AULA 3 Absorção Distribuição Metabolismo e Excreção dos fármacos

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Farmacocinética
Profº Clezio Abreu
Farmacocinética
Parte da farmacologia que estuda o movimento 
das drogas no organismo
O que o organismo faz sobre a droga
Alvos de estudo da 
farmacocinética
❖ Vias de administração
❖ Absorção, armazenamento, distribuição
❖ Metabolismo e excreção de drogas
Objetivo terapêutico: 
Atingir a concentração adequada do fármaco no sítio de ação
 A relação entre intensidade/duração do efeito e a dose do fármaco 
administrada é uma função da sua farmacocinética e farmacodinâmica.
DISTRIBUIÇÃO P/
OUTROS TECIDOS
AÇÃO
LOCAL DE
TRANSPORTE
TOXICIDADE ?
PERDA
INTRALUMINAL
MEMBRANAR
EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO
1ª PASSAGEM HEPÁTICO RENAL
pDOSE C
EFEITO
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
Como os fármacos chegam ao seu local de 
ação?
Fármaco
Concentração 
adequada
ABSORÇÃO DE
MEDICAMENTOS
PESSOAS QUE
CONSOMEM
VÁRIOS
MEDICAMENTOS
POR DIA
CAPTOPRIL
HCTZ 
ESPIRONOLACTONA
ATENOLOL
OMEPRAZOL
3 VESES AO DIA
02 VESES AO DIA
01 VEZ AO DIA
01 VEZ AO DIA
01 VEZ AO DIA
PROBLEMAS RELACIONADOS
A ABSORÇÃO
PORQUE A 
PRESSÃO NÃO 
BAIXA DR?
TRANSFERÊNCIA DE UMA DROGA DO SEU 
SÍTIO DE ADMINISTRAÇÃO PARA A 
CIRCULAÇÃO, CHEGANDO NA SUAFORMA 
INALTERADA
droga no sítio de
administração
droga na
circulação
ABSORÇÃO: descreve a taxa e extensão da transferência
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
Biodisponibilidade
• A Biodisponibilidade é definida como a velocidade e
a extensão da absorção de um fármaco, a partir de
uma forma farmacêutica que se torna disponível,
para exercer o efeito farmacológico pretendido.
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
• É a transferência do fármaco do seu local de
administração para o compartimento central e
a amplitude com que isso ocorre.
Dependendo
da via de
administração
vai existir
barreiras que
devem ser
atravessadas
pelo fármaco
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
Passagem do fármaco por membrana 
celular
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
Difusão direta 
através do 
lipídeo;
Difusão através do 
canal aquoso
Combinação 
com proteína 
transportadora
• Difusão direta através do lipídeo = transporte passivo
– Substâncias não-polares penetram as membranas por difusão.
A velocidade e extensão do transporte dependem 
do gradiente e da lipofilicidade da substância.
• Difusão direta através do lipídeo = transporte passivo
– A maioria dos fármacos são ácidos e bases fracas.
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
Fármacos fracamente ácidos não se 
ionizam em meio ácido.
Fármacos fracamente básicos não 
se ionizam em meio básico.
O pH do meio interfere diretamente na 
ionização e absorção da molécula
Meio ácido = ácido não ioniza; base ioniza
Meio básico = base não ioniza; ácido ioniza
Ácido fraco
Suco 
gástrico
Plasma
pH=1,4
pH=7,4
pKa
= 4,4
 Difusão através do canal aquoso = transporte passivo
 Moléculas polares, hidrossolúveis, pelos poros aquosos da membrana;
 Depende do gradiente de concentração.
 Aquaporinas são pequenas (0,4 nm) para a maioria dos fármacos (1 nm).
Difusão através do 
canal aquoso
Passagem do fármaco por membrana celular
 Combinação com proteínas transportadoras:
 Difusão facilitada = sem gasto de energia
 Transporte ativo = com gasto de energia
 Em ambos os casos pode ocorrer saturação do transportador e 
inibição competitiva;
 Envolvem a mudança de conformação do transportador.
Combinação 
com proteína 
transportadora
VIAS D E A D M I N I S T R A Ç Ã O :
OR AL
ASPECTOS
GERAIS • Absorção ocorre na mucosa do TGI
esôfago
estômago
intestino
• Via diversos tipos de transporte
através da membrana
difusão simples
difusão facilitada
transporte ativo
transporte vesicular (proteínas, toxinas)
• Influenciado por diversos fatores
• Sangue do TGI drena primeiramente
para o fígado
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
A
B
S
O
R
Ç
Ã
O
D
E
M
E
D
IC
A
M
E
N
T
O
S
V I A S D E A D M I N I S T R A Ç Ã O :
O R A L
ABSORÇÃO
NO ESÔFAGO
presença de epitélio estratificado pavimentoso
não-queratinizado
pequena área de superfície de absorção
baixo aporte sanguíneo
pouco tempo de contato com superfície absortiva
não ocorre
absorção de
fármacos
VIAS D E A D M I N I S T R A Ç Ã O :
OR AL
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
VIAS DE
ADMINISTRAÇÃO:
ORAL
ABSORÇÃO NO
ESTÔMAGO
• Presença de epitélio cubóide simples
• Área de superfície de absorção: ‘razoável’
• Bom fluxo sanguíneo
• Tempo de contato com superfície absortiva é
variável
• Camada mucosa espessa: proteção
• PH estomacal: variável (1-7; acloridria)
Não é local primordial para
absorção de fármacos
VIAS D E A D M I N I S T R A Ç Ã O :
OR AL
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
VIAS DE
ADMINISTRAÇÃO:
ORAL
ABSORÇÃO NO
ESTÔMAGO
• Influenciado pelo esvaziamento gástrico
• Influenciado pelo conteúdo estomacal
• Influenciado pela apresentação do fármaco
• Influenciado pelas propriedades físico-
químicas do composto:
Ácidos fracos: absorção favorecida 
Bases fracas: absorção desfavorecida
Não é local primordial para
absorção de fármacos
VIAS D E A D M I N I S T R A Ç Ã O :
OR AL
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
EXEMPLO: ABSORÇÃO NO ESTÔMAGO
VARIA COM A FORMA DE
APRESENTAÇÃO DO
FÁRMACO
VARIA COM
PRESENÇA/AUSÊNCIA DE
CONTEÚDO ESTOMACAL
VARIA COM NATUREZA
DO CONTEÚDO
ESTOMACAL
A
B
S
O
R
Ç
Ã
O
D
E
M
E
D
IC
A
M
E
N
T
O
S
ABSORÇÃO NO
INTESTINO
• Presença de epitélio colunar simples
• Ricamente vascularizado
• Transito lento e regular (2-4 horas)
• Transito não influenciado por conteúdo
• PH intestinal: variável (ácido - alcalino)
• Camada mucosa: mais fina
Principal e mais extensa área
de absorção do TGI
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
ABSORÇÃONO
INTESTINO
Principal e mais extensa área de 
absorção do TGI
• Comprimento: 4-5 metros
• Presença de dobras & pregas (vilosidades) 
na parede intestinal
• Presença de microvilosidades:
‘Borda em escova’: ↑ área para 200 m²
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO
LIGADOS AO MEDICAMENTO
•Lipossolubilidade
•Peso molecular
•Grau de ionização
•Concentração
LIGADOS AO ORGANISMO
•Vascularização do local
•Superfície de absorção
•Permeabilidade capilar
1. Elevada lipossolubilidade
2. Baixo peso molecular
3. Apolaridade
4. São não ionizados
Fármacos que são bem absorvidos têm como 
características químicas:
Pontos críticos para absorção
 Forma farmacêutica;
 Fatores físico-químicos (solubilidade, Ionização, peso 
molecular, degradação);
 Interação com alimentos no TGI;
 Motilidade gastrintestinal – especialmente esvaziamento 
gástrico;
 Natureza do alimento;
 Exercício físico;
 Dor e emoções;
 Posição corporal;
 Doenças e medicamentos.
 Débito sanguíneo;
 Perfusão sanguínea do local de absorção.
DISTRIBUIÇÃO DE
MEDICAMENTOS
distribuição nos diferentes tecidos
Provável Mecanismo:
efeitos aditivos
Resumo:
A co-administração de varfarina e agentes antiplaquetários pode
aumentar o risco de hemorragia. Monitorize os doentes atentamente
quanto a sinais ou sintomas de hemorragia e avalie prontamente.
Monitoramento de laboratório pode ser apropriado.
• Exemplo A:– Aplica-se 100 mg de fármaco no 
indivíduo e a concentração plasmática é 
de 10 mg/L:
Vd = massa do fármaco = 100 mg = 10 Litros
[ ] plasmática 10 mg/L
 Exemplo B:
 Aplica-se 100 mg de fármaco no indivíduo e a 
concentração plasmática é de 50 mg/L:
Vd = massa do fármaco = 100 mg = 2 Litros
[ ] plasmática 50 mg/L Fármaco permanece 
no plasma!!
Metabolismo/Biotransformaç
ão
CICLOSPORINA
FLUCONAZOL
OMEPRAZOL
CICLOSPORINA
FLUCONAZOL
OMEPRAZOL
Farmacocinética em casos especiais 
FARMACOCINÉTICA
EM HEPATOPATIAS
▪ A gastropatia portal hipertensiva, gastrite/úlcera péptica
podem ser complicações da cirrose hepática ➔➔ Alterações
absortivas.
▪ Hipertensão portal:  Permeabilidade intestinal e a
extensão absortiva.
▪ A quantidade de fármaco absorvido, em geral, não é afetada.
▪ Cirrose hepática: lentidão no esvaziamento gástrico ➔➔
Atraso absortivo.
3. Drug Safety 2005; 28(6): 529-‐545.
Absorção
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:3
▪ Fármacos hidrofílicos:  Vd e  fração livre
plasmática, podendo diminuir a efetividade do
medicamento.
▪ Há necessidade de aumentar a dose de ataque de
fármacos hidrofílicos.
Ex: beta-‐lactâmicos
Volume de distribuição
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:
Drug Safety 2005; 28(6): 529-‐545.
Crit Care Nurs Clin N Am 2010; 22: 335–340
▪ Fármacos lipofílicos:  Vd e  fração livre plasmática,
podendo aumentar a efetividade do medicamento.
▪ Hipoalbuminemia:  taxa de ligação e  fração livre,
aumentando os riscos de intoxicação.
Volume de distribuição
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:
Drug Safety 2005; 28(6): 529-‐545.
Crit Care Nurs Clin N Am 2010; 22: 335–340
Fármacos com alta taxa de ligação à albumina (>70%)
▪  Metabolismo de 1a passagem.
▪  Biodisponibilidade de fármacos.
Ex: labetalol, metoprolol, midazolam, morfina, nifedipina.
▪  Biodisponibilidade de metabólitos e  pró-
fármacos.
Ex: amitriptilina, enalapril, loratadina.
Metabolismo de 1a passagem
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:
4. Crit Care Nurs Clin N Am 2010; 22: 335–340
▪ O grau de alteração metabólica é proporcional ao grau
de disfunção hepática.
▪ Na cirrose, há redução do fluxo sanguíneo hepático
( extração hepática de medicamentos).
▪ A fase metabólica mais prejudicada é a fase II
(conjugação), podendo afetar a recirculação
enterohepática.
Metabolismo
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:4
4. Crit Care Nurs Clin N Am 2010; 22: 335–340
Fármacos com alta extração hepática (>60%)
▪  Fluxo sanguíneo hepático = atrasa a extração
do medicamento.
▪ Shunt porto-‐sistêmico:  contato dos
fármacos com os hepatócitos.
▪ Há necessidade de se reduzir a dose de
medicamentos administrados por VO, mas não IV.
Metabolismo
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:
4. Crit Care Nurs Clin N Am 2010; 22: 335–340
▪  Fluxo sanguíneo renal =  clearance de
creatinina
▪ A creatinina plasmática pode permanecer inalterada
devido à redução da massa muscular.
▪ O ideal é dosar a creatinina plasmática ou cistatina C.
Excreção
▪ Alterações relacionadas à hepatopatia:
4. Crit Care Nurs Clin N Am 2010; 22: 335–340
Metabolismo hepático
Influência da hepatopatia no citocromo P450
0
NORMAL HF HEPATIC FUNCTION DECREASES 
Alterações relacionadas as nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Nefropatias
Ajuste de doses
Nefropatias
Organização Mundial da Saúde, 1985
Farmacocinética Clínica 
Atenção Farmacêutica em Pediatria 
N EnglJ Med2003; 349:1157-67
Aumentou o conhecimento sobre crescimento
e desenvolvimento nas últimas décadas
• Mudanças ao longo do desenvolvimento
alteram profundamente as respostas aos
medicamentos
• Necessidade de ajustes de doses idade-
dependentes
• Farmacoterapia segura e efetiva em crianças –
entendimento da ontogenia na disposição e ações
dos medicamentos
Atenção Farmacêutica em Pediatria 
• Crescimento humano não é um processo linear
• Mudanças associadas à idade na composição
corporal e funções orgânicas são dinâmicas
Atenção Farmacêutica em Pediatria 
Atenção Farmacêutica em Geriatria 
Alterações Fisiológicas
Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 
Sistema 
Motor
Composição 
Corporal
Sistema 
Renal
Sistema 
Gastrintestinal
Sistema 
Nervoso
Sistema 
Cardiovascular
Alterações Farmacocinética 
ABSORÇÃO
-  pH gástrico
- Fluxo sanguíneo visceral
-  Tempo de esvaziamento gástrico
DISTRIBUIÇÃO 
-  Vd e t1/2 de fármacos lipossolúveis
- Albumina e glicoproteína  ácida 
METABOLISMO 
-  (toxicidade /falhas terapêuticas)
- Atividade enzimática CYPs
-  O e t1/2 de eliminação 
ELIMINAÇÃO
Função renal e hepática
 O e t1/2 de eliminação
Referencia bibliográficas
•http://www.hc.ufg.br/uploads/138/original_Guia_de_Interacoes_Medicamentosas
•http://portal.saude.gov.br/404.html
•http://portal.fiocruz.br/sites/default/files/documentos/USO%20CORRETOcartilha_final.pdf
•Katzung: Farmacologia Básica e Clínica. Ed. GuanabaraKoogan, ed 2005
•Penildon, S: Farmacologia, 6a Edição, Ed. Guanabara Koogan, 2006
•Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. , Ed. Guanabara Koogan , 10a Edição Mc Graw-Hill 
(2003) ou 11a edição, 2005
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência
Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Cuidado farmacêutico na atenção básica / Ministério da Saúde, Secretaria de
Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. – 1.
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