2ª Aula Sinalização celular e alvos moleculares (1)

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BIOQUÍMICA FARMACÊUTICA:
SINALIZAÇÃO CELULAR E ALVOS 
FARMACOLÓGICOS
Prof: Alysson Kenned
CURSO DE GRADUAÇÃO EM 
FARMÁCIA
John Newport Langley 
(1852-1926)
O efeito das drogas resulta de 
sua interação com substâncias 
receptivas existentes na 
superfície da célula
1905
RANG H.P, 2007
Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação 
com componentes macromoleculares do organismo
Paul Ehrlich* 
(1854-1915)
Corpora non agunt nisi
fixata (as drogas não agem se 
não estiverem ligadas)
1913
RANG H.P, 2007
INTERAÇÃO FÁRMACO – RECEPTOR
RECEPTOR
Componente do organismo com o qual o agente
químico deve interagir para produzir seus efeitos.
O SÍTIO DE LIGAÇÃO
Refere-se ao local onde o fármaco liga-se ao
receptor. Cada sítio de ligação de fármacos possui
características químicas singulares, que são
determinadas pelas propriedades específicas dos
aminoácidos o compõem.
LIGAÇÃO FARMACO – RECEPTOR
A estrutura tridimensional, a forma e a reatividade
do sítio, bem como a estrutura inerente, a forma e
a reatividade do fármaco, determinam a
orientação do fármaco em relação ao receptor e
estabelecem a intensidade de ligação entre essas
moléculas.
TIPO DE 
LIGAÇÃO
MECANISMO FORÇA DA 
LIGAÇÃO
VAN DER 
WAALS 
A mudança de densidade de elétrons em áreas de uma molécula
ou em uma molécula como um todo resulta na geração de cargas
positivas ou negativas transitórias. Essas áreas interagem com
áreas transitórias de carga oposta sobre outra molécula.
+
HIDROGÊNIO
Os átomos de hidrogênio ligados ao nitrogênio ou oxigênio
tornam-se mais positivamente polarizados, permitindo a sua
ligação a átomos de polarização mais negativa, como oxigênio,
nitrogênio ou enxofre.
+ +
IÔNICA Os átomos com excesso de elétrons (conferindo ao átomo uma
carga negativa global) são atraídos por átomos com deficiência
de elétrons (conferindo ao átomo uma carga positiva global).
+ + +
COVALENTE Dois átomos em ligação compartilham elétrons + + + +
A ligação fármaco–receptor raramente é produzida por um único tipo de
interação; na verdade, é uma combinação dessas interações de ligação que
proporciona ao fármaco e a seu receptor as forças necessárias para formar um
complexo fármaco–receptor estável.
LIGAÇÕES ENTRE RECEPTOR – FÁRMACO
TIPOS DE LIGAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR
1. FRACAS: efeitos reversíveis
• Ligações iônicas;
• Pontes de hidrogênio;
• Forças de van der Waals;
Reversibilidade dos efeitos do fármaco, após
rompimento do complexo FR. Ideal para fármacos que atuem
nos receptores do nosso organismo.
2. FORTE: irreversíveis
• Ligação covalente
Exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos
patogênicos e outras células estranhas ao nosso organismo.
EX: Quimioterápicos
RELAÇÃO DOSE-EFEITO
 DOSE  EFEITO  Emax
Efeito 
máximo
-9 -8 -7 -6 -5 -4
0
25
50
75
100
DOSE EM ESCALA LOGARÍTMICA
E
F E
IT
O
 (%
)
Variabilidade
Potência
In
cl
in
aç
ão
Efeito 
máximo
-9 -8 -7 -6 -5 -4
0
25
50
75
100
DOSE EM ESCALA LOGARÍTMICA
E
F E
IT
O
 (%
)
Variabilidade
Potência
In
cl
in
aç
ão
-9 -8 -7 -6 -5 -4
0
25
50
75
100
DOSE EM ESCALA LOGARÍTMICA
E
F E
IT
O
 (%
)
Variabilidade
Potência
In
cl
in
aç
ão
Fig.: Curva dose-resposta de agonistas
Lei da Ação das Massas
Clarke (1885- 1941)
[D] + [R] [DR]  Efeito
TEORIA DE ARIËNS (1954) – TEORIA DA ATIVIDADE 
INTRÍNSECA
Para produzir efeito não é necessário somente a
formação do complexo F-R.
O efeito farmacológico é proporcional à:
 Afinidade do fármaco pelo receptor para formar o
complexo F-R (CLARK)
 Atividade intrínseca é uma medida da capacidade do
fármaco em produzir um efeito farmacológico quando
ligada ao seu receptor
DROGAS AGONISTAS
Quando a droga ativa ou estimula seus receptores, disparando uma
resposta que aumenta ou diminui a função celular.
Possuem as duas propriedades: 
AFINIDADE: devem ligar-se efetivamente aos seus receptores
ATIVIDADE INTRÍNSECA: deve ser capaz de produzir uma resposta
AGONISTAS TOTAIS
• Têm afinidade pelo receptor
• Produzem efeito máximo
• Podem produzir efeito máximo ocupando pequeno número de
receptores.
• Mesmo em pequenas doses podem produzir resposta máxima (de
acordo com sua eficácia)
AGONISTAS PARCIAIS
• Têm afinidade pelo receptor
• Não produzem efeito máximo
ANTAGONISTA
Possuem afinidade, não atividade intrínseca.
• Competitivos ou reversíveis (pelo aumento de concentração
do agonista);
• Irreversíveis (ligação muito forte com receptor, ex. ligação
covalente);
• Não competitivo (atua em componente celular distinto do
receptor);
• Fisiológico ou de efeito: dois agentes que produzem efeitos
fisiológicos opostos.
RELAÇÃO ENTRE A DOSE DO 
FÁRMACO E A RESPOSTA CLÍNICA
POTÊNCIA
Refere-se à quantidade de
medicamento (expressa em mg) necessária
para produzir um efeito, como o alívio da dor
ou a redução da pressão sangüínea.
Ex. 5mg da droga B alivia a dor com a mesma
eficiência que 10mg da droga A.
EFICÁCIA
Refere-se à resposta terapêutica
máxima potencial que um medicamento pode
produzir.
Ex. Diurético Furosemida elimina muito mais
sal e água por meio da urina, que o diurético
Clorotiazida.
ALVO DE LIGAÇÃO DAS DROGAS
As drogas agem em moléculas – receptoras
(moléculas alvos) com a qual uma molécula da droga
deve se combinar para produzir efeitos específicos.
As principais moléculas alvos das drogas, são:
1.ENZIMAS
2.MOLÉCULAS TRASNPORTADORAS
3.CANAIS IÔNICOS
4.RECEPTORES
5.DNA/RNA
ENZIMAS
• Ativação de enzimas;
• Inibição de enzimas (competitiva e não-competitiva).
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA 
(IECA)
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
Poros constituídos por proteínas, existentes na bicamada
lipídica das membranas plasmáticas;
• Mecanismo de portão ou comporta;
• Seletividade iônica;
• Canais voltagem-dependentes (VOC); ex: anestésicos locais (Na+);
• Canais operados por receptores (ROC); ex: benzodiazepínicos,
receptor GABA (Cl-); receptores colinérgico muscarínicos (K+)
CANAIS IÔNICOS
BZD GABA
BZD GABA
BZD GABA
HIPERPOLARIZAÇÃO
BZD GABA
BZD GABABZD GABA
HIPERPOLARIZAÇÃO
Proteína com a qual uma droga agonista endógena
ou exógena interage para iniciar uma resposta celular.
FUNÇÕES
• Trazem sinais de fora para dentro da célula levando à
modificações intracelulares.
• Acoplamento ao ligante apropriado (domínio de ligação)
• Propagação do sinal regulador na célula alvo (domínio
efetor)
Proteína efetora: promover a síntese ou liberação
de uma outra molécula reguladora intracelular (Segundo
mensageiro).
RECEPTORES
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
• Tipo 1: Receptores ligados a canais iônicos;
• Tipo 2: Receptores ligados a proteínas G;
• Tipo 3: Receptores ligados a tirosina quinase
• Tipo 4: Receptores intracelulares.
• Rápidos
• Receptores localizados na membrana
• Acoplados diretamente a um canal iônico
• Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
TIPO 1: IONOTRÓPICOS
ESTRUTURA DO RECEPTOR NICOTÍNICO DA ACH
• Localizados na membrana
• Ligados à proteína G
• Efetor: enzima ou canal (acoplados)
• Para hormônios e transmissores lentos
• Efeito intermediário
• Ex: Receptor Muscarínico da ACh
TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G (METABOTRÓPICOS)
RECEPTOR PROTEÍNA G
Enzimas 
alvo
Adenilato 
ciclase
Fosfolipase C Fosfolipase A2
Proteínas PKA PKC
quinases
 [Ca2+]i eicosanóides
Canais iônicos
Efetores: enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
AMPc IP3 DAG AA
2ºs
mensageiros
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G
FOSFOLIPASE C
GDP
AGONISTA
Ca2+
Ca2+Ca2+
IP3
(+)
GTP
GDP
FOSFOLIPASE C
AGONISTA
R
GTP GTP

GS
X Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
PKC
IP3
DAG
PKC
SISTEMA PLC/IP3
DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização
GDP
AGONISTA
GTP
GDP
AGONISTA
GTP
ADENILATO
CICLASE
ADENILATO
CICLASE
GTP

GS
(+)
PKAFOSFORILAÇÃOPROTEÍNA
AMPc
ATP
R
SISTEMA AC/AMPC
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais 
REGULAÇÃO CELULAR VIA cAMP
• Metabolismo energético
• Divisão e diferenciação celular
• Transporte de íons
• Proteínas contráteis no músculo liso
ÍONS
G
Regulação de canais iônicos: controlando canais de K+ e
Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
CANAIS IÔNICOS
• Localizados na membrana
• Efeito lento
• Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento,
hormônios (insulina)
• Proteína RAS – Controlam as funções celulares
decrescimento e diferenciação celular, transcrição de
genes.
TIPO 3: LIGADOS À TIROSINA QUINASE E À GUANILATO 
CICLASE
MECANISMO DE AÇÃ DA INSULINA
Domínio intra-
citoplasmático
COOH
COOH
Estrutura do 
receptor de 
insulina
Receptor de 
insulina
Cascata de 
fosforilações 
(GLUT- 4, 
transferrina, LDL-R 
e IGF 2-R)
COOH
NH2 NH2
β β
Domínio de 
ligação da insulina
Insulina
Receptor de insulina 
ativado (ação tirosina-
quinase intrínseca)
O nome RAS é derivado do inglês: RAt Sarcoma vírus, ou vírus do
sarcoma de rato), essas proteínas foram identificadas primeiramente
como as proteínas oncogênicas de vírus tumorais que
causam sarcomas em ratos.
RAS não é somente capaz de induzir o crescimento anormal
característico de células de câncer, mas é necessária para a resposta
de células normais à estimulação de fator de crescimento.
Receptores que ativam a via RAS:
• EGF (fator de crescimento epidérmico)
• NGF (fator de crescimento neuronal)
• PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas)
• VEGF (fator de crescimento vascular, que estimula a angiogênese)
PROTEÍNA RAS
• Citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares
• Efeito muito lento
• Medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico
(ligantes lipofílicos)
• Atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em
aumento ou diminuição da síntese de proteínas
• Ex:Receptor para Glicocorticóides
TIPO 4: REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA
R Núcleo
Síntese
Síntese de proteínas
R R
mRNA
MEMBRANA NUCLEAR
REGULAÇÃO DOS RECEPTORES
ATIVIDADE DE REVISÃO
1.Defina moléculas alvos para fármacos.
2.Cite as principais moléculas alvos de fármacos.
3.O que são segundo mensageiros? Dê exemplos.
4.Diferencie os receptores ionotrópicos dos metabotrópicos.
5.Explique os eventos bioquímicos e fisiológicos que acontece quando
uma substancia agonista se liga a receptores muscarínicos M2.
6.Explique os eventos bioquímicos e fisiológicos que acontece quando
uma substancia agonista se liga a receptores adrenérgicos Alfa 1.
7. Cite os tipos de ligação entre farmaco e receptor.
8. Diferencie antagonismo de agonismo.
9.Defina potencia e eficacia de um fármaco.
10.Faça um resumo sobre a atividade sinalizadora da proteína G.
11.Explique o processo de ativação da proteína RAS.
12.Diferencie taquifilaxia e dessensibilização.