Próstata: Anatomia e Patologias

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PRÓSTATA
Órgão retroperitoneal que envolve o colo da bexiga e a uretra e não possui cápsula distinta. Além disso, encontra-se separada do reto apenas por uma membrana (fáscia retoprostática (de Denonvilliers)).
Histologicamente, a próstata possui uma camada basal de células (importante, pois desaparece no câncer) e uma camada de células acinares, que são voltadas para o lúmem. 
Na imunohistoquímica, torna-se fácil identificar a camada basal dos ácinos prostáticos, já que o processo é positivo para 34βE12 (citoqueratina de alto peso molecular encontrada no citoplasma) e para p63 (molécula encontrada no núcleo celular).
Zonas ou regiões prostáticas:
Zona periférica – principal local de aparecimento de carcinomas.
Zona central.
Zona transicional – principal local de aparecimento de hiperplasias.
Zona periuretral.
Principais patologias prostáticas:
Inflamações oriundas ou não de infecções.
Aumento nodular benigno – principal patologia.
Câncer de próstata.
INFLAMAÇÃO DA PRÓSTATA – PROSTATITE
Prostatite bacteriana aguda:
Causada pelas bactérias que levam à infecções do trato urinário, como E. coli, bastonetes gram-negativos, enterococos e estafilococos.
Os MO são implantados na próstata por: refluxo intraprostático de urina da uretra ou da bexiga; introdução por via linfo-hematogênica, a partir de focos de infecção distantes.
Se segue, normalmente, de manipulações cirúrgicas da próstata.
Manifestações:
Febre.
Calafrios.
Disúria.
Próstata sensível e mole.
Diagnostico: cultura de urina e características clínicas.
Prostatite bacteriana crônica:
Difícil diagnóstico e tratamento.
Manifestações:
Dor lombar.
Disúria.
Desconforto perineal e suprapúbico.
Pode ser assintomática.
Comum em pacientes com histórias de infecções do trato urinário recorrentes (cistites, uretrites).
Antibióticos penetram pouco na próstata, por isso o tratamento é difícil.
Diagnóstico depende da demonstração de leucocitose em secreções prostáticas associada à cultura bacteriana positiva.
MO causadores são os mesmos da prostatite aguda.
Prostatite não bacteriana crônica:
Forma mais comum de prostatite.
Indistinguível da bacteriana crônica em termos de sinais e sintomas.
Não há história recorrente de infecção do trato urinário – difere da bacteriana crônica.
Prostatite granulomatosa:
Pode ser específica ou inespecífica.
A causa pode estar relacionada à instalação de BCG na bexiga para o tratamento de câncer de bexiga superficial. A BCG é uma cepa de micobactéria que leva a um quadro indistinguível do observado na tuberculose sistêmica. Com isso, o achado do granuloma na próstata no contexto do tratamento não tem importância clínica e não exige tratamento.
Prostatite granulomatosa fúngica é comum em pacientes imunossuprimidos.
Prostatite granulomatosa inespecífica:
Quadro comum.
Corresponde uma reação ao rompimento de ácinos e ductos prostáticos com derramamento de secreções no tecido prostático.
Pode ser precedida de infecções do trato urinário, mas não são observados MO em cultura.
AUMENTOS BENIGNOS DA PRÓSTATA
Hiperplasia prostática benigna (HPB) ou hiperplasia nodular:
A HPB é doença prostática benigna mais comum que acomete homens com mais de 50 anos. Resulta de hiperplasia das células do estroma prostático e células epiteliais, levando, em muitos casos, à obstrução urinaria (ocorre formação de grandes nódulos, nítidos, na região periuretral da próstata). Não é considerada uma lesão pré-maligna.
Etiologia e patogenia:
Não há evidências de aumento da proliferação celular epitelial.
Acredita-se que a hiperplasia origina-se de uma morte na redução celular devido a ação de andrógenos.
Di-hidrotestosterona (DHT): 
Principal andrógeno formado na próstata e que estimula o crescimento da mesma. 
O DHT é formado a partir da conversão de testosterona pela enzima 5α-redutase tipo 2, localizada principalmente, em células do estroma prostático. Portanto, as células do estroma prostático são responsáveis pelo crescimento prostático dependente de andrógeno. 
O DHT também pode ser formado pela conversão de testosterona pela 5α-redutase tipo 1 no fígado e na pele.
DHT se liga ao receptor de andrógeno nas células prostáticas estromais e epiteliais, estimulando a transcrição de genes (fatores de crescimento e seus receptores). 
FGF’s (fator de crescimento de fibroblastos): reguladores do crescimento prostático embrionário que podem ser responsável pelo crescimento prostático da HPB ao serem reativados constantemente. 
TGF-β: outro fator de crescimento estimulado pelo DHT, mas que inibe a proliferação epitelial, não estando relacionado com HPB.
Morfologia:
Em casos de HPB, peso da próstata pode variar entre 60 e 100g.
Os aumentos nodulares podem atingir as paredes da uretra, que é comprimida, tornando-se um orifício em forma de fenda. 
Nódulos com predomínio de glândulas ou nódulos com predomínio estromal.
Microscopia:
Proliferação glandular assume a forma de agregados de glândulas cisticamentes dilatadas, pequenas ou grandes, revestidas por duas camadas de células.
Podem ser observados focos de metaplasia escamosa reativa que mimetiza o carcinoma urotelial em locais adjacentes a infatos prostáticos em próstatas com HPB proeminentes.
Impossibilidade de dar o diagnostico de HPB por biópsia. 
Aspectos clínicos:
Obstrução urinária – principal manifestação:
Decorre do aumento prostático e da contração da musculatura lisa prostática Aumento da resistência ao fluxo urinário Hipertrofia e distensão da bexiga + Incapacidade de esvaziar a bexiga completamente Reservatório de urina residual na bexiga Fonte de infecções Sinais e sintomas.
Sinais e sintomas decorrentes da obstrução:
Aumento da frequência urinaria.
Nictúria.
Dificuldade em iniciar e interromper o fluxo de urina.
Gotejamento pós-miccional.
Disúria.
Maior risco de desenvolvimento de infecções vesicais e renais. 
Tratamento:
Casos leves podem ser tratados sem terapia cirúrgica e, até mesmo, farmacológica:
Diminuir ingestão de líquidos.
Diminuir ingestão de álcool e produtos contendo cafeína.
Realizar programas de micção cronometrada.
Terapia farmacológica:
Uso de α-bloqueadores para diminuir o tônus da musculatura lisa prostática pela inibição dos receptores α1-adrenérgicos.
Inibidores da síntese de DHT, como inibidores da 5α-redutase – provoca redução física da próstata.
Para casos moderados a graves que são resistentes à terapia farmacológica:
Ressecção transuretral da próstata (RTUP) – padrão-ouro para reduzir sintomas. Porém, é de alto custo e traz morbidades. 
US focalizado de alta intensidade.
Terapia a laser.
TUMORES PROSTÁTICOS
Adenocarcinoma:
O Adenocarcinoma de próstata é o câncer mais comum em homens, sendo, também, a principal causa de morte por câncer entre homens. É tipicamente uma doença de homens com mais de 50 anos. É raro em asiáticos e é mais comum em negros.
Etiologia e patogenia:
Fatores de risco: idade, raça, história familiar, níveis hormonais e influências ambientais, como dieta.
O carcinoma prostático é o produto de uma combinação critica de mudanças estruturais genômicas adquiridas, mutações somáticas e alterações epigenéticas.
Lesão precursora: NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTATICA (PIN)
Tanto PIN como o CA predominam na zona periférica da próstata.
Próstatas com CA possuem, associado, o PIN.
Muitas alterações celulares e genéticas do CA, também estão presentes no PIN.
A PIN consiste em ácinos prostáticos arquiteturalmente benignos, revestidos por células citologicamente atípicas com nucléolos proeminentes e possuem uma camada irregular de células basais.
Não é um carcinoma in situ.
Os andrógenos desempenham um papel importante no câncer de próstata:
Como as células normais, as células do CA de próstata dependem de andrógenos para o crescimento e sobrevida.
Os andrógenos se ligam aos receptores de andrógenos nos núcleos celulares e induzem a expressão de fatores de crescimento e de fatores pró-sobrevida.
Tratamentos com castração ou com uso de antiandrogênicospodem fazer com que o tumor regrida. Mas, em alguns casos, o tumor se torna resistente ao uso de antiandrogênicos.
História familiar no câncer de próstata:
Parentes de primeiro grau com a doença elevam o risco de desenvolvimento da doença.
Pode fazer com que a doença surja em idade precoce.
Mutações no supressor tumoral BRCA2 – aumento de 20x.
Mutações no HOXB13 (gene que codifica um fator de transcrição que regula o desenvolvimento da próstata – aumenta o risco).
Existem mais de 40 loci associados ao risco de desenvolvimento do CA de próstata.
Mutações adquiridas e alterações epigenéticas específicas para o tumor:
Rearranjos cromossômicos que justapõem a sequência de codificação do gene do fator de transcrição da família ETS, lavando à superexpressão do mesmo. Essa superexpressão não transforma diretamente as células epiteliais da próstata, mas as tornam mais invasivas.
Deleções e amplificações de genes são mais comuns que mutações pontuais envolvendo oncogenes no CA de próstata:
Amplificação do loci contendo o oncogene MYC.
Deleções envolvendo o PTEN.
Deleção ou mutação do TP53 e deleção do RB – doenças mais avançadas.
Alterações epigenéticas comuns em supressores de tumor:
Genes envolvidos na regulação do ciclo celular: RB e CDKN2A.
Genes envolvidos na manutenção da estabilidade genômica: MLH1 e MSH2.
Morfologia:
Variante mais comum do adenocarcinoma prostático (CA de próstata): acinar.
Maioria dos casos surge na zona periférica – possível à palpação pelo toque retal.
À superfície de corte, o tecido neoplásico é granuloso e firme.
A extensão local envolve, mais frequentemente, o tecido periprostático, as vesículas seminais e a base da bexiga (neste caso, pode provocar obstrução urinaria).
Metástases linfáticas estão frequentemente presentes.
Metástases hematogênica ocorrem, principalmente, para os ossos, em particular, para o esqueleto axial. Pode ocorrer, também, disseminação para vísceras abdominais.
As metástases ósseas são tipicamente osteoblásticas.
Ossos comumente envolvidos: coluna lombar, seguida de fêmur, pelve, coluna torácica e costelas.
Microscopia:
Padrão dominante é o glandular bem definido – adenocarcinoma.
As glândulas neoplásicas são tipicamente menores que as normais e contem uma única camada de células, já que perderam a camada basal. Por isso, a imunohistoquímica do tecido prostático é importante para saber se existe CA ou não.
Glândulas mais aglomeradas, com pouco ou quase nenhum estroma entre elas.
Camada de células basais das glândulas ausente.
Núcleos grandes, contendo um ou mais nucléolos grandes.
Figuras mitóticas são raras.
Podem existir glândulas malignas e benignas no mesmo corte histológico.
Invasão perineural indica câncer – achado importante para avaliar a disseminação tumoral.
Presença de lesões precursoras – neoplasia intraepitelial prostática (PIN) de alto grau. 
Gradação e Estadiamento:
Grau e estádio são os melhores indicadores prognósticos.
Graduação – sistema de Gleason:
Graduação de 1 a 5.
Grau 1: tumor mais bem diferenciado.
Grau 5: tumor mais indiferenciado.
A maioria dos tumores possui mais de um padrão, ou seja, mais de um grau de diferenciação e os dois graus predominantes são escolhidos e somados para obter a pontuação de Gleason. Tumores com apenas um padrão são tratados como se o grau primário e secundário fossem os mesmos e, consequentemente, o número é dobrado. P.ex.: tumor com grau primário e secundário igual a 2 – escore de Gleason = 4.
Caso haja mais de dois padrões, soma-se o predominante com o de maior grau presente.
Tumores de Gleason bem diferenciados: 2
Tumores de Gleason mal diferenciados: 10
Escore entre 2 e 6: tumores bem diferenciados.
Escore 7 (3 + 4): tumores moderadamente diferenciados.
Escore 7 (4 + 3): tumores moderadamente a pouco diferenciados.
Escore entre 8 e 10: tumores indiferenciados.
A maioria dos CA de próstata apresentam pontuações de 6 a 7.
Tumores com pontuação entre 8 e 10 tendem a representar canceres avançados com pouca probabilidade de cura.
Estadiamento: importante para a seleção da terapia apropriada.
Estádio T:
T1: tumor clinicamente não relevante e que é descoberto incidentalmente.
T2: tumor confinado ao órgão (toque positivo).
T3: extensão extra prostática.
T4: invasão de órgãos contíguos (reto, parede pélvica, uretra)
Estádio N:
N0: ausência de metástases linfonodais.
N1: metástases em linfonodos regionais.
Estádio M:
M0: ausência de metástases à distância.
M1: presença de metástases à distância.
Curso clínico:
O CA prostático localizado é assintomático e é descoberto pela presença de nódulo firme no toque retal e pela elevação do PSA.
Sintomas de obstrução urinária surgem tardiamente – os tumores surgem na zona periférica, longe da uretra.
Metástases ósseas (ocorrem, principalmente, para a coluna lombar) cursam com dor lombar. O achado de metástases osteoblásticas é, virtualmente, diagnostico de CA de próstata em homens.
Biópsia por agulha transretal é necessária para confirmar o diagnóstico.
Medição do PSA sérico:
Normalmente, é encontrado no sangue em pequenas quantidades – menor que 2,5-4,0 ng/mL.
Condições que elevam o PSA:
CA de próstata.
HPB.
Prostatites.
Infarto de hiperplasias nodulares.
Instrumentação da próstata.
Trauma perineal.
Ejaculação nas ultimas 48 horas.
São muitas as condições que elevam o PSA e, por isso, apenas a dosagem sérica do mesmo possui baixa sensibilidade e baixa especificidade na detecção do CA de próstata. Para que eleve a sensibilidade e a especificidade, esse exame deve ser associado ao toque retal e a outras medidas de PSA.
Refinamentos na interpretação do resultado do PSA:
Relação entre o valor do PSA sérico e o volume prostático (densidade de PSA).
Velocidade de alteração do PSA ao longo do tempo (velocidade de PSA): homens com CA de próstata tem um aumento maior do PSA anualmente do que os que não possuem. Aumentos superiores a 0,75 ng/mL e/ou maior que 20% do valor do ano anterior, indica CA. 
Relação entre PSA livre/PSA ligado no soro: a relação é menor em homens com CA de próstata. Valores acima de 25% indicam HPB e, praticamente, exclui CA; valores entre 10% e 25% são indiferentes; valores abaixo de 10% indicam CA de próstata e se ele for menor que 7% a sensibilidade pode chegar a 98%.
Outros biomarcadores do CA de próstata:
PCA3: RNA não codificante superexpresso a maioria dos casos de CA de próstata (95%). É dosado na urina em pacientes com PSA elevado e biópsia negativa. 
Rastreamento para a fusão gênica TMPRSS2-ERG associado ao rastreamento do PCA3 aumenta a sensibilidade para a detecção do CA de próstata.
Tratamento:
Cirurgia (prostatectomia), radioterapia e manipulações hormonais.
Tratamento para CA de próstata localizado: prostatectomia. O prognóstico após a cirurgia é baseado no estágio patológico, estado das margens (se ficou sobrando tecido maligno no paciente) e grau de Gleason. 
CA de próstata metastático é tratado por terapia de privação androgênica por orquiectomia ou por administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) que suprime o LHRH normal e provoca uma “orquiectomia farmacológica”.
O bloqueio farmacológico do receptor de androgênio constitui um meio adicional de tratamento.