Genetíca relatório de casos clínicos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALFENAS 
ANELISE SILVA FRANÇA
RELATÓRIO FINAL:
ESTUDOS DE CASOS COM ABORDAGEM EM GENÉTICA E SEUS DEMAIS ASPECTOS CLÍNICOS
Alfenas, 2014
RELATÓRIO DE CASOS CLÍNICOS
Esse relatório apresenta, em conjunto, a exposição e explicação de quatro casos clínicos discutidos nesse 2º semestre de 2014, perante a conduta do Professor Társis Vieira da disciplina de Genética para o curso de Medicina, 2º período, na Universidade Federal de Alfenas. A abordagem dos casos clínicos teve como objetivo a integração da matéria teórica bem como a vivência do cotidiano médico em suas áreas de atuação englobadas pela Genética. 
Caso Clínico 1
Fonte: de Souza et al. Diagnóstico pré-natal e parto transpelviano na osteogênese imperfeita: relato de caso. Rev Bras Ginecol Obstet. 2006;28(4):244-50.
Descrição breve do caso: M.J.M., 19 anos gesta I, admitida no IMIP, apresentou exame ultrassonográfico com diagnóstico de displasia esquelética e restrição de crescimento fetal. A morfologia fetal intrauterina apresentou contorno craniano irregular associado à de deformidade quando comprimido o polo cefálico, os membros apresentavam encurtamento (rizomelia, mesomelia) associado à diminuição da ossificação e alargamento dos ossos longos, bem como redundância de partes moles. Sugeriu-se fratura intrauterina. A partir daí teve como diagnóstico a osteogênese imperfeita. Após o nascimento, o bebê, de sexo masculino, apresentou estado geral comprometido e cianose central. O exame físico pós-natal evidenciou escleras azuladas, fraturas consolidadas dos membros superiores e inferiores, face triangular, determinando deformidades patológicas. Foi evidenciada através de radiografia a diminuição da calcificação dos ossos do crânio, a diminuição dos ossos dos membros e fraturas consolidadas de clavícula direita e de fíbula direita no pós-parto. Houve resposta clínica satisfatória após diminuição da manipulação do recém-nascido e uso diário de analgésico por via oral. Recebeu alta com 22 dias, sendo acompanhado no ambulatório de genética e endocrinologia. No 31º dia apresentou distensão abdominal importante e hérnia inguinal esquerda encarcerada. Foi submetido à cirurgiade correção, após isso, foi realizada drenagem de orquite discreta e herniorrafia inguinal à direita após hiperemia da bolsa escrotal direita. Nascido em abril de 20104, apresentou, em agosto, calo ósseo na clavícula direita, fraturas nas costelas, curvatura do fêmur e tíbia bilateralmente, fratura do peritôneo e osteopenia difusa, além de presença de ossos wormerianos. Evoluiu com fratura de úmero. Acompanhado desde dezembro de 2004 devido à dispneia secundária a deformidades dos arcos costais. 
Discussão do Caso Clínico: O diagnóstico de osteogênese imperfeita, apresentado no caso, permitiu que pesquisássemos aspectos relativos ao comprometimento da doença e suas características, abordando, principalmente a incidência, etiologia, genes envolvidos e tipagem da OI. A OI carateriza-se por uma doença do tecido conjuntivo causada por anormalidades quantitativas ou qualitativas do colágeno tipo I, transmitida por gene autossômico dominante ou recessivo, determinando, principalmente, fragilidade óssea. O colágeno tipo I é a proteína mais abundante no osso, é formado por duas cadeias e , as quais são codificadas por genes dos cromossomos 7 e 17, respectivamente. Mutações no COLA1 E COLA2 desses genes são responsáveis por 90% das ocorrências de OI. A OI se manifesta de diferentes formas clínicas, isso se deve pela heterogeneidade de locus e de alelia, variando os fenótipos de acordo com a cadeia de procolágeno acometida. A incidência combinada é de 1/1500. Apesar da variabilidade de formas de acometimento, apresenta características comuns: fragilidade óssea (arqueamento, fraturas, calibre aumentado), anormalidades ósseas (deformidade da coluna vertrebral, osteoporose, compressão das vértebras, hipofrouxidão ligamentar, desproporção craniofacial, hipermobilidade articular), fraturas consolidadas e escleras azuladas. A surdez acomete 42% a 52% dos casos. A pele fina está associada a aparência de esquidemoses ou hematomas. Ocorre dentinogênese imperfeita, comumente associada com coloração marrom-amarelada ou azul-translucente pela deficiência de dentina. A classificação mais utilizada divide a OI em quatro tipos, entretanto novas OIs estão sendo descobertas (V,VI,VII) que não são resultado de mutações nos genes de colágeno 1, mas geralmente são parecidas com a OI IV. Os tipos mais comuns variam de efeitos e graus de deformidade. O paciente acompanhado apresenta de acordo com as características apresentadas OI tipo II, sendo a forma mais grave e geralmente letal, apresenta fraturas intrauterinas como foi constatado em seus exames pré-natais, sendo, também, pequeno para a idade gestacional, O tipo II se enquadra no grupo em que a caracterização do problema se dá na estrutura defeituosa do colágeno. O estudo radiográfico subdivide em 3 subtipos a OI tipo II, sendo o IIa, geralemente, letal antes do nascimento. Desse modo, o acompanhamento pediátrico e genético supôs os tipos IIa e IIb para o caso apresentado. Os fenótipos resultam de mutações que produzem cadeias pro estruturalmente anormais, também é lembrado que substituições, mais comumente na Gly da cadeia pro por Asp, produzem efeitos semelhantes. A OI tipo II grupo A, apresenta índice de mortalidade altíssimo intrauterino ou nas primeiras semanas de vida por insuficiência respiratória, caso haja sobrevivência os distúrbios respiratórios são recorrentes, assim como se observou a partir de dezembro de 2004 a nova complicação que foi acompanhada devido à dispneia secundária pela deformidade dos arcos costais. Os múltiplos centros de ossificação na face são comprovados pelo aparecimento de ossos wormerianos, além dos sinais já comuns. Estudos sugerem que casos são recorrentes na família ou há consanguinidade entre os pais, mas a grande maioria são casos esporádicos produtos de mutações novas. A OI tipo II grupo B apresenta características semelhantes ao grupo A. A apresentação do grupo B se dá por casos de recorrência familiar com pais normais ou mutação.
Fonte da pesquisa: NUSSBAUM, R; MCINNES, R; WILLARD, H. Thompson &
 Thompson: Genética Médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 
Souza et al. Diagnóstico pré-natal e parto transpelviano na osteogênese imperfeita: relato de caso. Rev Bras Ginecol Obstet. 2006;28(4):244-50.
Caso Clínico 2
Fonte: NUSSBAUM, R; MCINNES, R; WILLARD, H. Thompson & Thompson: Genética Médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. Caso clínico 26.
Descrição breve do caso: J.L., 16 anos, jogador de basquete, encaminhad para avaliação sobre Síndrome de Marfan, com físico semelhante ao do pai, falecido. No exame físico J.L. apresentou hábito astênico com palato altamente arqueado, pectus carinatum leve, aracnodactilia, razão envergadura dos braços 1:1, sopro diastólico e estrias nos seus ombros e coxas. Foi detectado no ECG dilatação da raiz da aorta com regurgitação aótica. Um exame oftalmológico mostrou iridodonese bilateral e um leve deslocamento do cristalino para cima. Foi constatado ter Síndrome de Marfan.
Discussão do Caso Clínico: A Síndrome de Marfan é causada por uma característica em mutação no cromossomo 15 no gene FBN1 (gene da fibrilina 1), é autossômica dominante, com expressividade variável, sendo um distúrbio do tecido conjuntivo, pan-ético, apresentando uma incidência de cerca de 1/10000, dentre os quais 25% a 35% possuem mutação de novo. Desse modo, a Síndrome de Marfan, normalmente, é única em cada família, apresentando risco de herança de 50% para filhos. Para detecção genômica são necessários marcadores do locus FBM. As características fenotípicas se expressam no início da infância, que são: estatura desproporcionalmente alta, com anomalias esqueléticas, ectopias lentis, prolapso da valva mitral, regurgitação, dilatação e ruptura da aorta, pneumotórax espontâneo, ectasia lombossacradural, escoliose, flacidez das articulações, córneas planas, íris hipoplásica, estria atrófica e hérnia recorrente. A patogenia, que é dominante negativa, consiste na mutação da síntese, do processamento, da secreção, da polimerização ou a estabilidade da fibrilina 1 (glicoproteína da matriz exracelular com ampla distribuição), desse modo a produção de fibrilina 1 mutante inibe a formação de microfibras normais ou estimula a proteólise inapropriada de microfibrilas extracelulares. Também, pode contribuir para a patogenia a haploinsuficiência, devido a diminuição anormal da dosagem do gene por uma mutação ou perda de função. Por último, fatores ambientais e epigenético tem um papel significativo na Síndrome. A maior causa de morte prematura em pacientes com a síndrome e que provavelmente foi a causa da morte do pai de J.L. é a insuficiência cardíaca causada por regurgitação valvar ou dissecção e ruptura da aorta. Nesse caso há necessidade de intervenção cirúrgica antes que a dilatação evolua para óbito. Não há tratamento curativo devido a variabilidade, nesse caso desenvolve-se uma terapia sintomática e preventiva de possíveis complicações.
Fonte da pesquisa: NUSSBAUM, R; MCINNES, R; WILLARD, H. Thompson & Thompson: Genética Médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. Caso clínico 26.
Caso Clínico 3
Fonte: READ, A. Genética clínica: uma nova abordagem. São Paulo: Artmed, 2008. Caso 9.
Descrição breve do caso: Isabel, primogênita de Irene e Ian, bastantes altos, apresentou edema nos pés nos primeiros meses de nascimento, era muito pequena. Desenvolveu-se normalmente na infância. Aos 10 anos em comparação às suas colegas de classe era muito baixa e com aspecto infantil. O pediatra solicitou uma análise cromossômica que confirmou Síndrome de Turner. O endocrinologista solicitou a pesquisa de sequências do cromossomo Y.
Discussão do caso: A Síndrome de Turner se caracteriza pela alteração nos cromossomos sexuais. Dentre as formas de apresentação 50% dos casos são de monossomia do cromossomo X (45,X), também se dão pela variabilidade de mosaicismos, que podem ser 45, X e 46, XX, 45,X e 46, XY,com variabilidade ou delação de braços dos cromossomos e, por último, a apresentação de 46,XY com defeitos no braço curto do cromossomo Y onde se expressa o SRY, determinante das características masculinas desde a idade fetal, desse modo, o feto continua seu desenvolvimento feminino. Casos de mosaicismo são menos prejudiciais do que quando não há mosaicismo. . No caso apresentado, Isabel pode ser um caso de mosaicismo ou mesmo um caso de deleção do braço curto do cromossomo Y, desenvolvendo assim, características femininas imperfeitas. A falha na transmissão do cromossomo paterno é responsável por 70% ou 80% dos casos devido a não disjunção, haploinsuficiência ou seleção pré-natal. A frequência da Síndrome de Turner é de 1/2000 meninas nascidas. No entanto estima-se uma abrangência de 3%, porém 99% dos casos desenvolvem-se para óbito fetal, sugerindo que o segundo cromossomo X é essencial para a vida intrauterina. As apresentações físicas da patologia consistem em: pescoço alado, implantação baixa dos cabelos, tórax largo, anomalias cardíacas, anomalias renais, déficit auditivo-sensorial, edema dos pés e das mãos (devido à anomalias dos vasos linfáticos) e unhas displásicas. O desenvolvimento intelectual é normal, exceto quando há anomalias no cromossomo X, sendo, os portadores, mais tímidos e reservados. A Síndrome de Turner aumenta a incidência de fraturas osteoporóticas, tireoidites, diabetes melito tipo 1 e 2, aterosclerose, doença isquêmica do coração e derrame. É detectada desde a infância uma baixa estatura (altura média de mulheres é 1,43m) e apresentação de disgenia ovariana, o que se caracteriza pelo desenvolvimento do ovócito, porém sua maturação e manutenção, que requer o segundo X é comprometida. Desse modo, o ovário se atrofia em tecido conjuntivo fibroso e não há secreção hormonal: a portadora da Síndrome não menstrua, geralmente é infértil (casos raros de 45, X e 46 XX com mosaicismo conseguiram engravidar) e não desenvolve características sexuais femininas. O tratamento da Síndrome de Turner consiste em suplementação hormonal em fases adequadas da vida para estimular e/ou inibir a ação de outros hormônios que atuam naquele momento. O risco de herança não está associado à idade avançada dos pais, a ocorrência geralmente é esporádica.
Fonte da pesquisa: NUSSBAUM, R; MCINNES, R; WILLARD, H. Thompson & Thompson: Genética Médica. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.
PALHA, M. Síndrome de Turner. Diferenças: Centro de Desenvolvimento Infantil. Disponível em: http://www.diferencas.net/wp-content/uploads/sindrome_turner.pdf. Acessado em: 31 ago 2014.
Caso Clínico 4
Fonte: KORF, B.R. Genética Humana e Genômica. 3ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. Cap. 9.
Descrição breve do caso: Karen não apresentou problemas até o nascimento, não foi feito nenhum pré-natal. O exame ultrassonográfico no 8º mês, no entanto, demostrou que o feto era pequeno para a idade gestacional. Ao nascimento constatou-se características incomuns: olhos espaçado, nariz proeminente, orelhas grandes e coloboma bilateral na íris, apresentou sopro cardíaco devido a um defeito no septo ventricular. A sugestão do geneticista foi Síndrome de Wolf-Hirschhorn. Duas semanas após a retirada de sangue para a análise cromossômica, foi relatado que ela possui uma deleção de material no braço curto do cromossomo 4. Nos estudos FISH, foi detectado material extra provindo do cromossomo 8, confirmando o diagnóstico da Síndrome. Karen terá um prejuízo significativo em seu desenvolvimento. Com 3 anos até a data do relato, Karen não precisou de cirurgia para o defeito no septo ventricular, que se fechou. Ela teve várias infecções auditivas e hospitalizada várias vezes com pneumonia. Com o desejo de gerir outro filho, os pais de Karen, procuraram aconselhamento genético. Foi detectado em Deborah uma aparente translocação balanceada entre os cromossomos 4 e 8, havendo um risco de 15% de ocorrência de anomalia em gestação subsequente. Os pais de Deborah foram testados, a avó de Karen possui a mesma translocação que sua mãe. 
Discussão do caso: Para a detecção de material extra no cromossomo 4, provindo do cromosso 8, foi realizado um estudo FISH ( Hibridação in Situ por Fluorescência) capaz de determinar a ausência ou presença de uma sequência particular de DNA e de avaliar o número ou organização de um cromossomo ou de sequência cromossômica, sendo um diagnóstico rápido para um número anormal de cromossomos. A Síndrome de Wolf-Hirschhorn provoca problemas médicos nos pacientes como: baixa estatura, hipotonia), microcefalia, hipertelorismo, glabela proeminente, orelhas displásicas, nariz largo ou em forma de bico, filtro curto, boca voltada para baixo, fenda palatina, escoliose ou cifose, convulsões, cardiopatias congênitas(CIA e CIV) e anomalias renais, além de criptorquidismo em meninos, imunodeficiência e retardo no desenvolvimento físico e mental; pode também ocorrer hipoplasia do nervo olfatório e cerebelar, agenesia de estruturas cerebrais, deficiência no sistema imune, com severas infecções respiratórias - no caso de Karen, pnemonia. O crescimento lento, como constatado, acontece antes do nascimento. Quase 90% dos casos são herdados devido a exclusões de novo parciais do braço (p) curto do cromossomo 4 na região p16.3, o que determina a gravidade dos sintomas e fenótipos, em 10% dos casos, o distúrbio é resultado de uma anomalia cromossômica incomum, tal como anel do cromossomo 4 ou, como descrito, haver uma translocação equilibrada envolvendo o braço curto do cromossomo 4, desse modo, ela se torna desequilibrada uma vez que ocorre deleção na passagem para a próxima geração. A incidência é de cerca de 1/50000 nascimentos, mas essa pode ser uma estatística flutante, uma vez que nem todos os casos são diagnosticados. Ocorre duas vezes mais em mulheres e o prognóstico não é muitas vezes positivo,pois 1/3 das crianças morrem em 2 anos de vida. Não há tratamento específico, sendo sugestivo a fisioterapia e terapia ocupacional, caso haja crises convulsivas elas são tratadas com EEG e drogas antiepiléticas.