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Embriologia e Genética Raquel Ferreira Primeira Semana do Desenvolvimento Humano I. GAMETOGÊNESE: processo de formação e desenvolvimento dos gametas (células germinativas especializadas). Reduz o número de cromossomos a metade e altera a forma celular. A) Meiose: divisão celular que ocorre na células germinativa para formar o gameta haplóide. A primeira divisão meiótica é reducional e forma o espermatócito secundário e o ovócito secundário. Na segunda divisão meiótica não ocorre intérfase, ou seja, não há duplicação do DNA. Nessa fase os cromossomos da cromátide dupla se separam e forma gametas com cromossomo de cromátide única (espermatozóide e óvulo). B) Espermatogênese: As células de Sertoli (revestimento dos túbulos seminíferos) dão suporte e nutrição para as células germinativas regulando a espermatogênese, que dura aproximadamente 2 meses. Os espermatozóides são armazenados no epidídimo onde tornam-se funcionalmente maduros. O espermatozóide maduro é móvel e nada livremente sendo formados por cabeça e cauda unidos pelo colo. Os dois terços anteriores da cabeça são cobertos pelo acrossomo que contém enzimas que facilitam a fecundação. A não disjunção meiótica pode formar gametas cromossomicamente anormais que caso participem da formação do zigoto acarretam em anormalidades cromossômicas, como a Síndrome de Down. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Após a ejaculação, os espermatozóides passam pela capacitação no útero e tubas uterinas que dura 7 horas. Há remoção da cobertura glicoprotéica e das proteínas seminais da superfície do acrossomo. Não há mudança morfológica. A viabilidade do espermatozóide para a fecundação é mantida por 48 a 72 horas. C) Ovogênese: Maturação Pré-natal dos Ovócitos: ovogônias proliferam por mitose e crescem para formar ovócitos primários que é circundado por uma camada única de células foliculares e pela zona pelúcida (glicoproteína acelular e amorfa) formando o folículo primordial. Os ovócitos primários iniciam a primeira meiose antes do nascimento mas a prófase I não se completa sendo impedida pelo inibidor da maturação do ovócito secretado pelas células foliculares. O período em que o ovócito permanece em prófase I até a puberdade é chamado dictióteno. Maturação Pós-natal dos Ovócitos: inicia na puberdade. As células foliculares se tornam cubóides e depois cilíndricas formando o folículo primário. Com a maturação do folículo, o ovócito primário aumenta de tamanho e completa a primeira divisão meiótica formando o ovócito secundário e o primeiro corpo polar. Na ovulação, o ovócito secundário inicia a segunda divisão meiótica mas é interrompida em metáfase. Se fecundado o ovócito secundário completa a segunda meiose e forma o óvulo e o segundo corpo polar. A primeira divisão meiótica prolongada pode ser causa de erros maternos na formação do gameta como não disjunção. O risco aumenta com a idade materna. Embriologia e Genética Raquel Ferreira II. CICLO REPRODUTIVO FEMININO: é comandado pelo eixo hipotálamo- hipofisário. Ciclo Ovariano: são as mudanças cíclicas do ovário devido a ação dos hormônios FSH e LH. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Desenvolvimento folicular: caracterizado por crescimento e diferenciação do ovócito primário, proliferação das células foliculares, formação da zona pelúcida e desenvolvimento das tecas foliculares. Ocorre por ação do FSH. A teca folicular é composta por tecido conjuntivo sendo dividida em uma teca externa bem vascularizada e glandular que fornece a nutrição para o folículo; e uma teca interna com formação conjuntiva exclusiva. A teca interna produz o líquido folicular permitindo a formação do antro e formando o folículo secundário ou vesicular. O folículo maduro causa um intumescimento na superfície ovariana com um ponto avascular (estigma) e produz estrogênio através de células estromais secretoras. O estrogênio causa o término da primeira meiose formando o ovócito secundário Ovulação: ocorre por influência do FSH e do pico de LH. É disparada por um pico de LH ( 12 a 24 horas) causado pelo alto estrogênio sanguíneo. Ocorre o rompimento do estigma expelindo o ovócito secundário e o líquido folicular devido a pressão intrafolicular e contração do músculo liso da teca externa (estímulo são prostaglandinas). O ovócito secundário expelido é circundado pela zona pelúcida e corona radiada (células foliculares do antigo cumulus ooforus). Formação do Corpo Lúteo: após a ovulação ocorre colapso das paredes das tecas foliculares que sob estímulo do LH formam o corpo lúteo responsável por produzir progesterona e pouca quantidade de estrogênio. A progesterona estimula as glândulas endometriais na preparação para implantação do blastocisto. Caso o ovócito secundário seja fecundado, o corpo lúteo cresce e aumenta a produção hormonal tendo sua degeneração impedida pelo beta-HCG. Na gravidez, o corpo lúteo permanece funcional até a 20ª semana quando sua produção hormonal é substituída pela placenta. Casa não haja fecundação, o corpo lúteo degenera em 10 a 12 dias formando o corpo lúteo da menstruação e, posteriormente, o corpo albicans (cicatriz no ovário). Ciclo Menstrual: são as alterações endometriais causadas pelo estrogênio e progesterona oriundos do ciclo ovariano. Dura em média 28 dias, podendo variar de 23 a 35 dias devido a variação da fase proliferativa. Fase menstrual: camada funcional do endométrio (camada compacta + camada esponjosa) desintegram e são expelidas na menstruação que dura de 4 a 5 dias. Fase proliferativa: dura aproximadamente 9 dias sendo controlada pelo estrogênio que causa aumento da espessura do endométrio em 2 a 3 vezes. Fase lútea: (ou secretora), dura aproximadamente 13 dias em que a progesterona estimula glândulas a secretar material rico em glicogênio. Vasos endometriais crescem e formam anastomose. O acúmulo de células foliculares em torno do ovócito primário é chamado cumulus ooforus. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Fase isquêmica: sem a fecundação o corpo lúteo degenera e ocorre queda do estrogênio e da progesterona. A ausência hormonal causa constrição das artérias espiraladas do útero e perda da secreção glandular. A isquemia causa estase venosa e necrose isquêmica com ruptura dos vasos causando a menstruação. Fase gravídica: se ocorre fecundação, há clivagem do zigoto e implantação do blastocisto no 20º dia que passa a produzir beta-HCG mantendo o corpo lúteo funcionante. A progesterona do corpo lúteo mantém o endométrio impedindo a descamação. III. FECUNDAÇÃO: ocorre na ampola da tuba uterina. Sinais químiotáticos do ovócito secundário e das células foliculares atraem os espermatozóides. Passagem pela corona radiada: ocorre por ação da enzima hialuronidase (do acrossomo) que causa dispersão das células foliculares com o auxílio do movimento da cauda. Penetração na zona pelúcida: ocorre por ação da enzima acrosina (do acrossomo) que causa lise da zona pelúcida. Após a penetração de um espermatozóide, ocorre a reação zonal que torna a zona pelúcida impenetrável. Fusão das membranas do espermatozóide e do ovócito secundário Término da 2ª meiose do ovócito e formação do pronúcleo feminino: após a formação do óvulo, os cromossomos maternos condensam e formam o pronúcleo feminino. Formação do pronúcleo masculino: no citoplasma do ovócito, o núcleo do espermatozóide aumenta e forma o pronúcleo masculino. A cauda degenera. Ovócito com 2 núcleos e chamado ootide. Fusão dos pronúcleos:(cariogenia), é a agregação de cromossomos únicos e diplóides formando o zigoto. IV. CLIVAGEM DO ZIGOTO: são mitoses repetidas do zigoto gerando aumento rápido do número de células que se tornam menor a cada clivagem. A clivagem ocorre enquanto o zigoto passa na tuba uterina e inicia-se cerca de 30 horas após a fecundação. Após 9 células, o blastômero sofre compactação mediada por glicoproteínas de adesão de superfície celular e possibilita maior interação célula-célula, além de segregação de células internas para formar o embrioblasto do blastocisto. Com 12 a 32 blastômeros, o zigoto é chamado mórula que se forma 3 dias após a fecundação. Mosaicismo: é a não disjunção de cromátides durante a clivagem do zigoto. Algumas células terão número cromossômico normal e outras serão anormais. Mosaicismo para uma trissomia causam sintomatologia menos evidente. Embriologia e Genética Raquel Ferreira V. FORMAÇÃO DO BLASTOCISTO: após a mórula alcançar o útero no 4º dia depois da fecundação, ocorre a formação de uma cavidade blastocística com líquido oriundo da cavidade uterina. Essa cavidade separa os blastômeros em trofoblasto (externo, forma parte embrionária da placenta) e embrioblasto (interno, forma embrião). O fator de gestação inicial (proteína imunossupressora) é secretada pelo trofoblasto e surge no sangue materno de 24 a 48 horas após a fecundação (base para teste de gravidez nos primeiros 10 dias de gestação). Após 2 dias na secreção uterina, a zona pelúcida se degenera e permite aumento do tamanho do blastocisto. 6 dias após a fecundação, o blastocisto se adere ao endométrio pelo polo embrionário e o trofoblasto se diferencia em citotrofoblasto (interno) e sinciciotrofoblasto (externo). Prolongamentos digitiformes do sinciciotrofoblasto se estendem para o endométrio e invadem o conjuntivo. No final da primeira semana o blastocisto está implantado superficialmente na camada compacta do endométrio e se nutre dos tecidos maternos erodidos. O sinciciotrofoblasto produz enzimas que erodem o endométrio por apoptose. No sétimo dia, os blastômeros do embrioblasto se delaminam em hipoblasto (endoderma primitivo) e epiblasto. No 10º dia o embrião está totalmente implantado e no 12º dia é recoberto por endométrio formando uma elevação na superfície endometrial. A implantação ocorre na parede posterior da porção superior do corpo do útero. Placenta prévia: ocorre pela implantação do blastocisto em uma região inferior do corpo do útero. A placenta, então, cobre totalmente ou parcialmente o orifício interno do colo. Há sangramento por separação prematura da placenta e do útero durante a gestação ou no parto. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Segunda Semana do Desenvolvimento Humano I. TÉRMINO DA IMPLANTAÇÃO: Ocorre durante o 6º ao 10º dias após a fecundação. Células conjuntivas em torno do lugar da implantação acumulam glicogênio e lipídeo formando as células deciduais que se degeneram e são englobadas pelo sinciciotrofoblasto para fornecer nutrição. Sinciciotrofoblasto produz beta-HCG que entra no sangue materno através das lacunas presentes no sinciciotrofoblasto. Embriologia e Genética Raquel Ferreira II. FORMAÇÃO DA CAVIDADE AMNIÓTICA, DISCO EMBRIONÁRIO E VESÍCULA UMBILICAL Na progressão da implantação surge um espaço no embrioblasto que é o primórdio da cavidade amniótica. Amnioblastos se separam do epiblasto do embrioblasto e formam o âmnio que reveste a cavidade amniótica. Mudanças morfológicas do embrioblasto formam o disco embrionário, uma placa bilaminar com epiblasto espesso voltado para a cavidade amniótica e o hipoblasto voltado para a cavidade exocelômica. O hipoblasto e cavidade exocelômica formam a vesícula umbilical primitiva (antiga cavidade do blastocisto). Assim, o disco embrionário se situa entre a cavidade amniótica e a vesícula umbilical primitiva possibilitando seu movimento. O endoderma da vesícula umbilical forma tecido conjuntivo que origina o mesorderma extraembrionário que circunda o âmnio e a vesícula umbilical primitiva. O mesoderma extraembrionário cresce e no seu interior surge espaços celômicos extraembrionários. A fusão dos espaços forma uma cavidade isolada denominada celoma extraembrionário que envolve o âmnio e a vesícula umbilical primitiva. O celoma extraembrionário divide o mesorderma extraembrionário em somático (envolve trofoblasto e âmnio) e esplâncnico (envolve a vesícula umbilical). A vesícula umbilical primitiva reduz de tamanho e forma a vesícula umbilical secundária. Na mesma fase, surgem lacunas no sinciciotrofoblasto que são preenchidas de sangue materno e restos de glândulas endometriais formando o líquido (embriotrofo) que passa por difusão ao disco embrionário e fornece nutrição. A comunicação entre capilares endometriais e as lacunas do sinciciotrofoblasto fornece a circulação útero-placentária primitiva. No 12º dia, as lacunas do sinciciotrofoblasto se fundem e formam a rede lacunar (primórdio dos espaços intervilosos da placenta). Capilares endometriais em torno do embrião se transformam em sinusóides por estímulo do estrogênio e progesterona. VESÍCULA UMBILICAL = SACO VITELINO Embriologia e Genética Raquel Ferreira III. DESENVOLVIMENTO DO SACO CORIÔNICO: no fim da segunda semana surgem vilosidades coriônicas primárias induzidas pelo mesoderma somático extraembrionário. O mesoderma somático extraembrionário e o trofoblasto formam o córion que constitui a parede do saco coriônico onde está o embrião, saco amniótico e vesícula umbilical. O celoma extraembrionário passa então a ser chamado de cavidade coriônica. No 14º dia o disco embrionário é bilaminar mas células hipoblásticas se espessam e formam a placa pré-cordal que indica o futuro lugar da boca e organiza a cabeça. Terceira Semana do Desenvolvimento Humano I. GASTRULAÇÃO: é a formação das três camadas germinativas a partir do epiblasto (conversão do disco embrionário bilaminar em trilaminar) e o estabelecimento da orientação axial. É o início da morfogênese em que o embrião é denominado gástrula. Epiblasto Linha primitiva Mesoderma extraembrionáio Processo notocordal Mesoderma embrionário Endoderma embrionário Ectoderma embrionário Ectoderma do âmnio Hipoblasto Endoderma da vesícula umbilical Mesoderma extraembrionário Embriologia e Genética Raquel Ferreira II. LINHA PRIMITIVA: é o processo final da gastrulação. Surge na superfície do epiblasto do disco embrionário como um espessamento mediano na porção caudal. Resulta da proliferação e movimentação das células do epiblasto. Simultaneamente, a porção cefálica prolifera e forma o nó primitivo. Após o aparecimento da linha primitiva, células migram da sua superfície profunda e formam o mesênquima que origina o tecido de sustentação do embrião e o mesoblasto (futuro mesoderma embrionário). Células do epiblasto, nó primitivo e da linha primitiva deslocam o hipoblasto e formam o endoderma embrionário. Células que permanecem no epiblasto formam o ectoderma embrionário. A placa espessada do epiblasto e o nó primitivo invaginam formando o sulco primitivo e a fosseta primitiva. A linha primitiva desaparece no fim da quarta semana. Se persistir, dá origem ao teratoma sacrococcígeo (tumor de células germinativas) que é 3 a 4 vezes mais comum no sexo masculino. III. PROCESSO NOTOCORDAL E NOTOCORDA: algumas células mesenquimais migram através da linha primitiva e chegam ao nó primitivo e a fosseta primitiva onde formam um cordão celular mediano denominado processo notocordal que adquire luz(canal notocordal). O processo notocordal cresce cefalicamente entre o ectoderma e o endoderma embrionário até atingir a placa pré-cordal que dá origem a membrana orofaríngea (área circular cefálica onde o Embriologia e Genética Raquel Ferreira endoderma se funde ao ectoderma). A membrana cloacal (área circular caudal onde o endoderma se funde ao ectoderma) indica o local do futuro ânus. O processo notocordal se alonga pela invaginação de células da fosseta primitiva e forma o canal notocordal. O assoalho do canal se funde ao endoderma e se degenera permitindo a comunicação do canal notocordal com a vesícula umbilical e formando a placa notocordal. Células notocordais proliferam e a placa notocordal invagina formando a notocorda que se degenera com a formação dos corpos vertebrais mas persiste como o núcleo pulposo do disco intervertebral. A notocorda induz o ectoderma embrionário a formar a placa neural. Algumas células mesenquimais migram cefalicamente ao lado do processo notocordal e formam o mesoderma cardiogênico onde o primórdio do coração se desenvolve no fim da terceira semana. IV. ALANTÓIDE: aparece no 16º dia como uma invaginação da parede caudal da vesícula umbilical que se estende para o pedículo de conexão. Forma vasos Condromas: tumores benignos ou malignos derivados de restos da notocorda. Surgem na base do crânio e se estendem até a nasofaringe. Embriologia e Genética Raquel Ferreira sanguíneos que servirão à placenta. A parte proximal persiste como úraco que use a bexiga e a cicatriz umbilical. V. NEURULAÇÃO: é a formação da placa neural e das pregas neurais. Se completa na 4ª semana com o fechamento do neuroporo caudal. A notocorda induz o ectoderma da linha média a formar a placa neural. O neuroectoderma da placa formará o SNC e a retina. No 18º dia a placa neural invagina formando o sulco neural mediano com pregas neurais laterais (mais proeminentes na região cranial sendo os primeiros sinais do encéfalo). As pregas neurais se fundem e formam o tubo neural (primórdio das vesículas encefálicas e medula). Células da crista neural sofrem transformação para mesenquimal e migram formando uma camada contínua sobre o tubo neural e o dorso do embrião. O ectoderma de superfície se transforma em epiderme. A crista neural se separa em partes direita e esquerda tornando-se dorsolaterais ao tudo neural e formarão os gânglios sensoriais dos nervos espinhais e cranianos V, VII, IX e X, neurolema de nervos periféricos, aracnóide e pia máter, melanócitos, medula da suprarrenal e tecido conjuntivo da cabeça. VI. DESENVOLVIMENTO DOS SOMITOS: células do nó primitivo formam a notocorda e o mesoderma paraxial, contínuo lateralmente com o mesoderma intermediário que se estreita até o mesoderma lateral (contínuo com o mesoderma extraembrionário que reveste o âmnio e a vesícula umbilical). No fim da 3ª semana o mesoderma paraxial condensa e se divide em corpos cubóides de cada lado do tubo neural denominados somitos (38 somitos são formados no período somítico do desenvolvimento que vai do 20º ao 30º dia). No fim da 5ª semana existem 42 a 44 pares de somitos. Surgem primeiro na futura região occipital e se desenvolvem cefalocaudalmente. Dão origem ao esqueleto axial, musculatura associada e derme sobrejacente. Defeitos congênitos da neurulação: meroencefalia e anencefalia Embriologia e Genética Raquel Ferreira VII. DESENVOLVIMENTO DO CELOMA INTRAEMBRIONÁRIO: espaços celômicos surgem no interior do mesoderma lateral e do mesoderma cardiogênico e se fundem formando o celoma intraembrionário. O celoma intraembrionário divide o mesoderma lateral em somatopleura (forma a parede do embrião) e esplancnopleura (forma intestino do embrião). No segundo mês, a cavidade do celoma intraembrionário se divoide em cavidades pericárdica, pleurais e peritoneal. IV. DESENVOLVIMENTO INICIAL DO SISTEMA CARDIOVASCULAR: células mesenquimais se diferenciam em angioblastos que se agregam em ilhotas sanguíneas associadas a vesícula umbilical e cordões endoteliais. Pequenas cavidades surgem nas ilhotas e se fundem para formar vasos revestidos por angioblastos se achatam formando células endoteliais em torno das ilhotas sanguíneas. Células mesenquimais ao redor dos vasos se diferenciam em músculo liso e tecido conjuntivo. Células sanguíneas se desenvolvem de células endoteliais. A hematogênese se inicia na 5ª semana. O coração e os grandes vasos surgem no mesoderma cardiogênico. Tubos cardíacos endocárdicos se fundem formando o tubo cardíaco primitivo que se une com vasos no Embriologia e Genética Raquel Ferreira pedículo, córion e vesícula umbilical constituindo o sistema cardiovasculas primitivo. O coração começa a bater no 21º ou 22º dia. V. DESENVOLVIMENTO DAS VILOSIDADES CORIÔNICAS: vilosidades coriônicas primárias (2ª semana, composta de sinciciotrofoblasto) se ramificam e na 3ª semana o mesênquima cresce formando um eixo central sendo chamada de vilosidade coriônica secundária que reveste todo o saco coriônico. Células mesenquimais da vilosidade secundária se diferenciam em capilares e células sanguíneas formando a vilosidade coriônica terciária. Capilares das vilosidades se fundem e formam redes arteriocapilares conectadas ao coração primitivo por vasos do pedículo e córion. Células citotrofoblasticas das vilosidades coriônicas proliferam e se estendem através do sinciciotrofoblasto formando uma capa citotrofoblastica que envolve o saco coriônico e o prende no endométrio. Vilosidades que se prendem ao tecido materno através da capa citotrofoblastica são vilosidades coriônico-tronco e as demais vilosidades são chamadas vilosidades coriônico terminais onde ocorrem as trocas. Quarta à Oitava Semana do Desenvolvimento Humano Ao final da oitava semana o embrião tem aspecto humano. É o período do desenvolvimento das principais estruturas e, portanto, há grande susceptibilidade a teratógenos. I. DOBRAMENTO DO EMBRIÃO: dobramento do disco embrionário trilaminar em um embrião cilíndrico, ocorre nos planos mediano e horizontal devido ao grande crescimento do embrião. Dobramento no Plano Mediano: dobramento ventral gera as pregas cefálica e caudal. Prega cefálica: na 4ª semana as pregas neurais cefálicas ficam mais espessadas para formar o primórdio do encéfalo. O encéfalo em desenvolvimento se projeto dorsalmente na cavidade amniótica. O encéfalo anterior cresce em direção cefálica passando a membrana orofaríngea e fica sobre o coração em desenvolvimento. No dobramento parte da vesícula umbilical é incorporada como intestino anterior (faringe, esôfago e sistema respiratório inferior). A membrana orofaríngea separa o intestino anterior do estomodeu (boca primitiva) Prega caudal: é resultado do crescimento distal do tubo neural cujo iminência caudal se projeta sobre a membrana cloacal. Parte da camada germinativa endodérmica é incorporado como intestino posterior (formará colo descendente e reto). Embriologia e Genética Raquel Ferreira Dobramento no Plano Horizontal: leva a formação de pregas laterais (resultado do crescimento da medula espinhal e somitos) que são o primórdio das paredes anterolaterais e seu dobramento no plano mediano resulta no embrião cilíndrico. Parte da camada germinativa endodérmica é incorporada como intestino médio (formará intestino delgado) que se comunica com a vesícula umbilical pelo ducto onfaloentérico. O pedículo de conexão se torna cordão umbilical e a fusão das pregas laterais reduzem a comunicação da cavidade celômica intraembrionária e cavidade celômica extraembrionária.II. CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO: interação entre tecidos, migração regulada de células, proliferação controlada e morte celular programada orientam a diferenciação e garantem o crescimento sincronizado (depende de genética e fatores ambientais). Interação celular ou indução Substância química difundível Matriz extracelular Contato celular Embriologia e Genética Raquel Ferreira Período Fetal: Nona Semana ao Nascimento Há rápido crescimento e diferenciação de órgãos, tecidos e sistemas. A viabilidade do feto é a capacidade de sobrevivência no meio externo, geralmente a partir da 22ª semana. O uso de esteróides antenatais e administração endotraqueal de surfactante melhora a sobrevida. A estimativa da idade fetal é feita através do comprimento cabeça-nádega, comprimento do fêmur, diâmetro biparietal, circunferência da cabeça, comprimento do pé, circunferência abdominal e peso. Fatores que Influenciam o Crescimento Fetal Tabagismo: causa restrição do crescimento intrauterino (RCIU) e fetos pequenos para a idade gestacional (PIG). Gravidez Múltipla: fetos pequenos pois a necessidade excede a capacidade da placenta no terceiro trimestre. Álcool e drogas ilícitas: causa restrição do crescimento intrauterino (RCIU) como parte da síndrome alcoolica fetal (baixo peso, QI baixo, alterações neurológicas e físicas) Fluxo sanguíneo útero-placentário deficiente: redução do fluxo sanguíneo uterino (vasos coriônicos pequenos, HAS grave, doença renal) e disfunção placentária (como no infarto placentário) causam RCIU. Fatores genéticos: alguns genes recessivos causam RCIU sendo acentuados em anormalidades cromossômicas. Avaliação do Estado Fetal Ultrassonografia Dosagem de alfafetoproteína: concentrações altas no líquido amniótico ou sangue materno indica defeito grave do SNC e parece abdominal. Concentração no sangue materno é menor que o valor de referência na Síndrome de Down, trissomia do 18 e outros defeitos cromossômicos. Amniocentese diagnóstica: é invasivo e realizado entre a 15ª e 18ª semanas. Retira-se líquido amniótico pela parede abdominal materna. Detecta alteração genética. Indicado para: mãe com mais de 38 anos, parto anterior de criança com trissomia, anormalidade cromossômica dos genitores, mães com distúrbios recessivos ligados ao X, histórico de defeito do tubo neural, genitores portadores de erros inatos do metabolismo. Estudos espectrofotométricos: exame do líquido amniótico para avaliar eritroblastose fetal. Amostragem de vilosidade coriônica: obtém o cariótipo fetal para avaliar anormalidades cromossômicas, doenças ligadas ao X. Feita entre a 10ª e a 12ª semanas. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Padrões de Sexagem Fetal: observa a presença ou a ausência de cromatina sexual (sexo feminino) em células do líquido amniótico sendo indicado em doenças hereditárias ligadas ao sexo. Placenta e Membranas Fetais Separam o feto do endométrio. I. PLACENTA: principal local de troca mãe-feto tendo formato discóide. Decídua: é o endométrio gestante sendo uma camada funcional que se separa do restante do endométrio após o parto. A progesterona estimula o crescimento das células deciduais que acumulam glicogênio e lipídio (reação decidual). As células deciduais se degeneram próximo ao saco coriônico e fornece nutrição. Além disso, protege o endométrio da invasão descontrolada do sinciciotrofoblasto. Há 3 regiões de acordo com o local de implantação do embrião: Basal: profunda ao concepto, forma a parte materna da placenta. Capsular: parte superficial que cobre o concepto. Parietal: restante da decídua. Desenvolvimento da placenta: há rápida proliferação do trofoblasto e desenvolvimento do saco coriônico e das vilosidades coriônicas. Vilosidades coriônicas cobrem o saco coriônico na 8ª semana que cresce e comprime as vilosidades da decídua capsular. A redução do suprimento sanguíneo das vilosidades da decídua capsular causa a degeneração e a formação do córion liso. As vilosidades da decídua basal aumentam de número e de tamanho formando o córion viloso. A placenta cresce até a 18ª semana e, quando totalmente desenvolvida, cobre 15 a 20% da decídua. Parte Fetal: origina do saco coriônico. É o córion viloso que se adere à decídua basal pela capa citotrofoblastica. Vasos endometriais passam pelas lacunas da capa citotrofoblastica e se abrem do espaço interviloso. Parte Materna: é a decídua basal. A decídua capsular forma uma cápsula na superfície externa do saco coriônico. O crescimento do concepto causa o atenuamento da decídua capsular e sua fusão com a decídua parietal na parede oposta obliterando a cavidade uterina. Entre a 22ª e a 24ª semanas, o suprimento sanguíneo da decídua capsular reduz e ela se degenera. Assim, o córion liso se funde a decídua parietal. O saco amniótico cresce mais rápido que o saco coriônico e o âmnio e o córion liso se fusionam formando a membrana amniocoriônica que se adere a decídua capsular e, posteriormente, à decídua parietal. Cotilédones: áreas convexas na placenta fetal separados por plexos placentários oriundos da invasão das vilosidades na decídua basal. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Membrana Placentária: tecidos extrafetais que separam o sangue materno do fetal. Até a 20ª semana contém sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto, tecido conjuntivo viloso e endotélio de capilares fetais. Após a 20ª semana o citotrofoblasto degenera e a membrana se torna mais fina e permeável. Função Placentária: inclui metabolismo (síntese de glicogênio e colesterol), transferência por difusão simples (O2, CO2, H2O) ou facilitada (glicose), transferência por transporte ativo (aminoácidos), síntese e secreção endócrina (HCG, somatrotopina coriônica humana, tireotropina coriônica humana, cortocotropina coriônica humana, estrogênio e progesterona). II. PARTO: processo no qual feto, placenta e membranas fetais são expelidas. Trabalho de parto é a sequência de contrações uterinas involuntárias que dilatam o colo do útero e expulsa a placenta e feto, promovida por esteróides, oxitocina, proastaglandinas e estrógenos. Há 3 fases: Dilatação: contrações uterinas dolorosas ocorrem com intervalo menor que 10 minutos. Dura aproximadamente 12 horas em primíparas e 7 horas em multíparas. Expulsão: feto desce pelo colo e pela vagina. Dura aproximadamente 50 minutos em primíparas e 20 minutos em multíparas. Estágio Placentário: expulsão da placenta e membranas fetais. Dura 15 minutos. Contração uterina é mantida para contrair as artérias espiraladas do útero e impedir sangramento materno. III. CORDÃO UMBILICAL: geralmente fixado na superfície fetal da placenta. Tem 1 a 2 mm de diâmetro, 30 a 90 cm de comprimento. Possui 2 artérias e 1 veia circundadas de tecido conjuntivo mucóide. Vasos umbilicais são mais longos que o cordão e por isso sofrem flexões que causam falsos nós. Nós verdadeiros podem causar hipóxia fetal. Ausência de 1 artéria umbilical está associada a anormalidade cromossômica e fetal. Pode gerar problemas cardiovasculares no feto. Embriologia e Genética Raquel Ferreira IV. ÂMNIO E LÍQUIDO AMNIÓTICO: o âmnio forma a cobertura do cordão umbilical. O líquido amniótico é secretado pelas células do âmnio, mas a maior parte vem de tecidos maternos e do líquido intersticial que passa por difusão. A partir de 11ª semana o feto contribui para o líquido com a urina. O conteúdo de água do líquido amniótico é trocado a cada 3 horas. As funções do líquido são o crescimento simétrico,barreira contra infecção, desenvolvimento pulmonar, impede aderência do âmnio ao feto, amortece impactos, controle da temperatura, movimentação livre do feto, homeostase. O oligoidrâmnio é causado por insuficiência placentária, agenesia renal, uropatia obstrutiva e causa hipoplasia pulmonar, defeito facial e de membros pela compressão fetal pela parede uterina. O polidrâmnio é causado por defeitos do SNC e atresia esofágica. V. VESÍCULA UMBILICAL: na 2ª a 3ª semana é responsável pela transferência de nutrientes para o embrião. Participa do desenvolvimento sanguíneo. Sua endoderme é incorporada como intestino primordial que forma o epitélio da traquéia, brônquios, pulmão e canal alimentar. Células germinativas primordiais da vesícula umbilical migram para formar as espermatogônias e as ovogônias. VI. GEMELARIDADE: Gêmeos dizigóticos: possuem 2 âmnios e 2 córions, mas os córions e as placentas podem ser fusionados. Gêmeos monozigóticos: possuem 2 âmnios, 1 córions e 1 placenta. Geralmente ocorre em fases precoces da clivagem do blastocisto. Ducto onfaloentérico (comunicação da vesícula umbilical e intestino médio) pode persistir como divertículo ileal de Meckel. Síndrome da Transfusão Gemelar: ocorre em 30% dos gêmeos monozigóticos. Há desvio do sangue arterial de um gêmeo doador (pálido, anêmico, pequeno) para um gêmeo receptor (policitêmico, pode causar ICC) por anastomose arteriovenosa. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Cavidades do Corpo e Diafragma O celoma intraembrionário originado na quarta semana fornece espaço para o desenvolvimento e motilidade dos órgãos que se fixam a parede abdominal pelos mesentério dorsal e ventral. Assim, transitoriamente, os mesentérios dorsal e ventral separam a cavidade abdominal em direita e esquerda. Durante o dobramento do embrião, o mesentério ventral desaparece formando a futura cavidade peritoneal. I. DIVISÃO DO CELOMA INTRAEMBRIONÁRIO: na 4ª semana existe uma cavidade pericárdica, dois canais pericardioperitoneais e uma cavidade peritoneal. A parede da cavidade peritoneal é revestida por mesotélio (futuro peritônio parietal) e por uma camada visceral de mesotélio (futuro peritônio visceral). Os canais pericardioperitoneais comunicam as cavidades pericárdica e peritoneal. Contudo, com o crescimento dos brotos brônquicos formam-se as pregas pleuropericárdicas (craniais) e pleuroperitoneais (caudais) a partir da parede lateral dos canais. Na 5ª semana, as pregas pleuropericárdicas crescem formando as membranas pleuropericárdicas que separam a cavidade pericárdica das cavidades pleurais (formam o pericárdio fibroso). As cavidades pleurais crescem invadindo a parede do embrião e separam o mesênquima em uma camada externa (parede torácica) e uma camada interna (membrana pleuropericárdica). As pregas pleuroperitoneais crescem e projetam-se nos canais pericardioperitoneais formando as membranas pleuroperitoneais que na 6ª semana se fundem ao mesentério dorsal do esôfago e ao septo transverso separando as cavidades pleurais da cavidade peritoneal. II. DESENVOLVIMENTO DO DIAFRAGMA: determinado pelos genes do braço longo do cromossomo 15. Desenvolve a partir do septo transverso (uma O não fechamento das membranas pleuropericárdicas causa defeito do pericárdio geralmente do lado esquerdo ocorrendo hérnia do átrio esquerdo para a cavidade pleural Embriologia e Genética Raquel Ferreira placa de tecido mesodérmico entre a cavidade torácica e o ducto onfaloentérico) que, posteriormente, cresce separando o coração do fígado. Ou seja, o septo transverso forma o tendão central do diafragma e se funde ao mesentério dorsal do esôfago e às membranas pleuroperitoneais. O mesentério dorsal do esôfago forma a parte central do diafragma. Na 9ª a 12ª semanas, o crescimento muscular das paredes laterais do corpo em crescimento e o crescimento pulmonar formam o recesso costodiafragmático e a cúpula do diafragma. Aparelho Faríngeo, Face e Pescoço O aparelho faríngeo é responsável por formar a face, pescoço, cavidade nasal, boca, laringe e faringe. É constituído por: I. ARCOS FARÍNGEOS: na 4ª semana ocorre migração de células da crista neural para futuras regiões da cabeça e do pescoço formando elevações separadas por sulcos faríngeos. Os arcos faríngeos sustentam as paredes laterais da faringe primitiva. O estomodeu (boca primitiva que surge como depressão do ectoderma de superfície) é separado da cavidade da faringe pela membrana Defeito posterolateral: está associado à hérnia diafragamática congênita. Resulta da fusão defeituosa das membranas pleuroperitoneais com os outros componentes do diafragma. É mais comum do lado esquerdo. Ocorre passagem do conteúdo abdominal para a cavidade torácica gerando hipoplasia pulmonar. Eventração: similar a hérnia, ocorre por fraqueza da parede muscular causando uma bolsa diafragmática com conteúdo abdominal no tórax. Embriologia e Genética Raquel Ferreira orofaríngea que se rompe no 26º dia permitindo a comunicação da faringe com a cavidade amniótica. Componentes dos Arcos Faríngeos: são compostos por um eixo mesenquimal (conjuntivo) revestido externamente de ectoderma e internamente de endoderma. Um arco faríngeo típico contém: uma artéria, bastão cartilaginoso, componente muscular, nervos sensoriais e motores. Arco Derivado muscular Derivado nervoso Derivado cartilaginoso Derivado arterial 1º Músculos da mastigação Nervo trigêmio Martelo, bigorna e mandíbula Artérias maxilares 2º Músculos da expressão facial Nervo facial Parte superior do osso hioide, processo estiloide e estribo Artérias estapédias 3º Músculo estilofaríngeo Nervo glossofaríngeo Parte inferior do osso hioide Artérias carótidas comuns 4º e 6º Músculos faríngeos Nervo vago Cartilagens laríngeas, exceto epiglote Arco aortico e artéria pulmonar esquerda O 5º par de arcos faríngeos é rudimentar e não tem derivados. II. BOLSAS FARÍNGEAS: desenvolvem em sentido cefalocaudal entre os arcos faríngeos sendo 4 pares bem definidos e um 5º par rudimentar. A membrana faríngea (endoderma da bolsa e ectoderma do sulco) separam a bolsa faríngea e o sulco faríngeo. O revestimento endodérmico das bolsas dá origem a órgãos da cabeça e do pescoço. 1ª bolsa: cresce sobre o recesso timpânico que está em contato com o 1º sulco faríngeo e sua cavidade forma a cavidade timpânica e o antro mastóide. A conexão do recesso com a faringe forma a tuba faringotimpânica. 2ª bolsa: oblitera pelo crescimento da tonsila palatina e a cavidade que permanece forma o seio/fossa tonsilar. 3ª bolsa: expande sendo dividida em parte dorsal (forma as paratireóides inferiores) e em parte ventral (forma o timo). 4ª bolsa: forma as paratireóides superiores. Junto com a 6ª bolsa forma as células C da tireóide. Síndrome do 1º arco: é o desenvolvimento anormal do primeiro arco faríngeo causando anomalia do olho, orelha, mandíbula e palato. Ocorre por migração insuficiente de células da crista neural para o 1º arco na 4ª semana. Síndrome de DiGeorge: ausência de timo e paratireóides associados a defeitos do débito cardíaco por falha na diferenciação da 3ª e 4ª bolsas faríngeas. Há hipoparatiroidismo congênito, susceptibilidade à infecção, anomalias da boca, orelhas com implantação baixa, fendas nasais, hipoplasia da tireóide e anomalia cardíacaEmbriologia e Genética Raquel Ferreira III. SULCOS FARÍNGEOS: separam os arcos faríngeos. O primeiro par forma o meato acústico externo. O segundo ao quinto par não dão derivados importantes. IV. MEMBRANAS FARÍNGEAS: separa o sulco e a bolsa. A primeira membrana origina a membrana timpânica enquanto as demais desaparecem. DESENVOLVIMENTO DA TIREÓIDE: é a primeira glândula endócrina a se desenvolver, cerca de 24 dias após a fecundação. Surge na língua e migra para o pescoço através do ducto tireoglosso que degenera na 7ª semana. O local do ducto é indicado pela forame cego da língua. DESENVOLVIMENTO DA LÍNGUA: na 4ª semana surge uma elevação triangular mediana no assoalho da faringe primitiva, anterior ao forame cego, chamada de tubérculo lingual mediano. Posteriormente, surgem os tubérculos linguais laterais. Os tubérculos resultam da proliferação mesenquimal do primeiro arco faríngeo. Os tubérculos linguais laterais crescem e se fundem com o tubérculo lingual mediano formando a parte oral da língua (local de fusão é indicado pelo sulco mediano da língua e, internamente, pelo septo fibroso da língua); A parte faríngea da língua surge da cópula (fusão do 2º arco faríngeo) e da eminência hipofaríngea (mesênquima do 3º e 4º arcos faríngeos) posteriores ao forame cego. A fusão das partes oral e faríngea da língua forma o sulco terminal. As papilas linguais surgem na oitava semana e os corpúsculos gustativos aparece na 11ª a 13ª semanas. Se desenvolvem por interação de células epiteliais da língua e células nervosas do nervo da corda do tímpano, nervo glossofaríngeo e nervo vago. Seios cervicais/branquiais: não obliteração do 2º sulco faríngeo e do seio cervical. Secreta material mucóide e pode comprimir estruturas. Fístula cervical/branquial: persistência do 2º sulco faríngeo e da 2ª bolsa faríngea. Comunica o seio tonsilar e a região lateral do pescoço. Cistos cervicais/branquiais: remanescente do 2º sulco faríngeo e do seio cervical que formam cistos esféricos e alongados ao longo do músculo esternocleidomastoideo. Causa inchaço e dor pelo acúmulo de líquido. Hipotiroidismo congênito: é o distúrbio metabólico mais comum em neonatos. Pode causar transtornos do desenvolvimento neural e infertilidade. Cistos e Seios do Ducto Tireoglosso: podem se formar em qualquer região do ducto remanescente. Causa inchaço no plano mediano em forma de uma massa móvel e indolor. Embriologia e Genética Raquel Ferreira DESENVOLVIMENTO DA FACE: na 4ª semana surgem as proeminências frontonasal, maxilares e mandibulares ao redor do estomodeu a partir de influências indutoras dos centros organizadores do prosencéfalo e do rombencéfalo sobre o primeiro arco faríngeo. A proeminência frontonasal circunda a parte anterolateral do prosencéfalo. A parte frontal da proeminência forma a testa, a parte nasal forma o limite anterior do estomodeu e o nariz. As proeminências maxilares formam os limites laterais do estomodeu (bochecha e lábio superior) e as proeminências mandibulares formam os limites inferiores do estomodeu (lábio inferior e queixo). Na 4ª semana surgem os placodes nasais (espessamento de ectoderma) inferolaterais a proeminência frontonasal. O mesênquima dos placodes prolifera formando uma elevação em ferradura denominada proeminências nasais medianas e laterais e duas fossetas nasais centrais que formaram, respectivamente, o osso do nariz e as narinas. As proeminências nasais laterais são separadas das proeminências maxilares pelos sulcos nasolacrimais mas se fundem na 6ª semana. Um espessamento de ectoderma no assoalho do sulco nasolacrimal forma um bastão que se canaliza por apoptose formando o ducto nasolacrimal e uma expansão superior (saco nasolacrimal). Na 5ª semana surge o primórdio do pavilhão auditivo com 3 elevações auriculares ao redor do 1º sulco faríngeo. Inicialmente as orelhas estão no pescoço e migram para o nível dos olhos a partir do desenvolvimento da mandíbula. Na 7ª a 10ª semanas as proeminências nasais medianas fundem entre si e com as proeminências nasais laterais (já fundidas com as proeminências maxilares) formando uma continuidade da maxila com o lábio e a separação das fossetas nasais com o estomodeu. A fusão das proeminências nasais medianas também dá origem ao palato primário. Embriologia e Genética Raquel Ferreira DESENVOLVIMENTO DO PALATO: da 6ª a 12ª semanas o palato primário (mediano, formado pela fusão das proeminências nasais medianas), o palato secundário (projeções mesenquimais das proeminências maxilares) e os processos palatinos laterais se fundem. Surge osso no palato primário que se estende até os processos palatinos laterais formando o palato duro. A parte posterior não ossificada forma palato mole e úvula. Fenda labial: falha da proeminência maxilar no local ou na sua fusão com a proeminência nasal medial. Fenda palatina anterior: falha da fusão dos processos palatinos laterais entre si e com o palato primário. Fenda palatina posterior: falha da fusão dos processos palatinos laterais entre si e com o septo nasal. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Sistema Respiratório Na 4ª semana, surge a sulco laringotraqueal no assoalho da extremidade caudal da faringe primitiva. O endoderma que reveste o sulco é responsável pela formação do epitélio pulmonar, glândulas da laringe, traquéia e brônquios. O sulco sofre invaginação e forma o divertículo laringotraqueal (broto pulmonar, ventral ao intestino anterior) que se alonga e é envolvido pelo mesoderma esplâncnico do intestino anterior (forma cartilagem, músculo liso e conjuntivo das estruturas). A extremidade distal do divertículo se dilata e forma o broto respiratório. Na 5ª semana, o divertículo laringotraqueal se separa da laringe primitiva (mas mantém comunicação pelo canal laríngeo primitivo) e surgem pregas traqueoesofágicas que se fundem formando o septo traqueoesofágico que divide o intestino anterior em parece ventral (tubo laringotraqueal) e parte dorsal (esôfago). I. DESENVOLVIMENTO DA LARINGE: revestimento epitelial surge do endoderma do tubo laringotraqueal e as cartilagens e os músculos (inervados pelo nervo vago) surgem do 4º e 6º arcos faríngeos (exceto epiglote que surge da eminência hipofaríngea). Há rápida proliferação do epitélio laríngeo que oblitera a luz do tubo. a recanalização ocorre na 10ª semana. II. DESENVOLVIMENTO DA TRAQUÉIA: o divertículo laringotraqueal forma a traquéia e duas invaginações laterais (brotos brônquicos primários). o endoderma do tubo dá origem ao epitélio e às glândulas traqueais. O Não recanalização da laringe causa atresia laríngea. Consequentemente, as vias respiratórias dilatam, o pulmão fica cheio de líquido, diafragma achata, ocorre ascite ou hidropsia fetal (líquido seroso no espaço intercelular). Embriologia e Genética Raquel Ferreira mesênquima esplâncnico que reverte o tubo forma cartilagem, conjuntivo e músculo. III. DESENVOLVIMENTO DOS BRÔNQUIOS: o broto respiratório dividi-se em brotos brônquicos primários que crescem lateralmente para os canais pericardioperitoneais. Na 5ª semana, a conexão dos brotos brônquicos primários com a traquéia aumenta sendo o primórdio dos brônquios principais que se subdividem em brônquios secundários que formam os ramos laterais, segmentares e intrassegmentares. Na 24ª semana, surgem os bronquíolos respiratórios. Maturação do Pulmão: Estágio Pseudoglandular(6ª a 16ª semana): pulmão parece uma glândula exócrina, todos os estão formados mas não há troca gasosa. Estágio Canalicular (16ª a 26ª semana): luz dos brônquios e bronquíolos terminais tornam-se maiores, tecido pulmonar altamente vascularizado, formam- se sacos terminais (alvéolos primitivos). Respiração é possível com auxílio. Estágio de Saco Terminal (26ª semana ao nascimento): sacos terminais se desenvolvem e seu epitélio se torna fino, estabelece a barreira hematoaérea com pneumócito tipo I para trocas. O pneumócito tipo II secreta surfactante (previne a atelectasia/colapso). Corticoides antenatais administrados à mãe aumentam a produção se surfactante. Estágio Alveolar (32ª semana aos 8 anos): revestimento dos sacos terminais se atenuam para epitélio pavimentoso, pneumócito I é fino, capilar faz protuberância. A membrana alveolocapilar é fina e permite trocas. Durante a vida pós-natal os alvéolos aumentam de tamanho e número. Movimentos respiratórios fetais puxam o líquido amniótico para o pulmão que é retirado na compressão do tórax no parto vaginal. Fístula traqueoesofágica: afeta mais o sexo masculino, geralmente associada a atresia esofágica. Resulta da divisão incompleta da parte cefálica o do intestino anterior em parte respiratória e esofágica ou fusão incompleta das pregas traqueoesofágicas. Há refluxo de conteúdo gástrico que pode causar pneumonite. Embriologia e Genética Raquel Ferreira O desenvolvimento pulmonar depende de espaço torácico, movimentos respiratórios fetais e líquido amniótico. Sistema Digestivo Na 4ª semana, a cabeça, iminência caudal e as pregas laterais incorporam a porção dorsal da vesícula umbilical como intestino primitivo que é inicialmente fechado na porção cranial pela membrana orofaríngea e na extremidade caudal pela membrana cloacal. O endoderma do intestino primitivo dá origem a maior parte do intestino, epitélio e glândulas. I. INTESTINO ANTERIOR: é suprido pelo tronco celíaco. Forma a faringe primitiva, sistema respiratório inferior, além de: Esôfago: inicialmente curto, alonga pelo crescimento e realocação dos pulmões e coração, atinge o comprimento final na 7ª semana. O epitélio prolifera e oclui a luz, a recanalização ocorre na 8ª semana. Os músculos estriados do terço superior vem do 4º e 6º arcos faríngeos e o músculo liso dos 2/3 inferiores vem do mesênquima esplâncnico (ambos inervados pelo nervo vago). Estômago: na 4ª semana surge uma dilatação caudal do intestino anterior como alorgamento fusiforme formando o estômago primitivo que cresce anteroposteriormente (cresce mais rápido posterior formando a curvatura maior) e gira 90 graus em sentido horário desviando a borda ventral para direita e a borda dorsal para esquerda. O estômago é suspenso pelo mesogástrio dorsal primitivo onde surgem fendas que coalescem e formam a bolsa omental. O estômago aumenta e o mesogástrio dorsal alonga formando o omento maior. Duodeno: na 4ª semana o duodeno se desenvolve da porção caudal do intestino anterior, da porção cranial do intestino médio e do mesênquima esplâncnico adjacente. A junção das partes é imediatamente distal ao ducto biliar. O duodeno cresce em formato de C com projeção anterior. Na rotação do estômago, o duodeno desloca para a direita e se torna extraperitoneal. Durante a 5ª e 6ª semanas a luz fica parcialmente obliterada pelo crescimento epitelial e recanaliza na 8ª semana junto com o desaparecimento do mesentério dorsal. Síndrome da Angústia Respiratória Neonatal ou doença da membrana hialina surge por deficiência de surfactante. Atresia esofágica: resulta do desvio posterior do septo traqueoesofágico ou da ausência de recanalização. Feto não deglute o líquido amniótico causando polidrâmnio. Estenose Hipertrófica Pilórica: afeta mais o sexo feminino. Há espessamento muscular do piloro com estenose e obstrução que distende o estômago e causa vômito em jato. Atresia duodenal: decorre da ausência da recanalização e causa crises de vômito horas após o nascimento com conteúdo bilioso (quando a obstrução ocorre abaixo da ampola duodenal) e distensão do epigástrio. Pode gerar polidrâmnio. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Fígado e Vias Biliares: na 4ª semana surge um crescimento ventral da porção distal do intestino anterior chamado divertículo hepático que se estende para o septo transverso. O divertículo cresce entre as camadas do mesogástrio ventral e se divide em uma porção cranial maior que forma o fígado primitivo e um porção caudal menor que forma as vias biliares. Da 5ª a 10ª semana, o fígado cresce e recebe sangue oxigenado pela veia umbilical. A produção de bile inicia na 12ª semana. A porção caudal do divertículo forma a vesícula biliar e seu pedículo forma do ducto cístico. A ligação do ducto cístico e dos ductos hepáticos é feito pelo ducto biliar fazendo com que a bile chegue ao intestino no 13ª semana tornando o mecônio verde escuro. O mesentério ventral forma o omento menor (ligamentos hepatogástrico e hepatoduodenal), o ligamento falciforme e o peritônio visceral do fígado. Pâncreas: células endodérmicas na porção caudal do intestino anterior formam os brotos pancreáticos dorsal e ventral entre as camadas do mesentério. O broto pancreático ventral é levado para região posterior com a rotação do duodeno e forma o processo uncinado, parte da cabeça do pâncreas e o ducto pancreático. O broto dorsal forma o restante do pâncreas. A secreção de insulina inicia na 10ª semana e a de glucagon na 15ª semana. Baço: se desenvolve de células mesenquimais entre as camadas do mesogástrio dorsal na 5ª semana. II. INTESTINO MÉDIO: origina o intestino delgado, ceco, apêndice, colo ascendente, metade direita do colo transverso. Suprido pela artéria mesentérica superior. Hérnias de Alças do Intestino Médio: na 6ª semana, alças do intestino médio se projetam para o celoma extraembrionário formando a hérnia umbilical fisiológica através do ducto onfaloentérico devido ao grande tamanho do fígado e dos rins. As alças giram 90 graus em sentido anti-horário e na 10ª semana as alças retornam para o abdome. No retorno, o intestino grosso roda 180 graus em sentido anti-horário. O mesentério do colo ascendente desaparece. Atresia biliar extra-hepática: ocorre por infecção ou reação imunológica; causa icterícia, acolia fecal e colúria após o nascimento. Mesmo com correção cirúrgica a doença progride. Pâncreas anular: afeta mais o sexo feminino e resulta do crescimento do broto pancreático ventral bífido. Pode causar pancreatite e obstrução duodenal. Embriologia e Genética Raquel Ferreira III. INTESTINO POSTERIOR: forma a metade esquerda do colo transverso, colo descendente, sigmóide, reto e porção superior do canal anal, epitélio da bexiga, maior parte da uretra. É suprido pela artéria mesentérica interior. Cloaca: parte terminal expandida revestida de endoderma em contato com o ectoderma de superfície na membrana cloacal. É dividida em porção ventral e dorsal pelo septo urorretal que separa a cloaca em reto e seio urogenital. Ocorre a ruptura da membrana cloacal mas a luz anorretal permanece fechada por um tampão epitelial que, posteriormente, sofre apoptose. O terço inferior do canal anal é originado do proctodeu e a junção das partes é indicada pela linha pectínea. Sistema Urogenital Desenvolve a partir do mesoderma intermediário que forma os rins, gônadas e seus ductos. No dobramento horizontal do embrião, o mesênquima é deslocado anteriormente e perde a conexão comos somitos. Uma elevação do mesênquima dos dois lados da aorta formam as cristas urogenitais que é dividida em cordões nefrogênicos e cristas gonadais. I. DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA URINÁRIO: desenvolve-se antes do sistema genital. Onfalocele congênita: é a persistência da herniação das alças intestinais (cobertas por epitélio) no cordão umbilical. 50% estão associados a anomalias cromossômicas. Resulta do comprometimento do crescimento dos músculos e pele da parede abdominal. Hérnia umbilical: o conteúdo abdominal retorna da hérnia fisiológica e em seguida hernia novamente. O conteúdo é coberto por pele e aumenta a protrusão no choro. Gastrosquize: defeito do fechamento da parede abdominal deixando as vísceras herniadas sem cobertura. Megacolon congênito: ocorre agangliose do intestino grosso resultando em falha da dilatação de um segmento e, consequentemente, dilatação retrógrada. Principal causa de obstrução intestinal neonatal. Ânus imperfurado: mais comum no sexo masculino. Estenose anal: causado pelo desvio posterior do septo urorretal. Atresia membranosa: persistência de remanescente do tampão epitelial. Agenesia anorretal: reto em fundo cego. Pode haver fístula retovesical, retouretral ou retovaginal. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Rins e ureteres: três conjuntos sucessivos de rins se formam no embrião: Pronefro: estruturas transitórias que aparecem na 4ª semana como um grupo celular e tubular na região cervical e desce até se abrir na cloaca. Degenera mas os seus ductos são usados no mesonefro. Mesonefro: surgem na 4ª semana caudalmente ao pronefro. Funcionam como rins provisórios até a 8ª semana. São formados por 10 a 50 glomérulos e túbulos. O túbulos se abrem nos ductos mesonéfricos (originados do pronefro) que se abrem na cloaca. O mesonefro degenera no fim do primeiro trimestre, mas seus ductos formam os ductúlos eferentes do testículo e outras estruturas do sistema genital. Metanefro: começa a se desenvolver na 5ª semana e se torna funcional na 9ª semana. Surge a partir do broto uretérico (invaginação do ducto mesonéfrico formando o divertículo metanéfrico) e do blastema metanefrogênico derivado dos cordões nefrogênicos. O pedículo do broto uretérico forma o ureter. Na 10ª a 18ª semanas, o número de glomérulos aumenta e o limite é alcançado na 30ª semana. Rins fetais tem lóbulos que desaparecem no 1º ano de vida pelo aumento dos néfrons. Inicialmente, os rins permanentes ficam na pelve que conforme cresce posiciona os rins no abdome (9ª semana) e giram medialmente 90 graus posicionando o hilo e se tornando retroperitoneais. O suprimento arterial renal varia com a mudança de posição. Bexiga urinária: se desenvolve da parte vesical cranial do seio urogenital e o trígono origina do ducto mesonéfrico. O epitélio deriva do endoderma do seio e as outras Agenesia renal unilateral: acomete mais o sexo masculino e o lado esquerdo. O outro rim sofre hipertrofia compensatória. Agenesia renal bilateral: está associada a oligoidrâmnio e à Síndrome de Potter (olhos separados, prega palpebronasal, orelha baixa, nariz largo e achatado, anomalia respiratória e dos membros). Ocorre pelo não desenvolvimento dos brotos uretéricos. Embriologia e Genética Raquel Ferreira camadas da parede derivam do mesênquima esplâncnico. Inicialmente é contínua com o alantóide que sofre constrição e forma o úraco (ligamento umbilical mediano). No recém nascido, a bexiga fica no abdome mas chega a pelve no 6º ano de vida. A uretra deriva do endoderma do seio urogenital, exceto a extremidade distal da uretra masculina que deriva do ectoderma de superfície. Conjuntivo e músculos da uretra derivam do mesênquima esplâncnico. II. DESENVOLVIMENTO DAS GLÂNDULAS SUPRARRENAIS: na 6ª semana, o córtex se desenvolve a partir do mesênquima e a medula origina das células da crista neural. As glândulas fetais são 10 a 20 vezes maiores que as do adulto pelo córtex grande que produz esteróides precursores da síntese de estrogênio na placenta. Perdem 1/3 do peso nas 3 semanas pós-parto. III. DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL: Gônadas: desenvolvem-se do mesotélio da parede abdominal posterior, mesênquima e das células germinativas primordiais. Período Indiferenciado: na 5ª semana surge uma área espessada de mesotélio e mesênquima ao lado medial do mesonefro formando as cristas gonadais. Cordões gonadais crescem dentro do mesênquima e formam gônadas indiferenciadas com córtex e medula. No embrião XX o córtex forma o ovário e a medula degenera. No embrião XY o córtex degenera e a medula forma o testículo. Células Germinativas Primordiais: são vistas no 24º dia após a fecundação entre o endoderma da vesícula umbilical. A vesícula umbilical é incorporado no dobramento do embrião e células migra até as cristas gonadais na 6ª semana penetrando o mesênquima e sendo incorporadas aos cordões gonadais. Desenvolvimento dos Testículos: o fator dominante do testículo (presente no cromossomo Y) induz os cordões gonadais a formarem cordões seminíferos que se condensam, ramificam e anastomosam formando a rede testicular, túbulos seminíferos e túbulos retos. A conexão dos cordões seminíferos com o epitélio de superfície é perdida com o desenvolvimento da túnica albugínea e o testículo passa a ser suspenso pelo mesórquio. O mesênquima forma as células de Leydig que a partir da 8ª semana secretam testosterona (induz a diferenciação da genitália externa na 12ª semana) e as células de Sertoli secretam hormônio antimulleriano (suprime os ductos paramesonéfricos). Hipoplasia adrenal congênita: excessivo crescimento do córtex gera muito androgênio causando masculinização da genitália feminina e, em ambos os sexos, rápido crescimento e maturação esquelética. Síndrome adrenogenital: está correlacionada com a deficiência de síntese de cortisol causando aumento compensatório na adrenocorticotropina liberada pela pela hipófise anterior. O excesso de adrenoscorticotropina causa hiperplasia adrenal congênita e superprodução de androgênios. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Desenvolvimento do Ovário: na 10ª semana genes do X induzem os cordões gonadais a se estenderem para a medula formando o reti ovarri que se degenera. Os cordões corticais se estendem do epitélio de superfície do ovário para o mesênquima e cresce incorporando as células germinativa. Na 16ª semana surgem os folículos primordiais com ovogônias e o ovário para a ser suspenso pelo mesovário. Ductos gonadais masculinos: origina dos ductos mesonéfricos (invaginação longitudinal do mesotélio lateral ao mesonefro). O testículo fetal produz hormônios masculinizantes e antimulleriano que estimulam os ductos mesonéfricos a formar os ductos genitais masculinos e desaparecimento dos ductos paramesonéfricos. Na 8ª semana os ductos mesonéfricos formam o epidídimo, os ductos eferentes e distalmente recebem cobertura de músculo liso formando o ducto deferente. Glândulas seminais: invaginação lateral da extremidade caudal do ducto mesonéfrico. A parte entre a glândula e a uretra é o ducto ejaculatório. Próstata: invaginação endodérmica da parte prostática da uretra forma o epitélio glandular da próstata. O mesênquima forma o estroma e o músculo liso. Glândulas bulbouretrais: : invaginação da parte esponjosa da uretra. O mesênquima forma o estroma e o músculo liso. Ductos gonadais femininos: os ductos mesonéfricos regridem pela ausência de testosterona e os ductos paramesonéfricos se desenvolvem pela ausência de hormônio antimulleriano. O desenvolvimentonão depende do ovário ou de hormônios. Os ductos paramesonéfricos formam as tubas uterinos e se fundem caudalmente formando o primórdio uterovaginal que forma o útero e a vagina. A fusão dos ductos forma uma dobra peritoneal que origina o ligamento largo do útero. O mesênquima forma o perimétrio (conjuntivo frouxo e músculo liso). A vagina se origina do mesênquima que forma uma rede fibromuscular. O contato do primórdio urogenital com o seio urogenital forma o tubérculo do seio que origina os bulbos sinovaginais (projeções endodérmicas). Os bulbos sinovaginais fusionam e formam a placa vaginal cuja células centrais degeneram originando a luz da vagina separada da cavidade do seio pelo hímen (invaginação da parede posterior do seio). O hímen rompe no período pré-natal e continua como uma delgada prega mucosa no orifício da vagina. Desenvolvimento da Genitália Externa: ocorre entre 9ª a 12ª semanas. Na 4ª semana o mesênquima produz o tubérculo genital (cranial à membrana cloacal), as saliências labioescrotais e pregas urogenitais. O tubérculo se alonga e forma o falo primitivo. Masculina: a testosterona induz o crescimento do falo primordial formando o pênis. As pregas urogenitais formam as paredes laterais do sulco uretral que é revestido por células endodérmicas que origina a placa uretral e as pregas uretrais. As pregas uretrais se fundem e formam a parte esponjosa da uretra. O ectoderma de superfície se funde no plano mediano e forma a rafe peniana. Na Embriologia e Genética Raquel Ferreira 12ª semana surge uma invaginação circular no ectoderma na periferia da glande que se rompe originado o prepúcio. As saliências labioescrotais se fundem e formam o escroto. Feminina: o falo primordial degenera e forma o clitóris. As pregas urogenitais se unem posteriormente formando o frênulo dos pequenos lábios. As pregas labioescrotais se fundem posteriormente formando a comissura labial posterior e anteriormente formando a comissura labial anterior e o monte pubiano. IV. DESENVOLVIMENTO DO CANAL INGUINAL: é a via de descida do testículo. Se desenvolvem no estágio indiferenciado do desenvolvimento gonadal. Os mesonefros degeneram e formam os gubernáculos nos polos inferiores da gônadas e prendem-se na superfície interna das saliências labioescrotais. O processo vaginal (invaginação do peritônio) surge ventralmente ao gubernáculo e formam o canal inguinal. A descida dos testículos começa na 26ª semana e leva 2 a 3 dias. Nas mulheres, o gubernáculo forma o ligamento redondo do útero e o ligamento próprio do ovário. Sistema Cardiovascular Primeiro a funcionar, começa a se desenvolver na 3ª semana derivando-se do mesoderma esplâncnico, mesoderma paraxial, mesoderma lateral, mesoderma faríngeo e células da crista neural. I. DESENVOLVIMENTO INICIAL DO CORAÇÃO E VASOS: sinais indutores do endoderma anterior estimulam a formação dos cordões angioblásticos no mesoderma cardiogênico que se canalizam formando dois tubos delgados chamados tubos endocárdicos. No dobramento embrionário, os Síndrome da Insensibilidade Androgênica: é a feminilização testicular. Forma mulheres de aparência normal com genótipo 46XY e presença de testículo. A vagina apresenta fundo cego, útero e tubas uterinas estão ausentes. Na puberdade, as mamas se desenvolvem mas não ocorre menarca. É uma herança recessiva ligada ao X com defeito no receptor de androgênio. Hipospádia: orifício uretral externo na superfície ventral do pênis. Epispádia: orifício uretral externo na superfície dorsal do pênis. Resulta de produção inadequada de androgênio. Útero duplo: não fusão dos ductos paramesonéfricos. Criptorquidismo: não descida do testículo, causa risco de infertilidade e tumor de células germinativas. Testículo ectópico: é o testículo que começa a descer e desvia-se da sua via. Pode se alojar na parte proximal da coxa medial, dorsal do pênis, no interstício ou lado oposto. Embriologia e Genética Raquel Ferreira tubos endocárdicos se fundem formando o coração primitivo que começa a bater no 22º ou 23º dias. O fluxo sanguíneo inicia-se na 4ª semana quando o coração é drenado pelas: Veias vitelinas: acompanham o ducto onfoloentérico e entram no seio venoso do coração. Retorna com sangue mal oxigenado da vesícula umbilical. A veia viteliba direita forma o sistema porta e a veia cava inferior. Veias umbilicais: transportam sangue oxigenado da placenta para o seio venoso mas durante o desenvolvimento do fígado perde a comunicação com o coração e passa a formar o ducto venoso (veia direita). Veias cardinais: drenam a porção cranial e caudale se unem para formar a veia cardinal comum que chega ao seio venoso. As veias cardinais anteriores formam a veia braquiocefálica esquerda. A veia cardinal direita e comum formam a veia cava superior. As veias cardinais posteriores formam o sistema ázigos e as ilíacas comuns. II. DESENVOLVIMENTO FINAL DO CORAÇÃO: o miocárdio é formado pelo mesoderma esplâncnico da cavidade pericárdica sendo, inicialmente, separado do endotélio pela geléia cardíaca. O epicárdio é derivado de célula mesoteliais da superfície externa do seio venoso. No dobramento embrionário, o coração tubular se alonga e desenvolve dilatações e constrições alternadas denominadas de bulbo cardíaco. O bulbo cardíaco é composto por tronco arterioso, cone arterioso, cone cardíaco, ventrículos, átrios e o seio venoso. Entre os dias 23 e 28, o coração sofre um giro para direita adotando um formato de U com o ápice voltado para esquerda. III. SEPTAÇÃO DO CORAÇÃO PRIMITIVO: ocorre da 4ª a 8ª semanas. Canal atrioventricular: na 4ª semana surgem os coxins endocárdicos atrioventriculares nas paredes dorsal e lateral do canal cardíaco. Na 5ª semana, os coxins são invadidos por células mesenquimais que se fundem e dividem o canal em parte direita e parte esquerda separando átrio e ventrículo. Os coxins funcionam como valvas. Átrio primitivo: na 4ª semana surgem o septo primário e o septum secundum que se fundem formando o septo atrial com o forame primário. Logo após, surgem pontos de apoptose no septo formando o forame secundário e ocorre a obliteração do forame primário. O forame secundário constitui o forame oval (desvia sangue do átrio direito para o átrio esquerdo). Ventrículo primitivo: miócitos do ventrículo colaboram para a formação do septo interventricular. Até a 7ª semana há um forame interventricular que se fecha por tecidos dos coxins endocárdicos. Há uma parte membranácea do septo interventricular que separa a artéria pulmonar e a aorta. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Durante o crescimento do coração surge tecido conjuntivo separando o músculo atrial do músculo ventricular que formará o esqueleto cardíaco. Os nós sinoatrial e atrioventricular surgem na 7ª semana. Dextrocardia: coração do lado direito devido ao dobramento errado do tubo. Pode estar associado à ventrículo único e dextroposição da aorta. Defeito do septo atrial: é mais comum nas mulheres podendo ocorrer como forame oval patente (sem sintomas) ou defeito do óstio secundário (causa hipertensão pulmonar). Causa um shunt esquerda para direita sobrecarregando o átrio direito que sofre hipertrofia. Defeito do septo interventricular: mais comum em homens. Ocorre pelo fechamento incompleto do septo interventricular por falha do desenvolvimento da parte membranácea. Há hiperfluxo pulmonar e hipertensão pulmonar que pode gerar dispneia e insuficiência cardíaca. Transposição de grandes vasos: causa doença cardíacacianótica em que a aorta surge do lado direito e a artéria pulmonar do lado esquerdo. Tetralogia de Fallot: inclui estenose pulmonar, defeito do septo interventricular, dextroposição da aorta e hipertrofia do ventrículo direito. Causa cianose. Coarctação da aorta: é a constrição da aorta, mais comum no sexo masculino. Pode ser causado pela Síndrome de Turner e gera hipotensão e deterioramento do bebê. Ducto arterioso patente: causado por infecção materna pela rubéola, mais comum no sexo feminino. Causa desvio do sangue aórtico para a artéria pulmonar. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Sistema Esquelético Na 3ª semana, a formação da notocorda e do tubo neural induz o mesoderma paraxial a formar os somitos que se diferenciam em esclerótomo (ventromedial que forma vértebras e costelas) e dermatomiótomo (dorsolateral que forma músculo e fibroblastos). I. DESENVOLVIMENTO DOS OSSOS E DAS CARTILAGENS: na 4ª semana, o esclerótomo forma mesênquima que tem capacidade de formar ossos. Os ossos aparecem de condensações de células mesenquimais. Ossos planos se originam no interior de bainhas membranosas através da ossificação intramembranosa e os ossos planos surgem de um modelo cartilaginoso através da ossificação endocondral. Na 5ª semana, o mesênquima condena em centros de ossificação e células se diferenciam em pré-condrócitos e, posteriormente, em condroblastos que secretam fibrilas de colágeno e matriz extracelular. De acordo com a composição da matriz há cartilagem hialina (articulação), fibrocartilagem (disco intervertebral) e cartilagem elástica. Ossificação membranosa: ocorre na bainha membranosa formada pelo mesênquima que se condensa e se torna vascularizado. Células percussoras se tornam osteoblastos e depositam osteóide (matriz óssea não mineralizada). Ocorre deposição de fosfato de cálcio e os osteoblastos aprisionados se tornam osteócitos. A característica esponjosa dos ossos é dada pelos osteoclastos. O interstício do osso esponjoso se transforma em medula óssea. Ossificação endocondral: ocorre me modelos de cartilagem em que centros de ossificação primária aparecem na diáfise do osso. Condrócitos hipertrofiam, a matriz calcifica e as células morrem. Uma camada delgada de matriz é depositada no pericôndrio que se torna periósteo e o processo de ossificação continua até a epífise. Há discos de cartilagem epifisários entre a diáfise e a epífise que permitem o crescimento longitudinal. Há medula óssea. Centros secundários de ossificação aparecem na epífise no 1º ano de vida. Epífise e diáfise se fundem aos 20 anos. II. DESENVOLVIMENTO DAS ARTICULAÇÕES: começam a se desenvolver com a condensação do mesênquima na 6ª semana e alcança o desenvolvimento na 8ª semana. Raquitismo: ocorre em crianças por deficiência de vitamina D que permite a absorção de cálcio no intestino. Causa baixa estatura com membros curtos e deformados com severa curvatura. que permite a absorção de cálcio no intestino. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Articulações Fibrosas: o mesênquima se diferencia em tecido fibroso denso formando as suturas do crânio. Articulações Cartilaginosas: o mesênquima se diferencia em cartilagem hialina ou fibrocartilagem formando as articulações costocondrais (por exemplo). Articulações Sinoviais: o mesênquima se diferencia em cápsula articular e ligamentos. No centro o mesênquima desaparece formando uma cavidade sinovial e a membrana sinovial. III. DESENVOLVIMENTO DO ESQUELETO AXIAL: na 4ª semana as células do esclerótomo circundam o tubo neural e a notocorda. Coluna Vertebral: há um estágio mesenquimal em que células mesenquimais ao redor da notocorda, tubo neural e na parede do corpo se condensam densamente e migram cranialmente formando o disco intervertebral. Células frouxamente agrupadas formam o centrum mesenquimal que corresponde ao corpo vertebral primitivo. A notocorda desaparece mas permanece como núcleo pulposo do disco intervertebral. Células mesenquimais que circundam o tubo neural formam o arco vertebral primitivo e as célula da parede formam as costelas. O estágio cartilaginosos começa na 6ª semana onde surgem centros de ossificação. O estágio ósseo compreende o período entre a 7ª semana e os 25 anos de idade. Crânio: surge do mesênquima o redor do encéfalo formando o desmocrânio que ossifica formando o neurocrânio. O viscerocrânio surge dos arcos faríngeos. Sistema Muscular Desenvolve do mesoderma, exceto o músculo da íris (originado do neuroectoderma). I. DESENVOLVIMENTO DO MÚSCULO ESQUELÉTICO: desenvolve por transformação epitelial de células mesenquimais em percussoras miogênicas. Ocorre alongamento dos núcleos e corpos celulares das células mesenquimais formando células musculares primordiais que se fundem constituindo os miotubulos. Microfilamentos e miofibrilas se desenvolvem no citoplasma. Fibroblastos produzem o primórdio do perimísio e do endomísio. Síndrome de Klippel-Feil: encurtamento do pescoço, baixa implantação do couro cabeludo, fusão dos corpos vertebrais cervicais, alteração do tronco cerebral e cerebelo. Hiperpituitarismo: gera gigantismo. Hipopituitarismo: gera cretinismo (retardo do crescimento, retardo mental, alteração esquelética, distúrbios auditivos e neurológicos). Embriologia e Genética Raquel Ferreira II. DESENVOLVIMENTO DO MÚSCULO LISO: surge do mesoderma esplâncnico com o aparecimento de núcleos alongados e mioblastos fusiformes. Permanece mononuclear. III. DESENVOLVIMENTO DO MÚSCULO CARDÍACO: surge do mesoderma esplâncnico. Mioblastos se aderem mas as membranas não são degradadas e formam os discos intercalados. Desenvolvimento dos Membros I. ESTÁGIOS INICIAIS: o desenvolvimento começa na 4ª semana com a ativação de células mesenquimais no mesoderma somático lateral formando os brotos dos membros abaixo do ectoderma e a crista ectodérmica apical (protuberância na parede contralateral). Os brotos dos membros superiores são vistos no 24º dia e os brotos dos membros inferiores no 26º dia. Ocorre proliferação de mesênquima e o broto se alonga ao mesmo tempo que o mesênquima se diferencia em vasos sanguíneos e em modelos de cartilagem para os ossos. As extremidades dos brotos se achatam formando as placas das mãos e dos pés. Surgem raios digitais nas mãos (6ª semana) e nos pés (7ª semana) e a crista endodérmica apical induz a formação de falanges. O mesênquima degenera nos raios formando sulcos e, na 8ª semana, formam-se os dedos. II. ESTÁGIOS FINAIS: membros se alongam e o mesênquima forma o modelo ósseo. Centros de condrificação surgem na 5ª semana e centros de ossificação primária surgem na 7ª semana e permanecem até a 12ª semana. Os membros superiores giram lateralmente 90 graus enquanto os membros inferiores giram medialmente 90 graus. Articulações sinoviais aparecem na 9ª semana. Embriologia e Genética Raquel Ferreira Na 5ª semana, axônios motores da medula envolvem os brotos dos membros e são seguidos por axônios sensitivos formando plexos. Os brotos dos membros são irrigados pelas artérias intersegmentares da aorta dorsal que formam a artéria axial primária que se tornará a artéria braquial e a artéria interóssea comum (no membro superior) ou a artéria femoral e as artérias tibiais anterior e posterior (no membro inferior). O período crítico do desenvolvimento dos membros é do 24º ao 32º dias, sendo a talidomida o principal teratógeno (causa amelia ou meromelia). Sistema Nervoso Na 3ª semana ocorre o desenvolvimento
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