos
Componentes do Sistema Imune Inato
Ligação entre Imunidade Inata e Adaptativa
Imunidade Adaptativa
Resposta Imune Humoral
Produção e estrutura 
Isotipos e suas funções 
Resposta imune primária e secundária
Sistema Complemento
Definição e Reação em Cascata
Consequências da ativação do Sistema
Inflamação
Principais componentes celulares e sinais do processo inflamatório
Antígenos
Princípios das reações entre antígeno e anticorpo
Característica da ligação entre antígeno e anticorpo
Papel do sistema MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade)
Citocinas
Introdução
Funções e atividades
Propriedades
Citocinas e imunidade inata
Citocinas e imunidade adaptativa
9.Resposta imune a transplante e tumores
9.1 Tipos de rejeição
9.2 A resposta imune e o câncer
9.3 Mecanismos de escape das células tumorais
10. Referências
1.Anatomia funcional dos tecidos linfÓIDES 
Os tecidos linfóides são locais do nosso organismo que concentram linfócitos e fagócitos mononucleares, para onde os antígenos estranhos são transportados. Podem ser classificados em:
Tecidos linfóides primários: local onde ocorre a formação e a maturação dos linfócitos. Exemplos: timo, medula óssea, Bursa de Fabricius 
Tecidos linfóides secundários: locais onde se iniciam e se desenvolvem as respostas imunes, dos linfócitos a antígenos (substâncias estranhas ao organismo). Participam na resposta imunitária humoral (mediada por células B) ou celular (mediada por células T). Exemplos: linfonodos, baço, tecidos linfóides associados a mucosas, sistema imune cutâneo.
1.1 Órgãos Linfóides Primários
Timo
O timo é um órgão linfático que se localiza no tórax, anterior ao coração, e está dividido em dois lobos, o esquerdo e o direito, sendo estes, subdivididos em vários lóbulos, cada um dos quais com uma zona medular e uma zona cortical. É nesta última que se encontram os linfócitos em maturação, que se desenvolvem em pró-linfócitos T, logo após a chegada de células primárias, que migraram do fígado e do baço do embrião. Quando os linfócitos atingem a fase de pré-linfócitos ou linfócitos maduros não ativos, atingem a zona medular onde penetram nas vênulas, dirigindo-se para as veias ou vasos eferentes linfáticos, saindo do órgão em direção aos tecidos linfóides secundários.
A função do timo é promover a maturação dos linfócitos T, até o estágio de pró-linfócitos, que vão depois para os outros tecidos linfóides, onde se tornam ativos. Porém, o timo também dá origem a linfócitos T maduros, os quais reconhecem e identificam o próprio do não próprio (estranho ao organismo). Outra função importante do timo é a produção de fatores de desenvolvimento e de proliferação de linfócitos T, que vão agir no próprio timo ou nos tecidos secundários, nos quais estimulam a maturação completa dos linfócitos.
Medula Óssea
Neste item, iremos considerar a medula óssea como órgão primário e posteriormente descreveremos a medula óssea como órgão secundário.
A medula óssea é constituída por células reticulares, associadas a fibras reticulares e no seu centro existe uma enorme quantidade de capilares sangüíneos com grandes poros que permitem a saída de células maduras. É o local onde ocorre a hematopoiese, ou seja, geração de todas as células sangüíneas do nosso organismo.
A medula como órgão linfóide primário é capaz de formar pró-linfócitos (células progenitoras) originados de células totipotentes. O pró-linfócito não é capaz de realizar uma resposta imune, então se dirige aos órgãos secundários para se desenvolver. A célula multipotente mielóide e linfoblastos T irão ao timo para formar linfócitos T maduros. 
1.2 Órgãos Linfóides Secundários
Linfonodos
	Linfonodos são órgãos pequenos localizados no meio do trajeto de vasos linfáticos. Normalmente, estão agrupados na superfície e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na região inguinal e no pescoço. Também encontramos linfonodos ao redor de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e removem bactérias, vírus, restos celulares, etc. 
 No córtex dos linfonodos, encontramos nódulos linfáticos, ricos em linfócitos B em processo de maturação. A morfologia desses nódulos é interessante: eles possuem um centro germinativo mais claro e uma zona cortical mais densa. Isto ocorre porque os linfócitos B do centro germinativo estão no estágio inicial da maturação, ou seja, são ainda pró-linfócitos. Já os linfócitos B da zona periférica estão mais maduros, com a cromatina mais densa. Vários septos dividem o córtex em lóbulos incompletos. Ao lado desses septos aparecem os seios peritrabeculares. É através deste seio que a linfa entra em contato direto com os lóbulos e atinge a medular. A região cortical fica vazia nos linfonodos em indivíduos com deficiência de linfócitos B.
Os linfócitos T são encontrados em uma região que fica entre o córtex e a região medular, chamada de região paracortical. Neste local, os pro-linfócitos T desenvolvem-se em linfócitos T maduros capazes de realizar a resposta imune. Esta região está ausente quando o indivíduo é submetido a uma timectomia ou apresenta a síndrome de Di George. Os linfonodos estão completamente “vazios” de células linfóides em indivíduos com imunodeficiência combinada grave, pois ocorre uma ausência generalizada de linfócitos B e T.
 A região medular possui um aspecto trabecular e está localizada no centro do órgão. Nela, encontramos numerosos macrófagos, plasmócitos disseminados e linfócitos maduros que estão “prontos” para sair do linfonodo e se dirigir ao local de ação. As células maduras saem pelas veias e vasos linfáticos eferentes e atingem a circulação sangüínea e linfática. Abaixo da cápsula de tecido conjuntivo, que cobre o órgão notamos um espaço chamado de seio subcapsular, onde corre a linfa. Os vasos linfáticos aferentes desembocam neste local, sendo o primeiro local de contato do linfonodo com a linfa. A resposta imune que se desenvolve nos linfonodos, dependendo do antígeno, faz com que os linfonodos aumentem de tamanho, devido à grande proliferação dos linfócitos. 
 
Baço
O baço é um órgão maciço avermelhado, de consistência gelatinosa, situado no quadrante superior esquerdo do abdômen. É o maior órgão linfático secundário do organismo e tem como função imunológica, a liberação de linfócitos B, T, plasmócitos, e outras células linfóides maduras, capazes de realizar uma resposta imune para o sangue e não para a linfa. O baço está envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo, que emite septos (trabéculas) para o interior do órgão. Estes septos não delimitam lóbulos completos no órgão, mas formam o estroma do órgão. 
O parênquima do baço é dividido estrutural e fisiologicamente em duas regiões: a polpa branca e a polpa vermelha. A polpa branca refere-se aos pontos brancos que encontramos no corte histológico do baço. Esses pontos são os corpúsculos de Malpighi. Este corpúsculo é que dá a função de órgão linfóide ao baço. Ele representa o sítio de maturação dos linfócitos. No centro, encontramos o centro germinativo que é o local onde existem linfoblastos e pró-linfócitos B em diferenciação. Já na periferia, existem linfócitos maduros prontos a realizar alguma resposta imune, que podem sair para o sangue. O corpúsculo recebe no centro uma arteríola, chamada arteríola da polpa branca. Ao redor dela encontramos a bainha periarterial,que é o local onde estão os linfócitos T (pró-linfócitos T) em processo de maturação e desenvolvimento. 
A polpa vermelha é constituída de sinusóides e cordões celulares contendo macrófagos, eritrócitos, plaquetas, granulócitos, linfócitos e inúmeros plasmócitos.
O baço é o sítio principal das respostas imunes aos antígenos originários do sangue, enquanto que os linfonodos são envolvidos nas respostas dos antígenos conduzidos na linfa. 
Medula óssea 
A medula óssea pode ser considerada também como órgão linfóide secundário, por receber linfócitos T que se desenvolveram no timo e migraram para a medula. Também encontramos plasmócitos e linfócitos B maduros na medula, que estão “prontos” para agir e realizar alguma resposta. 
Sistema Linfoide das Mucosas (MALT)
Agregados de tecido linfoide, que são encontrados particularmente na lâmina própria e na submucosa dos tratos gastrointestinal, geniturinário e respiratório.
As células linfóides apresentam-se como agregados difusos, ou em nódulos solitários ou ainda, em agregados contendo centros germinativos. Em humanos, as amígdalas contem uma quantidade significativa de tecido linfóide, freqüentemente com muitos centros germinativos grandes, acúmulos semelhantes também podem ser encontrados nos brônquios e no trato geniturinário.
Acúmulos de tecido linfóide são observados na lâmina própria da parede intestinal e as placas de Peyer do íleo inferior, contendo folículos secundários, são encontradas em animais jovens. O epitélio intestinal ao redor das placas de Peyer é especializado, de modo a permitir o transporte de antígenos para o tecido linfóide.
2. Células do Sistema Imune
As células do sistema imune originam-se de células tronco pluripotentes através de duas linhagens principais de diferenciação:
A linhagem linfóide dá origem aos linfócitos;
A linhagem mielóide dá origem aos fagócitos (monócitos, macrófagos e neutrófilos) e a outros tipos celulares.
2.1 Linfócitos
Os linfócitos são agranulócitos (não apresentam grânulos no seu citoplasma) identificados pela microscopia óptica por sua imensa massa nuclear esférica e maciça, que ocupa quase todo o seu citoplasma. Trata-se de células indiferenciadas entre si através deste tipo de microscopia, sendo, contudo, possível diferenciarem-se vários tipos de linfócitos por técnicas imunocitoquímicas de detecção de receptores específicos da membrana.
Estas células são mediadoras das respostas imunes específicas, as únicas do organismo capazes de reconhecer e distinguir especificamente os antígenos. 
Os linfócitos T possuem um receptor, designado por TCR, que é específico e tem a função de reconhecer o antígeno. Os linfócitos B possuem receptores diversos, como a IgM monomérica e o BCR.
Os linfócitos têm diversas funções no organismo, todas elas de extrema importância para o sistema imunitário. O linfócito T é responsável, principalmente, pelo auxílio ao sistema imunitário e resposta imunitária celular; o linfócito B é responsável pela resposta imunitária humoral e as células NK pela resposta imunitária inespecífica. Os linfócitos T e os linfócitos B produzem respostas imunitárias específicas, pois ambos são estimulados a partir de epítopos antígeno-específicos. Assim, ocorre a formação de populações monoclonais específicas para erradicar um determinado antígeno.
Linfócitos T
Regulam todas as respostas imunes aos antígenos protéicos;
Participam do processo de defesa a microorganismos intracelulares;
Reconhecem e respondem aos antígenos associados a superfícies celulares e não aos solúveis;
Secretam substâncias denominadas citocinas, que promovem a proliferação e diferenciação de células T, B, macrófagos, recrutam e ativam leucócitos inflamatórios.
As células T podem ser subdivididas em duas populações:
Linfócitos T helper ou auxiliares (TH): população que apresenta o marcador CD4 e tem principalmente a função de “auxiliar” ou “induzir” as respostas imunes, estimulando o crescimento e proliferação de outras populações de linfócitos; além disso, participam do processo de ativação dos macrófagos. A expansão clonal de linfócitos é mediada pela interleucina 1 (IL-1), e após esta etapa os linfócitos T helper podem ser subdivididos em dois tipos de acordo com a produção de determinadas interleucinas, dividindo-se em T helper 1 e T helper 2. Estes subtipos secretam interleucinas distintas, cada uma com uma função específica. O T helper 1 produz a interleucina 2 (IL-2) e o interferon gama (IFN-γ) que estão relacionados, principalmente, com a resposta imunitária celular. Por sua vez, o T helper 2 produz as interleucinas 4, 5, 6 e 10, sendo que a IL-4 e a IL-10 são citocinas importantes na resposta imune humoral.
Linfócitos T citotóxicos (TC): população que apresenta o marcador CD8, estas células tem a função de lisar as células produtoras de antígenos intracelulares, como células infectadas por vírus e célula tumorais.
Linfócitos T supressores (TS): têm a função de modular a resposta imunitária através da sua inibição. Ainda não se conhece muito a respeito destas células, mas sabe-se que agem inativando os linfóctos T helper e T citotóxicos. Sabe-se que os linfóctos T helper ativam os linfócitos T supressores, que vão controlar os próprios linfócitos T helper, impedindo que estes exerçam a sua atividade de forma excessiva. Os linfócitos T supressores também participam da tolerância imunológica, que é o mecanismo que o sistema imunitário utiliza para impedir que os leucócitos ataquem as próprias células do organismo. Portanto, se houver deficiência na produção ou ativação dos linfócitos T supressores, poderá ocorrer ataque autoimune ao organismo. Os receptores de superfície encontrados nos linfócitos T supressores são os CD3 e o CD8, que também se observam nos linfócitos T citotóxicos. O receptor CD3 dos linfócitos T participa do mecanismo de ativação intrínseca do linfócito.
Linfócitos B 
Os linfócitos B são células que fazem parte de 5 a 15% do total de linfócitos circulantes; se originam na medula óssea e se desenvolvem nos órgãos linfóides. O nome linfócito B é devido a sua origem na cloaca das aves na Bolsa de Fabricius. 
 São células de núcleo grande e que possuem o retículo endoplasmático rugoso e o complexo de Golgi extremamente desenvolvidos em seu citoplasma, e especialistas em síntese de gamaglobulinas quando ativadas. Porém em repouso, estas organelas não estão desenvolvidas. Os linfócitos B tem como função a produção de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos são proteínas denominadas de gamaglobulinas ou imunoglobulinas que exercem várias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA.) Estes anticorpos realizam diversas funções como: opsoninas, ativadores de complemento, neutralizadores de substâncias tóxicas, aglutinação, neutralização de bactérias.
Os linfócitos B possuem como principal marcador de superfície a IgM monomérica, que participa do complexo receptor de antígenos. Esta imunoglobulina entra em contato com o antígeno (análogo ao TCR dos linfócitos T ) quando lhe é apresentado diretamente ou indiretamente pelos macrófagos. Logo após esta ligação, o complexo IgM- epítopo é internalizado. Este complexo realiza diversas modificações na célula, que tem a finalidade de induzi-la a produção de imunoglobulinas. Os linfócitos B em repouso não produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por interleucinas (como a IL-4 e a IL-1) vão sofrer expansão clonal e se transformar em uma célula ativa denominada de plasmócito. Os plasmócitos secretam ativamente anticorpos específicos na resposta imune humoral (RIH). 
2.2 Células NK
As células exterminadoras naturais (NK) representam 15% dos linfócitos sangüíneos e não expressam receptores de antígenos TCR ou BCR. A função fisiológica destas células consiste em reconhecer e destruir determinadas células tumorais e células infectadas por vírus, através de mecanismos ainda não compreendidos, mas possivelmente relacionadoscom a presença de grânulos citoplasmáticos que estão presentes nestas células, e que induzem a criação de poros na membrana celular de outras células, induzindo apoptose.
As células NK também são capazes de se ligar e destruir alvos revestidos com anticorpos IgG através de seus receptores. Esta característica é conhecida como citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC). 
2.3 Fagócitos mononucleares
Representam a segunda maior população do sistema imune, tem sua origem na medula óssea. Os progenitores mielóides diferenciam-se em promonócitos e então, em monócitos sangüíneos, que migram através dos vasos sangüíneos para vários órgãos e sistemas teciduais, onde se transformam em macrófagos. Nestes tecidos estas células recebem nomes especiais. Por exemplo, no sistema nervoso central, são chamados de células microgliais, nos ossos são chamados de osteoclastos e no pulmão de células alveolares.
Funções:
participam das interações entre a imunidade inata e a adquirida: desencadeiam respostas linfocitárias específicas quando respondem a microorganismos e por sua vez os linfócitos potencializam a ação antimicrobiana dos macrófagos;
na imunidade inata, participam do processo de fagocitose: onde ocorre a ingestão de microrganismos pelos fagócitos, e que serão destruídos pela ação de enzimas lisossomais;
produção de citocinas: ocorre o recrutamento to de células inflamatórias e de outros fatores importantes no processo de inflamação;
reconhecimento, ativação e efetivação da Imunidade Específica:
- apresentação de antígenos em sua superfície: contribuindo para o reconhecimento de antígenos, processo realizado pelos linfócitos T. Além disso, os macrófagos produzem citocinas importantes para a produção e diferenciação de linfócitos T
- expressão de receptores de superfície para anticorpos e proteínas do complemento, potencializando o processo de fagocitose.
2.4 Granulócitos
Os granulócitos polimorfonucleares (freqüentemente conhecidos como granunócitos) são produzidos na medula óssea e possuem vida média curta (2 a 3 dias). Os granulócitos representam de 60 a 70 % dos leucócitos sangüíneos totais e também são encontrados nos compartimentos extracelulares. Desempenham um papel importante na inflamação aguda, como forma de proteção contra microorganismos invasores. A fagocitose é o papel principal destas células.
Neutrófilos 
São células polimorfonucleares (PMN), ou seja, possuem um núcleo bilobulado, trilobulado ou pentalobulado, e são os leucócitos mais populosos do sangue, fazendo parte de aproximadamente 65% dos leucócitos do sangue. Eles são os principais fagócitos do sangue e participam da reação inflamatória, sendo sensíveis a agentes quimiotáxicos liberados pelos mastócitos, basófilos e complemento. Agentes quimiotáxicos são substâncias que atraem os neutrófilos até o local, ajudando no movimento em direção ao agente agressor. A leucocitose de neutrófilos pode indicar uma infecção bacteriana, visto que estes leucócitos participam da fagocitose de bactérias e são altamente estimulados numa infecção deste tipo. Os neutrófilos são células piogênicas, ou seja, conferem o aspecto purulento às infecções, aquele “líquido leitoso” do pus. O pus é formado por substâncias bacterianas, bactérias mortas, sangue, mas principalmente por neutrófilos que morreram em combate. 
Mastócitos
Os mastócitos são células do tecido conjuntivo, originados a partir de células mesenquimatosas (células de grande potência de diferenciação que dá origem as células do tecido conjuntivo). A principal função dos mastócitos é armazenar potentes mediadores químicos da inflamação, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotáxico dos eosinófilos), SRS-A, serotonina e fatores quimiotáxicos dos neutrófilos. Esta célula não tem significado no sangue, sendo uma célula própria do tecido conjuntivo. Ela participa de reações alérgicas (de hipersensibilidade), na qual “chama” os leucócitos até o local e cria uma vasodilatação. É a principal célula responsável pelo famoso choque anafilático. 
Eosinófilos
 Os eosinófilos são leucócitos granulócitos presentes no sangue em pequenas quantidades. É encontrado fazendo parte de aproximadamente 3% dos leucócitos do sangue. É binucleado e seu citoplama possue grânulos específicos que se coram pela eosina (acidófilos), que são lisossomas, sendo ricos em fosfatases ácidas. Funcionalmente esta célula é capaz de fagocitar bactérias ou qualquer outro material estranho. Mas a sua principal função não é a fagocitose, mas sim a exocitose da PBM (proteína básica maior). Esta proteína é rica em arginina (aminoácido básico) e contribui muito para a acidofilia (ou eosinofilia) dos grânulos desta célula, pois substâncias básicas têm afinidade por substâncias ácidas. Ela é tóxica para parasitas de humanos e causam a sua morte. Se o sangue do indivíduo estiver com a taxa de eosinófilos alta, a qual é um grande indicador de infecção parasitária. Um exemplo é a infecção por Schistossoma mansoni, no qual a grande eosinofilia confirma a suspeita clínica e ajuda no diagnóstico. Os eosinófilos também estão muito presentes em reações alérgicas do organismo. Isto ocorre porque o basófilo ou o mastócito, estimulado na reação alérgica, libera o ECF-A (fator quimiotáxico dos eosinófilos na anafilaxia), ou seja, é um fator que atrai e dirige os eosinófilos até o local da alergia. 
Basófilos
Os basófilos são granulócitos encontrados no sangue em pequena quantidade, variando entre 0 a 1% dos leucócitos. Os basófilos têm função semelhante ao dos mastócitos. Possuem aos mesmos mediadores nos seus lisossomos, e possuem também receptores de IgE. Participam de reações alérgicas da mesma forma que os mastócitos. 
A sua participação no choque anafilático (sistêmico) é maior que a dos mastócitos, pois os basófilos são células que realmente estão presentes no sangue, e liberam os mediadores para a circulação. 
3. Imunidade Inata e Imunidade Adaptativa
3.1 Conceitos 
A imunidade inata, também chamada de Imunidade Natural, consiste de mecanismos que existem antes da infecção, os quais são capazes de responder rapidamente a patógenos.
A sua estimulação ocorre devido ao reconhecimento de estruturas que são comuns aos microorganismos. A patogenicidade destes está relacionada em parte com a habilidade de resistir à imunidade inata. 
Além da Imunidade Inata, ocorre no organismo outra linha de defesa chamada de Imunidade Adaptativa, que é estimulada quando ocorre exposição sucessiva a microrganismos.
Existem diferenças e semelhanças entre esses dois tipos de imunidade:
	Imunidade Inata
	Imunidade Adaptativa
	Não é específica
	É específica
	Existe desde o nascimento
	Desenvolve-se na necessidade de uma resposta
	Não possui memória
	Possui memória
	Capacidade de distinguir entre o próprio e o não próprio
	Capacidade de distinguir entre o próprio e o não próprio
A Imunidade Inata e a Imunidade Adaptativa são componentes de um sistema integrado de defesa do hospedeiro, no qual muitas células e moléculas funcionam cooperativamente. Elas estão relacionadas, e isto está constatado na filogenia desses mecanismos. Nos invertebrados a defesa contra invasores estranhos é mediada apenas por mecanismos da Imunidade Inata, como fagócitos e moléculas da circulação. A Imunidade Adaptativa, constituída pela imunidade celular (linfócitos) e humoral (anticorpos), apareceu primeiramente em vertebrados com mandíbula. 
3.2 Componentes do sistema Imunidade Inato
Funções principais da Imunidade Inata
As principais funções da Imunidade Inata são:
a) Iniciar a resposta contra microrganismos, prevenindo a infecção e muitas vezes eliminando o patógeno. 
Isto foi constatado através de estudos, nos quais mecanismos da Imunidade Inata foram inibidos ou eliminados do organismo, e este ficou mais susceptível a infecções, mesmo que mecanismos da Imunidade Adaptativa estivessem presentes.
Promover a ação de mecanismos efetoresque são muitas vezes necessários para que haja a eliminação de microorganismos através da Imunidade Adaptativa.
Na Imunidade Celular linfócitos produzem citocinas que ativam mecanismo efetor importantes de componentes da Imunidade Inata, como por exemplo, de fagócitos.	Na Imunidade Humoral, linfócitos B produzem anticorpos que utilizam dois componentes da imunidade inata, como os fagócitos e o sistema complemento, para eliminar patógenos.
c) Desencadear uma resposta imune inata eficiente contra os microrganismos, estimulando assim a resposta imune adaptativa e influenciando a natureza dessa resposta, fazendo com que esta seja eficiente contra diferentes tipos de patógenos.
	A Imunidade inata “avisa” que uma infecção está presente no organismo e que uma resposta Imune Adaptativa tem que ser montada. Componentes da Imunidade Inata que vão atuar nessa infecção determinam o tipo de resposta imune adaptativa que vai ser desenvolvida.
	A resposta imune inata no organismo é dividida em 3 fases:
Reconhecimento
Ativação
Fases Efetoras
Os componentes da Imunidade Inata reconhecem estruturas características dos microorganismos.
O Sistema Imune Inato é incapaz de reconhecer substâncias químicas microbianas ou macromoléculas, ao contrário da Imunidade Adaptativa que reconhece antígenos sintetizados pelos microorganismos.
A Imunidade Inata pode reconhecer algumas estruturas que fazem parte de alguns microrganismos. Como por exemplo:
Dupla fita de RNA viral
Lipídeos e carboidratos complexos bacterianos
LPS de bactérias gram-negativas
Ácidos Teicóicos de bactérias gram-positivas
Os receptores que se ligam às estruturas reconhecidas pela Imunidade Inata são chamados receptores de reconhecimento. Diferentes tipos de patógenos (vírus, bactérias, fungos) expressam diferentes modelos moleculares que são reconhecidos por diferentes receptores nas células e na circulação. 
Os receptores da Imunidade Inata são codificados na linhagem germinativa e constituem um repertório limitado e pouco específico. Os receptores da Imunidade Adaptativa, por outro lado, presentes em linfócitos T e B, sofrem recombinação somática, adquirindo grande diversidade e capacidade de distinguir antígenos de diferentes microrganismos e diferentes antígenos do mesmo microorganismo, o que torna esta resposta mais específica e eficiente.
Principais Componentes 
Muitos componentes da Imunidade Inata, como a epiderme, funcionam o tempo todo, mesmo quando não está ocorrendo uma infecção. Outros componentes deste tipo de Imunidade, como os fagócitos e o sistema Complemento, estão normalmente inativos, mas respondem rapidamente na presença de microrganismos.
Os componentes da Resposta Imune Inata são:
Barreiras epiteliais;
Células efetoras: neutrófilos, fagócitos mononucleares e células NK;
Sistema Complemento;
Proteínas do Plasma e da Coagulação
Barreiras Epiteliais
As barreiras epiteliais são:
Pele;
Superfície da mucosa intestinal;
Superfície da mucosa respiratória;
Elas possuem a função de impedir a entrada de microorganismos. A perda da integridade dessas barreiras faz com que o organismo fique mais susceptível às infecções.
O epitélio produz peptídeos que possuem a função de antibióticos naturais. O mais conhecido desses peptídeos é a defensina, abundante em neutrófilos e capaz de matar uma grande variedade de fungos e bactérias. Também ocorre a liberação de muitas citocinas no epitélio, como a IL-1.
Fagócitos: Neutrófilos e Macrófagos
 Possuem a função de ingerir e destruir microrganismos. Geralmente os neutrófilos migram mais rapidamente que os macrófagos, mas os macrófagos são mais ativos na fagocitose.
 	Os neutrófilos possuem grânulos com enzimas degradativas: lisozima, colagenase, elastase.
Os macrófagos e seus principais percursores, os monócitos, são células importantes na eliminação de microorganismos na Imunidade Inata e Adaptativa. O reconhecimento de patógenos pelos fagócitos ocorre por receptores que tem a função de estimular a migração no local da infecção e promove a fagocitose.
	A fagocitose é o processo realizado por neutrófilos e macrófagos, o qual consiste na ingestão de microorganismos em vesículas, onde eles serão destruídos. Os receptores dessas células se ligam ao patógenos e então ocorre uma projeção da membrana, e o microorganismo é englobado por uma vesícula: o fagosssomo. Depois disso ocorre, fusão desta vesícula com o lisossomo, e finalmente acontece a destruição do patógeno por mecanismos microbicidas.
Células NK
	São células que possuem vários grânulos citoplasmáticos e são de grande importância em infecções virais. A ativação de células NK é feita por sinais gerados por receptores de ativação e de inibição. As células NK possuem a capacidade de lisar células infectadas por vírus e células tumorais, isto ocorre devido à presença em seus grânulos de substâncias, como a perforina, que formam poros na membrana celular e de granzimas que entram pelos poros e induzem a apoptose da célula-alvo. Além disso, as células NK secretam IFN-( que ativam macrófagos.
Sistema Complemento
 Este sistema á formado por uma família de proteínas, cuja ativação em cascata enzimática, resulta na ruptura da membrana celular ocorrendo à destruição de células e microrganismos invasores.
Proteínas Efetoras da Circulação da Imunidade Inata
- Manose-lectina;
- Proteína C-reativa: proteína plasmática que liga-se a superfície de bactérias. Tem função de opsonização;
- Fatores de coagulação: possuem a função de prevenir hemorragias pela formação de trombos nos locais onde a integridade dos vasos está quebrada. Impedem infecções.
 
Citocinas
	Citocinas
	Principais Fontes
	Função
	IFN-(
IFN-(
	Macrófagos e fibroblastos
	Controlam a infecção viral
	IL-1
TNF
 Quimiocinas
	Macrófagos
	Atuam na Inflamação local
	IL-15
IL-12
	Macrófagos
	Ativação e proliferação de NK
	IL-10
TGF-(
	Macrófagos
	Limitam a inflamação local
	IFN-(
	Células NK
	Ativam macrófagos
	IL-6
	Macrófagos
	Aumentam o número de neutrófilos e a síntese de proteínas como C-reativa.
Ligação entre Imunidade Inata e Adaptativa
	A Resposta Imune Inata produz sinais juntamente com o antígeno que iniciam a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B. Assim, a Imunidade Inata ajuda a Imunidade Adaptativa a montar uma resposta específica e eficaz. 
	Moléculas produzidas durante reações da Imunidade Inata funcionam como um segundo sinal para ativação de linfócitos. Essas moléculas são as citocinas, produtos da cascata enzimática do Complemento e proteínas da membrana das APCs (coestimuladoras). Os melhores coestimuladores de linfócitos T são B7-1 e B7-2 e de linfócitos B é a proteína do Complemento C3d.
	O papel da Imunidade Inata em estimular respostas imunes adaptativas é a base da ação dos Adjuvantes, que são substâncias administradas juntamente com antígenos protéicos que tem como função aumentar a resposta dependente de células T. São usados produtos microbianos como micobactérias mortas e LPS que aumentam, a reação imune inata e a inflamação no local de entrada do antígeno. Essas atividades levam a um aumento da expressão de coestimuladores nos macrófagos e outras APCs e a secreção de citocinas como IL-12.
	Consequentemente, a administração de antígenos protéicos com adjuvantes promove a imunidade mediada por células e produção de anticorpos dependentes de células T. Estes adjuvantes fazem com que um microrganismo inerte torne-se um antígeno eficaz. 
Imunidade Adaptativa
(Funções principais: permite uma imunidade específica, ou seja, depende do tipo de antígeno e é mediada por linfócitos T e B.
(Características:
Especificidade: distinção entre microorganismos para uma resposta imune específica
b) Diversidade: capacidade de responder a uma grande variedade de microorganismos
c) Memória: possui uma maior rapidezna reposta a exposições repetidas de um mesmo microorganismo
d) Especialização: gera respostas apropriadas para cada tipo de microorganismo
e) Não reação ao próprio: previne reações do próprio organismo durante a resposta
Tipos de Imunidade Adaptativa:
-Imunidade Humoral: mediada por moléculas presentes no sangue: anticorpos que são produzidos pelos linfócitos B. Anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infectividade destes e também facilitam o reconhecimento destes por outras células, facilitando assim a sua eliminação. Constitui a principal defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas. Alguns anticorpos promovem a fagocitose e medeiam reações inflamatórias.
-Imunidade Celular: mediada principalmente por linfócitos T. Importante na defesa contra microorganismos intracelulares, como vírus e algumas bactérias que proliferam dentro de fagócitos e outras células que são inacessíveis aos anticorpos da circulação. A defesa contra infecções é mediada pela imunidade celular
( Fases da Resposta Imune Adaptativa:
- Reconhecimento: antígenos são reconhecidos pelos linfócitos;
- Ativação: Acontece depois da interação do antígeno com o linfócito específico e depois de estímulos mediados pela imunidade inata.
- Fase efetora: fase que ocorre a eliminação do antígeno.
Componentes do Sistema Imune Adaptativo:
 	Os Linfócitos são responsáveis pelo reconhecimento imune específicos dos patógenos e pelo desencadeamento das respostas imunes adaptativas. Todos os linfócitos derivam de células–tronco da medula óssea, mas os linfócitos T sofrem o processo de desenvolvimento no timo, e os linfócitos na medula óssea (em mamíferos adultos)
-Linfócitos B:cada linfócito B está geneticamente programando para codificar um receptor de superfície específico para um determinado antígeno. Uma vez tendo reconhecido seu antígeno específico, os linfócito B se multiplicam e se diferenciam em plasmócitos, que produzem e secretam, na forma solúvel, uma enorme quantidade destas moléculas receptoras, que também são conhecidas como anticorpos, que por sua vez são glicoproteínas de alto peso molecular, distribuídas no sangue e fluidos corpóreos; como os anticorpos são virtualmente idênticos à molécula receptora original, são capazes de se ligar ao antígeno que inicialmente induziu a ativação dos linfócitos B.
-Linfócitos T: os linfócitos constituem vários tipos diferentes com uma variedade de funções. Um grupo interage com as células B auxiliando-as na divisão, diferenciação celular e na produção de anticorpos; outro tipo interage com os fagócitos mononucleares auxiliando-os na destruição de patógenos intracelulares. Estes dois grupos constituem as chamadas células T-auxiliares(TH). Um terceiro grupo de linfócitos T, é responsável pela destruição das células do hospedeiro, que se tornaram infectadas por vírus ou outros patógenos intracelulares, atividade conhecida como citotóxica; portanto, estas células são chamadas de linfócitos T citotóxicos (TC). Em qualquer de suas funções, as células T reconhecem antígenos, porém, apenas em associação com marcadores conhecidos nas células hospedeiras. As células Tc usam um receptor específico, denominado receptor de antígenos para células T (TCR), homólogo, em função e estrutura ao anticorpo receptor de antígeno da célula B. Os linfócitos T geram seus efeitos, pela liberação de fatores solúveis –citocinas- que emitem sinais para outras células, ou por interação direta células a célula. 
4. Resposta Imune Humoral
4.1 Produção, estrutura e função
A Resposta Imune Humoral é caracterizada pela produção de anticorpos, produzidos pelos plasmócitos (linfócitos B diferenciados e capazes de secretar anticorpos). Anticorpos são proteínas solúveis que circulam livremente e apresentam propriedades que contribuem especificamente para a imunidade e proteção contra uma substância estranha (antígeno). Estas proteínas têm como função principal neutralizar e eliminar o antígeno que estimulou a sua produção. 
Os anticorpos pertencem a uma classe de proteínas conhecidas como globulinas, devido a sua estrutura globular e hoje, são conhecidas como imunoglobulinas (Ig). A estrutura das imunoglobulinas apresenta várias características essenciais para a sua participação na resposta imune. As duas características mais importantes são especificidade e atividade biológica. A especificidade está relacionada com o fato de que os anticorpos são produzidos de forma específica contra o antígeno que estimulou a sua produção. Há regiões na molécula do anticorpo que são extremamente variáveis (regiões hipervariáveis e variáveis) e dá a ela uma característica específica contra o antígeno. Desse modo, a população total de anticorpos apresenta uma diversidade muito grande quanto aos tipos de estruturas moleculares com as quais conseguem reagir. 
Por outro lado, um anticorpo individual apresenta um alto grau de especificidade, uma vez que é capaz de reagir somente com uma determinada estrutura antigênica. As atividades biológicas dos anticorpos estão diretamente relacionadas com o processo de eliminação do antígeno, a qual é feita de diversas formas, como a neutralização de toxinas ou vírus, imobilização de microorganismos, aglutinação (agregação) de microorganismos ou de partículas antigênicas, combinação com antígenos solúveis levando a formação de precipitados (facilmente fagocitados e destruídos pelas células ou linfócitos) e, a ativação de complemento sérico, que facilita a lise de microorganismos, melhora o processo de fagocitose por fagócitos ou células natural killer (NK). Nem todos os anticorpos são iguais no seu desempenho destas tarefas biológicas.
As diferenças nas várias atividades biológicas dos anticorpos dependem de suas estruturas que definem os isótipos (classes).
A estrutura básica de todas as moléculas de imunoglobulinas consiste na formação de uma unidade que consiste de duas cadeias poplipetídicas leves (L) idênticas e duas cadeias polipeptídicas pesadas (H) idênticas, unidas por pontes dissulfeto.
As cadeias L e H são constituídas por regiões variáveis e constantes. As regiões variáveis são constituídas por uma porção aminoterminal das cadeias leves e pesadas denominadas VL e VH compondo o sítio de interação o antígeno; e as regiões constantes são subdividas em cadeias H (CH1, CH2 e CH3). Entre os domínios CH1 e CH2 estão localizadas as pontes dissulfeto inter-cadeias, denominados região da dobradiça, responsáveis pela especificidade funcional ou atividade biológica.
Isótipos e suas funções
As classes e subclasses de uma molécula de imunoglobulina são determinadas por suas cadeia pesadas
Existem quatro subclasses da IgG humana (IgG1-IgG4), duas subclasses de IgA (IgA1 e IgA2), e até agora não foram descritas subclasses de IgM, IgD e IgE. 
IgG – constitui a principal imunoglobulina do soro (70 a 75% do total).Consiste de uma molécula única, com quatro cadeias polipeptídicas. Está igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a única que é normalmente atravessa a placenta, e confere um alto grau de imunidade passiva ao recém-nascido. É o anticorpo principal nas respostas imunes secundárias e a única classe antitoxinas. A região FC realiza ativação de complemento (quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos. 
PRIVATE�IgM – contribui aproximadamente com10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica. A IgM é encontrada principalmente no espaço intravascular e é o anticorpo inicial predominante (são produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenças que desencadeiam resposta humoral). É encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de receptor de antígenos.
IgA- representa 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente no sangue nesta forma. A IgA é a imunoglobulina predominanteem secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrintestinal, trato respiratório e geniturinário. O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através da mucosa.
IgD - está presente no soro em concentrações muito baixas. É encontrada na superfície de muitos linfócitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antígeno. A função biológica é ainda incerta, mas a IgD pode ter papel importante na diferenciação dos linfócitos desafiados por antígenos.
IgE - Está presente no soro em baixas concentrações. É encontrada na membrana de superfície de basófilos e mastócitos em todos os indivíduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas do grupo dos helmintos, atraindo os eosinófilos. Cinqüenta por cento dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. 
4.3 RESPOSTA IMUNE PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA
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	A primeira exposição de um antígeno a um determinado imunógeno é chamado de imunização iniciadora e a resposta imune resultante é chamada de resposta primária. A IgM geralmente é a primeira classe de anticorpos detectados durante a resposta primária. Embora a produção de anticorpos após contato primário com o antígeno possa desaparecer completamente em algumas semanas , o indivíduo mantém uma memória celular deste contato. Esta memória fica evidente quando uma resposta é desencadeada por uma segunda injeção do mesmo antígeno. A produção de anticorpo é muito maior e pode durar mais. Durante a resposta secundária existe uma mudança marcante quanto ao tipo e a qualidade do anticorpo produzido. Existe uma troca de classe que leva ao aparecimento dos anticorpos IgG em concentrações mais elevadas e persistentes do que a IgM , cuja produção pode estar reduzida ou desaparecer completamente. A reposta secundária durante muito mais que a primária.
5. Sistema Complemento
5.1 Definição e reação em cascata
O sistema do complemento é um conjunto de aproximadamente vinte proteínas séricas, cuja principal função é o controle do processo inflamatório. Os componentes interagem entre si, e com outros elementos do sistema imune. Assim, por exemplo, inúmeros microorganismos são capazes de ativar espontaneamente o sistema complemento, através da chamada via alternativa, que é uma reação inata e inespecífica. Este evento resulta no revestimento da bactéria por moléculas do complemento, facilitando então sua ingestão pelo fagócito. Mas o sistema complemento também pode ser ativado por anticorpos ligados à superfície do patógeno (via clássica), quando então se constitui em um mecanismo de resposta imune adaptativa, específica.
	A ativação do complemento é uma reação em cascata, cada componente agindo seqüencialmente sobre os outros, de maneira semelhante ao sistema de coagulação sangüínea. A ativação, tanto pela via clássica quanto pela via alternativa, leva ao aparecimento de peptídeos que possuem diversas funções no sistema imune.
5.2 Consequências da ativação do Sistema
As consequências da ativação do sistema complemento são:
opsonização de microorganismos para internalização pelos fagócitos e eventual destruição intracelular;
quimiotaxia- atração de fagócitos para o local da infecção;
aumento do fluxo sangüíneo no sítio de ativação e aumento da permeabilidade capilar para as moléculas plasmáticas;
 lesão em membranas plasmáticas de microorganismos, levando à lise da célula , com conseqüente redução da infecção;
liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos.
6. INFLAMAÇÃO
6.1 Principais componentes e principais sinais do sistema inflamatório
Se as barreiras físicas, químicas e biológicas do corpo forem vencidas, o combate ao agente infeccioso entra em outra fase. Nos tecidos, existem células que liberam substâncias vasoativas, capazes de provocar dilatação das arteríolas da região, com aumento da permeabilidade e saída de líquido. Isso causa vermelhidão, inchaço, aumento da temperatura e dor, conjunto de alterações conhecido como inflamação. Essas substâncias atraem mais células de defesa, como neutrófilos e macrófagos, para a área afetada. 
Por diapedese, neutrófilos e monócitos são atraídos até o local da inflamação, passando a englobar e destruir (fagocitose) os agentes invasores. A diapedese e a fagocitose fazem dos neutrófilos a linha de frente no combate às infecções. 
Outras substâncias liberadas no local da infecção chegam pelos vasos sanguíneos até a medula óssea, estimulando a liberação de mais neutrófilos, que ficam aumentados durante a fase aguda da infecção. No plasma também existem proteínas de ação bactericida que ajudam os neutrófilos no combate à infecção. 
A inflamação determina o acúmulo de fibrina, que forma um envoltório ao redor do local, evitando a progressão da infecção. 
Caso a resposta inflamatória não seja eficaz na contenção da infecção, o sistema imune passa a depender de mecanismos mais específicos e sofisticados, dos quais tomam parte vários tipos celulares, o que chamamos resposta imune específica.
7. Antígenos
Antígenos são definidos como moléculas com conformação diferente daquelas do organismo e que são capazes de gerar uma resposta imune. Eles podem ser reconhecidos pelas células T, células B ou ambas, através de receptores presentes nestas células.
Nos antígenos são encontradas estruturas, conhecidos como epítopos ou determinantes antigênicos, que são porções do antígeno que reúnem aspectos físicos e químicos, que favorecem o reconhecimento feito por regiões específicas dos anticorpos ou das células T (TCRs).Uma única molécula antigênica normalmente possui vários epítopos diferentes.
7.1 Princípios das Reações de Antígeno- Anticorpo
A interação antígeno–anticorpo é uma associação biomolecular, envolvendo várias interações não covalentes entre o determinante antigênico, ou epítopo do antígeno e a região de domínio variável do anticorpo (VH e VL), particularmente nas regiões hipervariáveis, ou regiões complementares (CDRs). Embora as forças de atração (especialmente, pontes de hidrogênio, forças eletrostáticas, Van der Walls e hidrofóbicas) envolvidas nesta união sejam individualmente fracas em comparação com as ligações covalentes, a multiplicidade das ligações resulta em uma energia de ligação total suficientemente forte. 
7.2 Características da Ligação Antígeno –Anticorpo
Afinidade do anticorpo
A somatória das forças de atração e repulsão gerada por todas as ligações covalentes no sítio combinatório do anticorpo com o antígeno é chamada de afinidade do anticorpo. Anticorpos de baixa afinidade ligam-se aos antígenos fracamente e tendem a dissociar-se facilmente, enquanto que anticorpos de alta afinidade ligam-se ao antígeno mais intensamente e possuem uma ligação mais forte. Resumidamente a afinidade do anticorpo traduz a força de uma única ligação antígeno- anticorpo.
Avidez do anticorpo 
Como cada unidade de 4 cadeias polipetídicas do anticorpo possui dois locais de ligação de antígeno, os anticorpos são potencialmente multivalentes em sua reação com o antígeno. Além disso, o antígeno também pode ser monovalente (hapteno) ou multivalente (microorganismo). A força com que um anticorpo monovalente liga-se a um antígeno monovalente é denominada de avidez, para diferenciar de um único determinante antigênico pelo sítio combinatório individual. Assim, a avidez do anticorpo para seu antígeno, depende da afinidade dos sítios combinatórios individuais para determinantes antigênicos. 
Especificidade
As reações antígeno-anticorpo podem mostrar um nível elevado de especificidade. Por exemplo, os anticorpos para um vírus, como o do sarampo, ligar-se-ão exclusivamente com o vírus do sarampo e fornecerão imunidade para essa doença, e não se ligarão a outro tipo de vírus, como o da poliomelite. Mas como um anticorpo pode se relacionar com antígenoscom afinidades diversas, ele pode ligar-se com um que não seja o seu antígeno de melhor complementariedade através de ligações mais fracas com regiões semelhantes, mas não idênticas, àquele que o induziu. Essa ligação é chamada de reação cruzada.
7.3 Papel do sistema MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade)
O MHC é uma grande região de genes que codifica moléculas da classe I e da classe II. São altamente polimórficos, com até 150 ou mais alelos comuns, cujos produtos são expressos nas superfícies de uma variedade de células.
Os genes MHC exercem um papel central nas respostas imunes aos antígenos protéicos. Isso é devido ao fato de que os linfócitos T antígeno-específicos não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, mas, ao contrário, reconhecem porções de antígenos protéicos, isto é, peptídeos não covalentemente ligados aos produtos do gene MHC. Em outras palavras, as moléculas do MHC proporcionam um sistema para apresentar peptídeos antigênicos às células.
As moléculas do MHC são também reconhecidas pelo seu papel em desencadear respostas das células T que causam rejeição de tecidos transplantados.
Moléculas do MHC
Existem dois tipos de produtos do gene do MHC, designados como moléculas de classe I e classe II, e qualquer célula T reconhece apenas antígenos estranhos ligados à molécula MHC classe I ou à molécula classe II.
Diferenças entre as moléculas: 
	PRIVATE�
	CLASSE I 
	CLASSE II
	Peptídeo 
	Origem endógena
	Origem exógena
	Degradação 
	Citoplasma 
	Vesículas intracitoplasmáticas
	Procedência da proteína
	Vírus, tumor 
	Bactérias, fungos, parasitas, vacinas.
	Apresentado para 
	Linfócitos T CD8+ 
	Linfócitos T CD4+
	Distribuição nos tecidos 
	Todas as células nucleadas
	Células dendríticas, linfócitos B, macrófagos, células endoteliais, células epiteliais (timo). 
Biossíntese
 O processamento dos antígenos consiste na introdução de antígenos protéicos nas células apresentadoras de antígenos (APCs), na degradação proteolítica dessas proteínas em peptídeos, na ligação dos peptídeos as moléculas recém- montadas do MHC, e na exposição dos complexos peptídeo-MHC à superfície das APCs para o reconhecimento potencial pelas células T. As vias de processamento do antígeno nas APCs utilizam os mecanismos proteolíticos celulares básicos, que também operam independentemente do sistema imune. 
Tanto as proteínas extracelulares como as intracelulares são selecionadas por essas vias de processamento do antígeno, e os peptídeos derivados tanto das proteínas próprias como das estranhas são exibidos às moléculas do MHC para a vigilância pelos linfócitos T. As APCs especializadas, incluindo macrófagos, linfócitos B e células dendríticas, interiorizam as proteínas extracelulares nos endossomas para processamento pela via da classe II do MHC. Essas proteínas são clivadas proteoliticamente por enzimas que funcionam nas vesículas de pH ácido das vias endossômicas. Os heterodímeros recém-sintetizados da classe II do MHC associam-se à cadeia invariante e são dirigidos do retículo endoplasmático (RE) para as vesículas endossômicas, onde a cadeia invariante é clivada proteoliticamente, e um pequeno remanescente peptídico da cadeia invariante é removido da fenda de ligação peptídica das moléculas do MHC. Os peptídeos gerados pelas proteínas extracelulares ligam-se depois às moléculas da classe II do MHC, e o complexo peptídeo-MHC desloca-se para a superfície da célulaPRIVATE "TYPE=PICT;ALT=an.gif"
As proteínas citosólicas, tais como as virais, em geral sintetizadas nas células, entram na via da classe I do MHC. O proteossomo é um complexo multiprotéico citoplasmático que degrada proteoliticamente as proteínas citoplasmáticas ubiquitinadas e, provavelmente, geram uma grande parte dos peptídeos destinados à exibição pelas moléculas da classe I. Os peptídeos são liberados do citoplasma para o RE pelas moléculas do Transportador Ativo de Proteossomo (TAP). Os dímeros recém-formados da classe I do MHC associam-se e ligam-se aos peptídeos liberados pelo TAP. A ligação aos peptídeos estabiliza as moléculas da classe I do MHC permite seu movimento para fora do RE, através do Golgi, para a superfície celular.
8. Citocinas
8.1 Definição
As citocinas são proteínas que modulam a função de outras células ou da própria célula que as geraram. São produzidas por diversas células, mas principalmente por linfócitos e macrófagos ativados, sendo importantes para o controle da resposta imune.
São dependentes da ligação com receptores específicos da membrana celular para desempenharem sua função. Normalmente, há a necessidade da ação de mais de uma citocina para uma resposta imune, por isso elas agem em conjunto, formando uma rede complexa, na qual a produção de uma influenciará a produção ou resposta de outras.
8.2 Funções e atividades 
Regular a duração e intensidade das respostas especificas;
Recrutar células efetoras para as áreas onde se desenvolvem respostas e induzir a geração e maturação de novas células a partir de precursores.
As citocinas são produzidas durante a fase de ativação e fase efetora da imunidade para mediar e regular a resposta inflamatória e imunitária. Têm uma vida média curta. Estas só estimulam as células com receptores específicos na membrana da célula alvo, têm uma ação extremamente potente. São moléculas pleiotrópicas (podem atuar sobre muitos tipos celulares diferentes). São também redundantes(várias citocinas podem efetuar as mesmas ações).
As citocinas podem induzir efeitos diferentes sobre as mesmas células alvo de forma separada no tempo ou simultaneamente. Podem também influir na ação de outras citocinas de forma antagônica ou sinérgica.
As ocitocinas podem ter atividade: autócrina, parácrina e endócrina.
a)Autócrina: quando é capaz de agir sobre as próprias células que o produzem.
b) Parácrina: quando ele age em células vizinhas às que o produzem, sem que para isso tenha que atingir a corrente sanguínea.
c)Endócrina: quando um hormônio age em células distantes ao seu local de produção, chegando até lá pela corrente sanguínea.
8.3 Propriedades
a)Pleiotropismo: efeitos múltiplos sobre mais de um tipo celular
b)Redundância: ocorre quando duas ou mais citocinas apresentam a mesma ação
c)Sinergismo : citocinas diferentes apresentam efeitos potencializados quando atuam juntas
d)Antagonismo : citocinas que apresentam efeitos contrario.
8.4 Citocinas e imunidade inata 
Um componente importante da resposta imune inata inicial a vírus e bactérias é a secreção de citocinas, as quais medeiam muitas das funções efetoras da imunidade inata. 
TNF (fator de necrose tumoral).
 O TNF é o principal mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias Gram-negativas e a outros microrganismos infecciosos e é responsável por muitas das complicações sistêmicas de infecções graves. 
A principal fonte celular de TNF é constituída por fagócitos mononucleares ativados, embora linfócitos T estimulados por antígeno, linfócitos NK e mastócitos também possam secretar essa citocina. O estímulo mais potente para desencadear a produção por macrófagos é a LPS (lipopolissacarídeo), produzida por bactérias gram-negativas. O IFN-γ, produzido por linfócitos T e NK, aumenta a síntese de TNF por macrófagos estimulados por LPS. 
A principal função fisiológica do TNF é estimular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para locais de infecção e ativar essas células para erradicar microrganismos. O TNF medeia esses efeitos das seguintes maneiras: 
1- aumento da expressão de moléculas de adesão, como as selectinas e os ligantes de integrinas, pelas células do endotélio vascular; 
2- Estimulação da secreção de quimiocinas por células endoteliais e macrófagos; 
3- aumento da secreção de IL-1; 
4- Indução da apoptose através da ativação de caspases; 
Em infecções graves, o TNF é produzido em grandes quantidades e causa anomalias sistêmicas clínicas e patológicas. As principaisações sistêmicas do TNF são as seguintes: 
1- As células hipotalâmicas, estimuladas por TNF, produzem prostaglandinas, o que causa febre; 
2- aumento da síntese de proteínas da resposta aguda da inflamação por hepatócitos; 
3- diminuição da contratilidade do miocárdio e do tônus vascular, o que pode resultar em choque; 
4- Trombose intravascular; 
5- Distúrbios metabólicos graves, como hipoglicemia acentuada. 
Uma complicação da sepse grave causada por bactérias gram-negativas é a síndrome chamada de choque séptico, a qual é caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. Essa síndrome é devida à grande produção de TNF induzida por LPS. A concentração sérica de TNF pode ser preditiva do resultado de infecções graves por Gram-negativos. 
IL-1 (interleucina-1).
 A função principal da IL-1, semelhante à do TNF, é como mediadora da resposta inflamatória do hospedeiro a infecções e outros estímulos inflamatórios. 
A principal fonte celular de IL-1, assim como a do TNF, são fagócitos mononucleares ativados. A produção de IL-1 por fagócitos mononucleares é induzida por produtos bacterianos, tais como LPS, e por outras citocinas, tais como TNF. Ao contrário do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares que não os macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. 
Quando secretada em baixa concentração, a IL-1 atua como um mediador da inflamação local. Ela age na célula endotelial para aumentar a expressão de moléculas de superfície que medeiam à adesão de leucócitos, tais como ligantes de integrina. Já em altas concentrações, a IL-1 entra na corrente sanguínea e exerce efeitos endócrinos. A IL-1 sistêmica compartilha com o TNF a habilidade de causar febre, induzir a síntese de proteínas plasmáticas da fase aguda pelo fígado e iniciar o desgaste metabólico (caquexia). 
A IL-1, diferentemente do TNF, não induz a apoptose e não causa as alterações fisiopatológicas do choque séptico. 
Quimiocinas.
As quimiocinas são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos. Algumas quimiocinas podem ser produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutar leucócitos para locais de inflamação; outras quimiocinas são produzidas normalmente em vários tecidos e recrutam leucócitos (principalmente linfócitos) para esses tecidos na ausência de inflamação. 
As quimiocinas são classificadas em famílias com base no número e na localização dos resíduos de cisteína N-terminais. As duas principais famílias são a das quimiocinas CC, nas quais os resíduos de cisteína são adjacentes, e a família CXC, na qual esses resíduos são separados por um aminoácido. Na inflamação, as quimiocinas CXC atuam principalmente sobre os neutrófilos, e as quimiocinas CC agem principalmente sobre os monócitos, linfócitos e eosinófilos. 
As quimiocinas envolvidas em reações inflamatórias são produzidas por leucócitos em resposta a estímulos externos, e as quimiocinas que regulam o tráfego celular através dos tecidos são produzidas constitutivamente por várias células nesses tecidos. As quimiocinas das subfamílias CC e CXC são produzidas por leucócitos e por vários tipos de células teciduais, tais como as células endoteliais e epiteliais e fibroblastos. Em muitas dessas células, a secreção de quimiocinas é induzida por microrganismos e por citocinas inflamatórias, principalmente TNF e IL-1. Várias quimiocinas CC são também produzidas por linfócitos T estimulados por antígeno, proporcionando uma ligação entre a imunidade adaptativa e o recrutamento de leucócitos inflamatórios. Algumas quimiocinas são produzidas constitutivamente em órgãos linfóides, e estas estão envolvidas no tráfego fisiológico de linfócitos através dos órgãos. 
Os receptores de quimiocina podem ser rapidamente regulados negativamente por exposição à quimiocina, e esse é um mecanismo provável para a finalização das respostas. 
Funções biológicas das quimiocinas: 
1- Recrutamento de células de defesa do hospedeiro para o local de infecção. As quimiocinas induzem o movimento dos leucócitos e sua migração na direção do gradiente químico da citocina por estimulação, alternadamente, da polimerização e despolimerização dos filamentos de actina. As quimiocinas também aumentam a afinidade das integrinas dos leucócitos por seus ligantes. 
2- Regulação do tráfego de linfócitos e outros leucócitos através dos tecidos linfoides periféricos. 
3- Envolvimento no desenvolvimento de órgãos não linfoides. 
IL-12 (interleucina 12)
 	A IL-12 é o principal mediador da resposta imune inata inicial a microrganismos intracelulares e é um indutor essencial da imunidade mediada por células, a resposta imune adaptativa a esses microrganismos. Dessa forma, a IL-12 faz a ponte entre os sistemas inato e adaptativo. 
As principais fontes de IL-12 são fagócitos mononucleares ativados e células dendríticas. Durante as reações da imunidade inata a microrganismos, a IL-12 é produzida em resposta a muitos estímulos microbianos, infecção por bactérias intracelulares e infecções virais. Além disso, os linfócitos T auxiliares estimulados pelo antígeno induzem a produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas, principalmente mediante o engajamento do ligante de CD40L nos linfócitos T com o CD40 nos macrófagos e células dendríticas. O IFN-γ produzido por linfócitos NK ou linfócitos T também estimula a produção de IL-12. Assim, a IL-12 é produzida por APCs quando elas apresentam antígenos para os linfócitos T durante as fases indutora e efetora das respostas imunes mediadas por células. 
Funções biológicas da IL-12: 
Estimulação da produção de IFN-γ pelos linfócitos NK e linfócitos T. 
 Estimulação da diferenciação de linfócitos T auxiliares CD4+ em células Th1 produtoras de IFN-γ. 
Aumento das funções citolíticas de linfócitos NK ativados e linfócitos T citolíticos. 
Interferons tipo I (IFNs).
Os IFNs tipo I medeiam a resposta imune inata inicial a infecções virais. 
Ações biológicas dos IFNs tipo I: 
1- Inibição da replicação viral; 
2- aumento da expressão de moléculas de MHC classe I; 
3- aumento da expressão dos receptores de IL-12 nos linfócitos T, o que estimula o desenvolvimento de linfócitos Th1; 
4- Inibição da proliferação celular. 
IL-10 (interleucina 10).
 	A IL-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas ativadas e está, portanto, envolvida no controle das reações da imunidade inata e da imunidade mediada por células. A IL-10 é produzida principalmente por macrófagos ativados e, como ela inibe as funções do macrófago, é um excelente exemplo de regulador de feedback negativo. 
Ações biológicas da IL-10: 
1- diminuição da produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas ativadas; 
2- diminuição da expressão de co-estimuladores e de moléculas de MHC classe II em macrófagos e células dendríticas. 
IL-6 (Interleucina 6).
 	A IL-6 é uma citocina que atua tanto na imunidade inata quanto na adaptativa. Ela é sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a microrganismos e a outras citocinas, especialmente IL-1 e TNF. 
Ações biológicas da IL-6: 
1- aumento da síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos, contribuindo para a resposta aguda. 
2- aumento da produção de neutrófilos por progenitores da medula óssea; 
3- crescimento de linfócitos B 
8.5 CITOCINAS QUE MEDEIAM E REGULAM A IMUNIDADE ADAPTATIVA 
As citocinas medeiam a proliferação e a diferenciação de linfócitos após o reconhecimento do antígeno na fase de ativação das respostas imunes adaptativas, e medeiam a ativação de células efetoras especializadas na fase efetora da imunidade adaptativa. 
IL-2 (interleucina 2)
 A IL-2 é um fator de crescimento para linfócitos T estimulados por antígeno e é responsável pela expansãoclonal das células T após o reconhecimento do antígeno. A IL-2 age principalmente de forma autócrina, ou seja, nas mesmas células que a produziram. 
A expressão de receptores funcionais de IL-2 é acentuada por estimulação antigênica; portanto, linfócitos T que reconhecem antígenos são células que proliferam preferencialmente em resposta a IL-2 produzida durante respostas imunes adaptativas. 
Ações biológicas da IL-2: 
1- Responsável pela expansão clonal de linfócitos antígeno-específicos. A IL-2 promove a progressão do ciclo celular mediante a síntese de ciclina e interrompe o bloqueio na progressão do ciclo celular 
2- aumento da produção de IFN-γ e IL-4 pelos linfócitos T; 
3- Promove a proliferação e diferenciação de outras células imunes. A IL-2 estimula o crescimento de linfócitos NK e de linfócitos B; 
4- Potencializa a morte apoptótica de linfócitos T ativados por antígeno. Se os linfócitos T forem expostos a grande quantidade de IL-2, as ações pró-apoptóticas da IL-2 se tornam dominantes, contribuindo para a finalização da resposta imune. A IL-2 também pode estimular o desenvolvimento de linfócitos T reguladores, provendo outro mecanismo para interromper as respostas imunes. 
IL-4 (interleucina 4)
A IL-4 é o principal estímulo para a produção de IgE e para o desenvolvimento de linfócitos Th2 a partir de linfócitos T CD4+ pré-imunes. As principais fontes celulares de IL-4 são os linfócitos Th2, bem como mastócitos e basófilos ativados. 
Ações biológicas da IL-4: 
1- Estimulação da troca de isótipo dos anticorpos para IgE. Os anticorpos IgE desempenham um papel na defesa contra infecções por helmintos e artrópodes mediada por eosinófilos, sendo essa a função principal dos linfócitos Th2 na defesa do hospedeiro. A IgE é também o principal mediador das reações de hipersensibilidade imediata (alergias). 
2- Estimulação do desenvolvimento de linfócitos Th2 a partir de linfócitos T CD4+ pré-imunes e fator de crescimento autócrino para linfócitos Th2 diferenciados. 
3- Antagoniza os efeitos ativadores do IFN-γ sobre os macrófagos e, assim, inibe reações imunes mediadas por células. 
IL-5 (interleucina 5).
A IL-5 é um ativador de eosinófilos e serve como a ligação entre a ativação dos linfócitos T e a inflamação eosinofílica. A IL-5 é produzida pela subpopulação Th2 de linfócitos T CD4+ e por mastócitos ativados 
Ações biológicas da IL-5: 
1- Ativação de eosinófilos maduros e estimulação do crescimento e diferenciação de eosinófilos. Eosinófilos ativados são capazes de eliminar helmintos. Os eosinófilos expressam receptores Fc específicos para anticorpos IgE e são desse modo, capazes de se ligar a microrganismos recobertos com IgE, tais como helmintos. Assim, as duas principais citocinas Th2, IL-4 e IL-5, agem de comum acordo: a IL-4 estimula a produção de IgE, a qual opsoniza helmintos e se liga a eosinófilos, e a IL-5 ativa os eosinófilos para destruírem os parasitas. 
2- Estimulação da proliferação de linfócitos B e da produção de anticorpos IgA. 
IFN-γ (interferon-γ).
 O IFN-γ é a principal citocina ativadora de macrófagos e exerce funções críticas na imunidade inata e na imunidade adaptativa mediada por células. O IFN-γ é secretado por linfócitos NK, linfócitos Th1 CD4+ e linfócitos T CD8+. Os linfócitos NK secretam IFN-γ em resposta ao reconhecimento de componentes desconhecidos de microrganismos ou em resposta a IL-12; nesse cenário, o IFN-γ age como um mediador da imunidade inata. Na imunidade adaptativa, os linfócitos T produzem IFN-γ em resposta ao reconhecimento antigênico, e a produção é acentuada por IL-12 e IL-18. 
Ações biológicas do IFN-γ: 
1- Ativação do macrófago que fornece os meios pelos quais linfócitos T e NK ativam macrófagos para eliminar microrganismos fagocitados. O IFN-γ acentua a função microbicida dos macrófagos mediante a estimulação da síntese de intermediários reativos do oxigênio e de NO. 
2- Estimulação da expressão de moléculas MHC classe I e classe II e co-estimuladores em APCs. Assim, o IFN-γ acentua a apresentação de antígeno associada ao MHC e amplifica a fase de reconhecimento das respostas imunes mediante o aumento da expressão dos ligantes que os linfócitos T reconhecem. 
3- Promoção da diferenciação de linfócitos T CD4+ pré-imunes para a subpopulação Th1 e inibição da proliferação de células Th2. 
4- Ativação de neutrófilos; 
5- Estimulação da atividade citolítica de linfócitos NK. 
O efeito final das atividades do IFN-γ é promover reações inflamatórias ricas em macrófagos e, ao mesmo tempo, inibir as reações ricas em eosinófilos dependentes de IgE. 
TGF-β (fator de crescimento e transformação-β).
 A principal ação do TGF-β no sistema imune é inibir a proliferação e a ativação de linfócitos e outros leucócitos. O TGF-β é secretado por linfócitos T estimulados por antígeno, fagócitos mononucleares ativados por LPS e muitos outros tipos celulares. Alguns linfócitos T reguladores produzem TGF-β, e as mesmas células podem produzir IL-10, que, assim como TGF-β, possui atividades imunossupressoras. 
Ações biológicas do TGF-β: 
1- Inibição da proliferação e diferenciação de linfócitos T e da ativação de macrófagos. Por meio dessas ações, o TGF-β inibe respostas imunes e inflamatórias. 
2- Estimulação da produção de IgA por induzir linfócitos B a trocarem para esse isótipo. A IgA é o isótipo de anticorpo necessário para a imunidade de mucosas 
9. resposta imune a transplante e tumores
Transplantação, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao ato de transferir células, tecidos ou órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de que era possível curar muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro. 
O desenvolvimento de técnicas cirúrgicas que permitem uma fácil re-implantação de tecidos constituiu um importante avanço para o sucesso dos transplantes. No entanto, levantada esta barreira, restam muitas outras a ultrapassar para que a transplantação de órgãos se torne um tratamento médico rotineiro. Uma das principais lacunas é, sem dúvida, a extrema escassez de órgãos. Além desta barreira, a ação do sistema imunitário na rejeição de tecidos transplantados continua a ser um sério impedimento ao sucesso desta intervenção médica. O sistema imune desenvolveu muitos mecanismos para proteger o organismo do ataque de agentes externos e esses mesmos mecanismos provocam a rejeição do transplante de qualquer indivíduo que não seja geneticamente idêntico ao receptor.Até à altura, o obstáculo da rejeição de transplantes tem vindo a ser solucionada com a utilização de agentes imunossupressores. Estes agentes poderão ser fármacos e anticorpos específicos desenvolvidos para diminuírem a resposta imunitária aos transplantes. No entanto, a maioria destes agentes tem um efeito imunossupressor global, sendo o seu uso a longo termo deletério. Novos métodos de indução de tolerância específica ao transplante, sem suprimir outras respostas imunitárias estão a ser desenvolvidos, prometendo uma maior sobrevivência dos transplantes sem comprometer a imunidade do receptor. 
9.1 Tipos de Transplantes
A intensidade da resposta imune poderá variar de acordo com o tipo de transplante . Deste modo, são vários os tipos de transplante, de acordo com a origem do tecido transplantado:
1)      Autoenxerto: é um tecido transferido de um local do corpo para outro no mesmo individuo. São exemplos deste tipo a transferência de tecido epitelial em vitimas de queimaduras e vasos sanguíneos para substituir arteriais coronárias entupidas. Normalmente, este tipo de transplante não é rejeitado. 
2)      Isoenxerto: em indivíduos geneticamente idênticos, como ratos clonados ou gêmeos monozigóticos, é possível transplantar tecido sem que ocorra rejeição.
3)      Aloenxerto: tecidos ou órgãos transplantados entre membros da mesma espécie, geneticamente diferentes. Nos seres humanos todos os transplantes de umindividuo para outro são deste tipo, com exceção dos gêmeos monozigóticos. Sendo este tecido geneticamente diferente do receptor, este tipo de transplante é normalmente reconhecido como não próprio pelo sistema imunitário resultando na sua rejeição.
4)      Xenoenxerto: neste tipo de transplantes os tecidos são transferidos entre espécies diferentes. Obviamente estes casos exibem uma elevada disparidade genética provocando uma vigorosa rejeição. 
MHC e HLA
O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune, permitindo a adaptação do transplante e evitando a sua rejeição. Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antígenos externos, o complexo de histocompatibilidade maior (MHC), estão localizados no braço curto do cromossoma 6. Nos seres humanos, estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular. Estes aloantigenos são conhecidos como antígenos de leucócitos humanos (HLA – Human leukocyte antigens) e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antígenos próprios e não próprios. Os genes MHC podem ser divididos em duas classes:
Os MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares. Esta classe de MHC reconhece antígenos protéicos externos, incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigênica. Geralmente, as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8+.
Por outro lado, os MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células que apresentam antígenos como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. Pensa-se que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antígenos de tecidos transplantados. Ao entrarem em contato com um antígeno não próprio, os HLA de classe II ativam os linfócitos TH (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão clonal através da produção de citoquinas reguladoras .
O papel dos linfócitos T
O processo de reconhecimento de antígenos transplantados poderá ocorrer por duas vias distintas. A via direta envolve receptores nos linfócitos T do hospedeiro que reconhecem antígenos intatos nas células do órgão transplantado. A via indireta requer uma célula apresentadora de antígeno (APC) que processa o antígeno e o apresenta às células CD4+. A interação entre os linfócitos T e a APC é um processo complexo e ativa outras vias de sinalização celular. Porém, a apresentação do antígeno através do complexo de receptores de linfócitos T por si só não é suficiente para ativar os linfócitos T. Um segundo sinal, independente do antígeno, é necessário e poderá ser dado através de várias moléculas acessórias como a B7, moléculas de adesão intercelular (ICAMs) ou o ligando CD48.
Após a sua estimulação, os linfócitos TH (CD4+) produzem uma citoquina importante, a interleucina–2 (IL-2), que funciona não só como sinalizador de outros linfócitos T helper e citotóxicos (CD8+), como também vão promover a expansão clonal de linfócitos T, conduzindo a resposta imune. Outras citoquinas como o interferon-( (gamma) e outras famílias interleucinas também são produzidas aumentando a resposta ao tecido transplantado
9.3 Manifestações clínicas da rejeição
Em transplantações clinicas, podem ocorrer três tipos principais de rejeição: hiperaguda, aguda e crônica. Independentemente do tipo de rejeição, sinais de perigo incluem febre, sintomas febris, hipertensão, edemas ou aumento súbito de peso, mudança no ritmo cardíaco, falta de ar e dor e sensibilidade no local do transplante.
 Rejeição hiperaguda
Ocorrendo minutos ou dias após a transplantação, a rejeição hiperaguda deve-se à reação dos anticorpos IgG contra a classe I HLA no órgão transplantado. A função do órgão perde-se como resultado da deposição de anticorpos, ativação do complemento e destruição vascular. Os transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda. Atualmente, este tipo de rejeição pode ser prevenido detectando o anticorpo com cross-matching simples antes da transplantação.
Rejeição aguda
A rejeição aguda é a mais comum, ocorrendo frequentemente nos primeiros 6 meses após a transplantação. Após 6 meses, o corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos provável. Este tipo de rejeição é mediado por linfócitos T, que infiltram o aloenxerto, sofrem expansão clonal e causam destruição de tecidos. As drogas imunossupressoras são muito eficazes na prevenção deste tipo de rejeição. 
Rejeição crônica
Rejeição crônica é o termo usado quando a função do aloenxerto se vai se perdendo lentamente, existindo evidências histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão em transplantes renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O fígado parece ser menos afetado pela rejeição crônica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando eventualmente a hiperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante. 
A etiologia da rejeição crônica não é clara. Há algumas provas de que esta rejeição possa representar uma rejeição aguda de baixo grau. Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia progressiva das artérias pequeno-médias que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e eventual falha no transplante. Apesar de a rejeição crônica ocorrer tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12 meses após a transplantação. Infelizmente não existe um tratamento padrão para rejeições crônicas.
Terapia Imunossupressora
O objetivo da terapia imunossupressora após a transplantação é prevenir o reconhecimento do aloenxerto como não próprio e a subseqüente destruição dos tecidos transplantados. Atualmente, são usados quatro grandes grupos de terapias imunossupressoras gerais: antimetabólitos, corticosteróides, metabólitos fúngicos e radiação X. Outros tratamentos mais específicos envolvem anticorpos monoclonais e o bloqueio dos sinais co-estimulatórios de linfócitos específicos. Contrariamente às terapias gerais, estas não comprometem tanto o estado imunitário do paciente, visto que não afetam o sistema imune na sua globalidade. Idealmente, o necessário seria um imunossupressor específico para um antígeno que reduzisse a resposta imunitária aos aloantígenos do transplante, enquanto preservasse a capacidade de resposta a outros antígenos. Outra terapia que poderá ter um caráter mais ou menos específico é a terapia anti-linfócito, que poderá utilizar anticorpos policlonais ou monoclonais.
Doença enxerto versus hospedeiro(GVH)
A doença enxerto versus hospedeiro pode ser definida como uma rejeição do receptor de um transplante por esse tecido ou órgão transplantado. Como já foi explicado, o principal problema do transplante de órgãos e tecidos está no não reconhecimento destes por parte do receptor como próprio, desencadeando uma resposta imune. No caso de se transplantarem células imunogênicas juntamente com o transplante, estas irão atacar o hospedeiro resultando na doença enxerto versus hospedeiro. 
Base imunológica
A doença GVH associada a transfusões (TAGVH) ocorre quando linfócitos T imunocomponentes sofrem uma transfusão para um hospedeiro incapaz de eliminá-los. A incapacidade do hospedeiro em eliminar os linfócitos do doador poderá dever-se a uma imunoincompetência ou a uma incapacidade de reconhecer as células que sofreram a transfusão como não próprio. No primeiro caso, temos o exemplo de um receptor de um transplante de medula óssea, cujo sistema imunitário está extremamente debilitado devido a um regime de quimioterapia. O segundo caso poderá ser exemplificado pelos vários casos conhecidos de TAGVH em pacientes imunocompetentes. 
GVH poderá ocorrer mesmo perante dois indivíduos aparentemente compatíveis. São inúmeros os fatores que