FARMACOCINÉTICA II METABOLISMO E EXCREÇÃO

Prévia do material em texto

FARMACOCINÉTICA II
(Distribuição, Metabolismo e Excreção)
Profa. Dra Herbenya Peixoto
1
DISTRIBUIÇÃO
 Partição do fármaco entre sangue e o tecido específico (pKa e pH)
 Partição O/A
 Fluxo sanguíneo local
 Permeabilidade capilar
 Ligação a proteínas plasmática
 Ligação a tecidos
2
DISTRIBUIÇÃO
3 Medicina do esporte: princípios e prática - Porto Alegre: Artmed; 2005.
DISTRIBUIÇÃO
4
Fração não ligada
(fração livre) à
proteína plasmática.
Fração ligada à 
proteína plasmática
Ligação ao receptor
Biotransformação
Excreção
Ligação ao receptor
Biotransformação
Excreção
DISTRIBUIÇÃO
 Volume de distribuição aparente (Vd)
Representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade 
total do fármaco absorvido no corpo, numa concentração uniforme 
equivalente à do plasma no estado de equilíbrio dinâmico.
 Pode variar de acordo com a idade, o gênero, composição corporal e doença pré-existente.
5
Vd = dose administrada / 
[ ] sérica de fármaco
Vd = mg / 
mg/L
Vd = L
DISTRIBUIÇÃO
6
 Volume de distribuição aparente (Vd)
 Drogas com Vd baixo
 Fármacos hidrofílicos
 ↑ [ ] de fármaco no sangue
 Drogas com Vd elevado
 Fármacos lipossolúveis
 ↑ [ ] de fármaco nos tecidos
DISTRIBUIÇÃO
7
Tabela: Provável relação entre Vd e local de distribuição no organismo
Vd calculado (L) Provável local de distribuição
3 - 5 Plasma
10 – 20 Fluido extracelular
25 – 30 Fluido intracelular
40 – 70 Fluido total do organismo
> 70 Acúmulo em território extravascular
Fonte: FUCHS e WANMACHER. Farmacologia Clínica – Fundamentos da Terapêutica Racional. 2 ed. RJ: Guanabara 
Koogan. 1998.
DISTRIBUIÇÃO
8
 Modelo monocompartimental
 Neste modelo a depuração do farmaco segue a
cinética de 1a ordem (exponencial)
 Simplificação do organismo
Modelos Compartimentais
DISTRIBUIÇÃO
9
 Modelo de múltiplos compartimentos
 Cinética biexponencial
 Acréscimos de compartimentos afetam,
somente, o tempo previsto para a ação da
droga e não seu equilíbrio dinâmico.
 Mais próximo da realidade
Modelos Compartimentais
DISTRIBUIÇÃO
10
Fase α: fase de distribuição (do
compartimento central, sangue, p/
os compartimentos periféricos
Fase β: fase de eliminação (também
compreende a redistribuição)
DISTRIBUIÇÃO
 Ligação a proteínas plasmáticas
 Albumina→ principal carreador de fármacos ácidos.
 α1-glicoproteína ácida→ liga-se a fármacos básicos.
 A ligação de uma fármaco à proteínas plasmáticas limita a sua
concentração nos tecidos.
 A ligação à proteínas plasmática só é clinicamente importante quando a
excreção e administração estão alteradas.
11
DISTRIBUIÇÃO
 Ligação aos tecidos
 Fármacos podem acumular-se nos tecidos em concentrações superiores às
encontradas no plasma e nos líquidos extracelulares.
 Reservatório para o fármaco;
 Prolonga a ação do fármaco;
 Colabora para o surgimento de efeitos tóxicos;
 A gordura corporal é um reservatório estável para fármacos lipossolúveis.
12
DISTRIBUIÇÃO
 Barreira hematoencefálica
 Estrutura semi-membranosa que protege o SNC de
substancias químicas.
 Composta por cel. endoteliais agrupadas de maneira
muito próxima (junção oclusiva), perícitos,
astrócitos e diversas proteínas.
 Hormônios, glicose, aminoácidos acessam o cérebro
por meio de transportadores.
 Não está totalmente formado no recém-nascido.
 Pode ser rompida por pressão alta,
hiperosmolaridade, trauma, isquemia, inflamação.
13
DISTRIBUIÇÃO
 Barreira placentária
 Barreira seletiva semipermeável entre mãe e feto.
 Composta principalmente por sinciciotrofoblastos,
citotrofoblasto, tecido conjuntivo e endotélio.
 Rota: sangue materno → citoplasma do sinciciotrofoblasto →
sangue fetal.
 Tipos de transporte: difusão simples, difusão facilitada,
transporte ativo e endocitose.
 A maior parte das drogas usadas pela gestante consegue
atravessar a barreira.
14
DISTRIBUIÇÃO
 Drogas que atravessam a barreira placentária:
 Drogas lipossolúveis
 Drogas com baixo peso molecular
 Ex.: álcool, sedativos, hipnóticos, nicotina, heroína, opióides etc.
 Repercussão fetal:
 Síndrome de abstinência fetal (opioides, álcool e drogas de abuso em geral),
 Má formação (talidomida, retinóides),
 Anticoagulantes (hemorragia fetal e neonatal),
 Tetraciclina (dentição anormal),
 Sulfonamidas (icterícia neonatal).
15
METABOLISMO E EXCREÇÃO
 Tecidos voltados para o metabolismo;
 Tecidos voltados para a excreção;
 Sistemas enzimáticos especializados em biotransformação;
16
METABOLISMO E EXCREÇÃO
Aditivos alimentares
Produtos cosméticos
Poluentes ambientais
Medicamentos
Substancias de origem vegetal
AgroquímicosX
E
N
O
B
I
Ó
T
I
C
O
S
17
METABOLISMO E EXCREÇÃO
 Importância do metabolismo
 Diminuir ou finalizar a atividade biológica do xenobiótico
 Diminuir ou finalizar a atividade tóxica do xenobiótico
 Aumentar a toxicidade de um composto
 Tornar ativas pró-drogas
18
FARMACOCINÉTICA DO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Absorvido
Distribuído
Metabolizado
Excretado
19
20
FARMACOCINÉTICA DO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Cinética de ordem zero
Cinética de 1ª ordem
Cinética de ordem mista
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
21
FARMACOCINÉTICA DO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Cinética de 1ª ordem
- A concentração influencia a velocidade
- Seguem esta cinética os processos passivos
- Difusão passiva (absorção)
- Filtração glomerular
- Reabsorção tubular passiva
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
22
FARMACOCINÉTICA DO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Cinética de ordem zero
- Velocidade constante durante todo o processo
- Independe da concentração
- Infusão intravenosa
- Fármacos de liberação controlada
- Anestésicos gerais inalatórios
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
23
FARMACOCINÉTICA DO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Cinética Mista
- Seguem esta cinética os processos ativos
- Segue cinética de 1ª ordem nas concentrações menos elevadas e de
ordem zero nas mais elevadas.
- Saturação metabólica nas concentrações mais elevadas de modo que
pequenos incrementos na dose levam a grandes incrementos na [ ]
plasmática.
- Ex.: cinética da fenitoína, do etanol e salicilatos
- Perigo de intoxicação com drogas que obedecem essa cinética. Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
 Envolve:
 Reações de fase I
 Reações químicas para tornar os xenobióticos mais polares;
 Reações de fase II
 Reações de conjugação para tornar os xenobióticos menos tóxicos;
Evoca um grande esforço do orgânico para 
neutralizar e eliminar xenobióticos absorvidos e 
distribuídos pelo corpo
24
FASES DO METABOLISMO
25
REAÇÕES DE FASE I
Visam tornam os xenobióticos mais polares
 Realizadas por enzimas especializadas;
 Oxidação;
 Redução;
 Hidrólise.
Introduzem grupos funcionais 
que tornam as moléculas mais 
reativas e mais propícias a 
reações de fase II
26
REAÇÕES DE FASE I
 Sistemas enzimáticos 
especializados:
 CYP
Requer um agente
redutor (NADPH)
Consume uma molécula
de O2 e libera um
substancia oxidada
27
REAÇÕES DE FASE I
28
REAÇÕES DE FASE I
 CYP
 Mais de 50 CYPs descritas na literatura;
 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4, 3A5, 4A11, and 7
 Presentes em grande concentração nos
hepatócitos.
29
REAÇÕES DE FASE I Sistemas enzimáticos especializados:
 FMO (flavina monoxigenase)
 Ocorrem em alta concentração no fígado, tb ligada a membrana do RE;
 Participam do metabolismo de drogas difusas na fase lipofílica da membrana
 Há 6 superamilias de FMOs
 FMO3 é a mais abundante, participa do metabolismo de drogas.
30
REAÇÕES DE FASE I
 Sistemas enzimáticos especializados:
 Enzimas hidrolíticas
 Epóxi-hidrolase;
 Reagem com epóxidos formados pela ação da CYP
 Epóxidos são altamente eletrofílicos e reagem com nucleófilos como RNA e DNA.
 Sendo altamente tóxicos.
 Carboxiesterases
 Hidrólise de ligações ester e amida.
31
REAÇÕES DE FASE I
 Interações Medicamentosas
 Indução Enzimática
 Ativação de transcrição e indução da expressão de genes codificadores
 Diminuem a concentração plasmática de fármacos
 Resultado → FALHA TERAPEUTICA
 Inibição Enzimática
 Inibição dos sistemas enzimáticos microssomais
 Aumento na concentração plasmáticas de fármacos
 Resultado → TOXICIDADE
32
AGENTES INDUTORES DO METABOLISMO
33
AGENTES INIBIDORES DO METABOLISMO 
34
REAÇÕES DE FASE II
 Fase sintética;
 Substratos advindos das reações de fase I;
 Substratos que apresentam grupos reativos capazes de conjugarem-se;
 Importantes na neutralização da toxicidade de xenobióticos;
 Formam compostos polares e menos tóxicos.
35
Reações de Detoxificação
REAÇÕES DE FASE II
36
PRINCIPAIS SÍTIOS DA METABOLISMO
 Fígado
 Pulmão
 Trato gastrintestinal
 Plasma
 Tecido Nervoso
37
RELEVANCIA CLÍNICA
 Variabilidade individual
 Fatores genéticos
 Dieta
 Idade
 Fatores ambientais
 Poluentes
 Interação entre drogas
 Polifarmacoterapia
 Morbidades
38
FATORES GENÉTICOS
39
Alguns xenobióticos indutores e inibidores do 
metabolismo
Interações medicamentosas
40
41
EXCREÇÃO
 Drogas excretadas de forma inalterada
 Drogas metabolizadas (metabólitos)
 Drogas lipofílicas (apolares) não são bem excretadas por esta via
 Excreção biliar
Processo de eliminação de drogas do organismo
42
EXCREÇÃO
Importante na excreção 
de compostos voláteis 
e hidrossolúveis
Mais expressivo local 
de excreção de drogas
43
CLEARENCE RENAL
ml/min ou ml/min/kg 
 [Clsistemico = Clrim + Clhep + Cloutros ]
 É extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de 
longo prazo.
Taxa de eliminação, normalizada, da concentração de um fármaco por unidade de 
tempo
44
EXCREÇÃO RENAL
 Incluir os processos:
 Filtração Glomerular;
 Secreção Tubular Ativa;
 Reabsorção Tubular Passiva.
✓ Recém nascidos tem ↓ função renal, que ↑ nos primeiros meses de vida.
✓ Na vida adulta a função declina 1% ao ano. 
✓ Idosos tem função renal inferior a um adulto.
45
EXCREÇÃO RENAL
Unidades anatômicas funcionais do rim
→ Néfrons
1- CÁPSULA DE BOWMAN
Filtração de todas as
substâncias de baixo
peso molecular
3 - ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água
5 -TUBOS COLETORES
Reabsorção de água
2 -TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa
eletrolíticas fracas.
Reabsorção de água.
4 -TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e 
reabsorção 
de drogas lipossolúveis.
Reabsorção de água
URINA46
EXCREÇÃO RENAL
 Filtração Glomerular
 Apenas a fração não ligada e filtrada;
 A ligação com proteínas plasmáticas
comprometem a filtração;
 O filtrado passa ao lúmen do túbulo contorcido
proximal.
1- CÁPSULA DE BOWMAN
Filtração de todas as
substâncias de baixo
peso molecular
47
EXCREÇÃO RENAL
 Secreção Tubular Ativa
 Contra o gradiente de concentração;
 Mediada por transportadores:
 Anions e conjugados (Pgp; MRP2);
 Cátions e bases (Cassete ATP);
 Concentram a droga no filtrado;
2 -TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa
eletrolíticas fracas.
Reabsorção de água.
48
EXCREÇÃO RENAL
 Reabsorção Tubular e Excreção
 Passiva:
 É influenciada pelo pH;
 Importante para as formas não ionizadas.
 Alcalinização da urina
 Aumenta a excreção de ácidos
 Acidificação da urina
 Aumenta a excreção de bases
2 -TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa
eletrolíticas fracas.
Reabsorção de água.
4 -TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e 
reabsorção 
de drogas lipossolúveis.
Reabsorção de água
49
OUTROS SÍTIOS DE EXCREÇÃO
 Excreção Biliar
 Presença de transportadores nos hepatócitos que secretam ativamente
metabólitos e drogas inalteradas na bile;
 A bile é secretada no TGI e torna estas substancias passíveis de reabsorção
(ciclo entero-hepático);
 Os conjugados são passiveis de hidrólise pela flora local;
 A excreção final ocorre através das fezes.
50
51
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO DE FARMACOS
É o tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no 
organismo seja reduzida a 50%.
52
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO DE FARMACOS
▪ Depois de cerca de 4 meias-vidas a
eliminação do fármaco estará
praticamente completa (94 %).
▪ Depende do clearance e do Vd. Se estes
se alteram o T1/2 também se altera.
53
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E POSOLOGIA
54
MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E POSOLOGIA
▪ O estado de equilíbrio (steady state) de fármacos é normalmente alcançado dentro de
cerca de 3-5 meias-vidas.
▪ Estado de equilíbrio ocorrer quando a taxa de administração é igual a taxa de eliminação
▪ A dose de ataque eventualmente usada abrevia essas meias-vidas necessárias para
alcançar o estado de equilíbrio.
▪ Quanto menor e mais frequentes forem as doses menores serão as oscilações na
concentração.
55
CLEARANCE x MEIA-VIDA x Vd
▪ Clearance versusT ½:
▪ Grandezas inversamente proporcionais
▪ Clearance versusVd:
▪ Grandezas diretamente proporcionais
OUTROS SÍTIOS DE EXCREÇÃO
 Suor
 Lágrimas
 Saliva
 Leite materno
 Cabelo
 Pele
56
57
REFERENCIAS
Goodman, Louis S, Laurence L. Brunton, Bruce Chabner,
and Bjo ̈rn C. Knollmann. Goodman & Gilman's
Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-
Hill, 2011.
Dale, M M, H P. Rang, and Maureen M. Dale. Rang & Dale's
Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2007.
Bom Estudo!
58