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FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR INOTRÓPICOS, ANTIARRÍTMICOS E VASODILATADORES Prof. Esp. Francisco Mello Conceitos Básicos de Hemodinâmica - Débito Cardíaco, Monitorização e Pressões Sanguíneas DC= FC X VS CONTRATILIDADE PRÉ CARGA PÓS CARGA • RVP • RV.AÓRTICA • COMPLACÊNCIA DA AORTA RETORNO VENOSO VOLEMIA TÔNUS MUSCULAR PERIFÉRICO VS-= Volume de sangue que é ejetado a cada sístole Freq. Cardíaca = Nº de contrações por minuto Débito cardíaco é definido como a q u a n t i d a d e d e s a n g u e q u e é bombeada para o coração no período de um minuto INOTROPISMO / CRONOTROPISMO O fator que altera o desempenho do coração. Cronotropismo é um efeito que algumas substâncias tem sobre o ritmo cardíaco. Inotropismo (do grego /ˈaɪnɵtroʊp/; ino, fibra ou tendão e tropo, desenvolver) é um termo das ciências da saúde para se referir à capacidade de contração da musculatura cardíaca (miocárdio) BOMBA CARDÍACA O que é Insuficiência cardíaca? Insuficiência cardíaca é o estado fisiopatológico que ocorre quando o coração não consegue manter um ritmo apropriado para o metabolismo tecidual, a função do sistema cardíaco é manter a pressão arterial e o fluxo sanguíneo normais. As reduções das funções do sistema cardíaco vão acarretar varias doenças de origem valvar como de origem miocárdicas que irão ativar mecanismos compensatórios podendo assim causar uma insuficiência cardíaca congestiva. A IC é um estado clínico, resultante da interação dos sistemas neuroendócrino e vascular, em que o coração está inapto para manter o equilíbrio circulatório, tornandose incapaz de levar oxigênio aos tecidos, por deficiência primária do inotropismo, o que acarreta a diminuição do débito cardíaco. A associação das alterações hemodinâmicas e fisiológicas leva ao comprometimento progressivo da função miocárdica e à depreciação do quadro clínico do paciente. Classificação e tratamento da insuficiência cardíaca (IC), segundo a proposta consenso do American College of Veterinary Internal Medicine. MECANISMOS FRENTE A INSUFIÊNCIA CARDÍACA Durante a insuficiência cardíaca, o coração não pode bombear o sangue em uma taxa adequada para manter as demandas metabólicas dos tecidos ou pode realizá-lo apenas com elevadas pressões de enchimento, em muitos casos as alterações hemodinâmicas são complicadas pela redução na contratilidade no relaxamento do miocárdio resultando em distúrbios bioquímicos e biofísicos nas células miocárdicas. O coração, como qualquer bomba, possui apenas duas formas de tornar-se insuficiente. Não podendo bombear sangue para a aorta ou para a artéria pulmonar o suficiente para manter a pressão arterial (insuficiência cardíaca de baixo débito) ou não podendo esvaziar de forma adequada os reservatórios venosos (insuficiência cardíaca congestiva). ENTENDENDO O SISTEMA CARDIOVASCULAR O coração produz e conduz seu próprio estimulo elétrico, fazendo com que as células musculares se contraiam durante a passagem do estímulo Automatismo - propriedade cardíaca de gerar estímulos próprios Condutibilidade- propriedade das células cardíacas de conduzirem estímulos elétricos recebidos. A contração cardíaca é precedida por um fenômeno elétrico que representa a ativação miocárdica. FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFIÊNCIA CARDÍACA Digitálicos Inotrópicos Antiarritmicos Vasodilatadores DIGITÁLICOS O termo digitálico deriva de plantas do gênero Digitalis, conhecidas vulgarmente como dedaleira, cujas flores lembram “dedos”. Estas plantas e outras apresentam glicosídios com poderosa ação sobre o miocárdio, sendo utilizadas principalmente no tratamento da ICC quando há deficiência do inotropismo. Atualmente é um dos medicamentos cardíacos mais estudados, persistindo ainda muitas controvérsias com relação ao seu uso. Sua importância principal está no fato de serem os únicos agentes inotrópicos viáveis para uso prolongado, por via oral, em paciente com ICC. INDICAÇÃO DE USO DOS DIGITÁLICOS Digoxina é indicada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva quando o problema dominante é a disfunção sistólica. Nesse caso, o benefício terapêutico é maior nos pacientes com dilatação ventricular. Digoxina é indicada especificamente quando a insuficiência cardíaca é acompanhada de fibrilação atrial. Arritmia supraventricular Digoxina também é indicada no tratamento de certas arritmias supraventriculares, particularmente fibrilação ou flutter atrial crônicos. Propriedades farmacodinâmicas Digoxina Aumenta a contratilidade do miocárdio por atividade direta. Esse efeito é proporcional à dose na faixa terapêutica mais baixa, e algum resultado é alcançado mesmo com doses muito baixas. O efeito ocorre até quando o miocárdio está normal, embora nesse caso não exista nenhum benefício fisiológico. A ação primária da digoxina é, especificamente, inibir a adenosina trifosfatase e, dessa maneira, inibir também a bomba de sódio e potássio. A alteração da distribuição iônica através da membrana celular resulta em aumento do afluxo dos íons de cálcio e, consequentemente, da disponibilidade de cálcio no momento do acoplamento excitação-contração. A potência de digoxina pode, portanto, ser consideravelmente intensificada quando a concentração de potássio extracelular está baixa, ao passo que o efeito oposto é obtido na condição de hipercalemia. Propriedades farmacocinéticas Digitálicos ( digoxina) Absorção - Após a administração oral, digoxina é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Administração após as refeições retarda sua absorção. Pela via oral, o início do efeito ocorre entre 0,5 e 2 horas Pico de ação máxima entre 2- 6 horas. Biodisponibilidade de digoxina administrada por via oral, na forma de comprimido, é de aproximadamente 63%. Mecanismo de ação dos Digitálicos Os digitálicos têm seu efeito inotrópico positivo resultante da inibição da enzima Na+–K+ ATPase, com consequente aumento de Ca+ + intracelular. Esta enzima é responsável pela saída de íons Na+ que são trocados por íons K+ na célula cardíaca. Com o uso dos digitálicos, diminuem-se a atividade da enzima e, consequentemente, a redução da troca de Na+–K+. Isto promove aumento do Na+ intracelular, que, uma vez em excesso, é trocado por Ca++, que leva a um influxo maior de Ca++ para dentro da célula, o qual é oferecido em maior concentração às proteínas contráteis, aumentando, assim, a intensidade de contração do músculo cardíaco. Mecanismo de ação dos digitálicos. Estes têm seu efeito inotrópico positivo resultante da inibição da enzima Na+–K+ ATPase, que é responsável pela saída de íons Na+ que são trocados por íons K+. Com a inibição da enzima há aumento do Na+ intracelular que, uma vez em excesso, é trocado por de Ca2+, aumentando seus níveis intracelulares. O Ca2+ é então oferecido em maior concentração às proteínas contráteis (miofibrilas). Usos, efeitos terapêuticos, Adversos e/ou tóxicos Disfunção miocárdica sistólica capacidade de contração diminuída (cardiomiopatia dilatada) que pode ser primária ou decorrente de outras doenças cardíacas, como as valvares, congênitas, sistêmicas, isquêmicas ou tóx ic as, e também nos e s tág ios avançados da doença valvar mitral. taquiarritmias supraventriculares (dent re e las pr inc ipa lmente a fibrilação atrial) Os digitálicos são indicados principalmente quando há ICC, quer seja primária, pela cardiomiopat ia dilatada, ou secundária, pelas doenças que diminuem o desempenho cardíaco. Taquiarritmias supraventriculares Fatores a considerar quando os digitálicos são usadosOs digitálicos, por aumentarem o inotropismo cardíaco e diminuírem a frequência cardíaca são contraindicados quando houver obstruções ao fluxo ventricular esquerdo, pericardite, tamponamento cardíaco, taquicardia ventricular, taquicardia ventricular paroxística, doença cardíaca sem sinais de ICC e quando o eletrocardiograma mostrar sinais de doença dos nós sinusal e atrioventricular. Intoxicações digitálicas Humanos 13 a 23% dos pacientes se intoxicam Em animais, acredita-se que 25% dos animais tratados com digitálicos apresentam quadro de intoxicação. Os sinais de intoxicação podem ser: de origens nervosas, ocorrendo depressão do sistema ner voso central , observando letargia; gastrenterites, como anorexia, vomito e diarréia e arritmias. INOTRÓPICOS POSITIVOS NÃO DIGITÁLICOS Os agentes inotrópicos positivos tem por finalidade aumentar a contratilidade miocárdica e o volume da ejeção, possibilitando uma maior eficácia cardíaca. dopamina, dobutamina, epinefrina, isoproterenol O isoproterenol ou isoprenalina é um medicamento simpaticomimético que atua ao nível dos receptores beta adrenérgicos. EPINEFRINA, DOBUTAMINA E DOPAMINA A dopamina possui efeitos cardiovasculares complexos e dose-dependente. Seu efeito inotrópico é mediado por ação indireta, pois libera noradrenalina nas terminações simpáticas cardíacas. Possui efeito dopaminergico β1 e β2. Os efeitos cardíacos são obtidos pela atuação em receptores β-adrenergicos. Epinefrina (adrenalina) é o protótipo dos agentes simpatomiméticos de ação direta, pois ativa todos os subtipos de receptores adrenérgicos. A Dobutamina é uma catecolamina de ação direta, pois não libera Na dos terminais adrenérgicos e tem como efeito predominante o aumento de inotropismo cardíaco, sendo pouco afetados o cronotropismo e a exitabilidade, o que lhe confere baixo índice de taquicardia e arritmogenicidade Usos, efeitos terapêuticos, Adversos e/ou tóxicos O principal efeito adverso de ambos os agentes é alterar a frequência cardíaca. A infusão lenta da dobutamina pode aumentar ligeiramente a pressão arterial e a frequência cardíaca, pois atualmente comprovou se agir fracamente em receptores β2 e α1adrenérgicos; a infusão lenta de dopamina, além de alterar bastante a frequência cardíaca, pode causar arritmias, hipertensão, vômito e náuseas. A dobutamina e a dopamina são utilizadas principalmente para o tratamento emergencial das ICCs descompensadas, refratárias ao tratamento clássico, pois ambas têm efeito inotrópico positivo superior aos digitálicos. A dobutamina aumenta a contratilidade cardíaca com pequenas mudanças da frequência cardíaca e na pós carga, e, por isso, é preferida em detrimento de outros medicamentos simpatomiméticos. Tabela de cálculos vasoativos e inotrópicos DOPAMINA: dose β: aumenta o DC , ação discreta na PA e FC dose α: aumenta a PA sistêmica e pulmonar , efeito inotrópico qdo RVS é baixa e PA baixa. 250 ml de Nacl 0,9% + 10 ml de dopamina (5mg/ml) totalizando 50 mg de dopamina em 250 ml de Nacl 0,9% ficando a conc. do frasco de 0,2 mg/ml ou x (1000) se tem a conc. de 200 mcg /ml. Calcula-se então a quantidade: Dose de 2 a 20 mcg /kg/min Dose x peso x 60 min : exemplo 5 mcg × 1 kg × 60 : 300 mcg / hora ÷ 200 ug/ml = 1,5 ml/ hora 5 mcg x 10 kg x 60: 3000mcg/hora ÷ 200 mcg/ml = 15 ml/ hora DOBUTAMINA: efeito β 1 : inotropismo + , efeito α1 causa ligeira vasodilatação. 250 ml de Nacl 0,9 % + 4 ml de Dobutamina ( 12,5 mg/ml) totalizando 50 mg de Dobutamina em 250 ml de Nacl 0,9 % ficando a conc. do frasco de 0,2 mg/ml ou (x1000) se tem a conc. De 200 mcg/ml. Calcula-se então a quantidade: Dose de 2 a 10 mcg/kg/min EQUINOS dose máxima de 5ug/kg/min 3 ug já tem efeito desejado Dose x peso x 60 min : exemplo 5 mcg × 1 kg × 60 : 300 mcg / hora ÷ 200 ug/ml = 1,5 ml/ hora 5 mcg x 10 kg x 60: 3000mcg/hora ÷ 200 mcg/ml = 15 ml/ hora EFEDRINA: aumenta a PA na pre carga. Contratilidade , Aumenta a FC e RVS moderada. 250 ml de Nacl 0,9% + 1 ml de efedrina( 50 mg/ml) totalizado 50 mg de efedrina em 250 ml de Nacl 0,9% ficando a conc. do frasco de 0,2 mg/ml ou x (1000) se tem a conc. de 200 mcg/ml Dose de 0,1 a 0,25 mg/kg Dose x peso : exemplo 0,1 mg x 1 kg ÷ 0,2 mg/ml = 0,5 ml 0,1 mg x 10 kg ÷ 0,2mg/ml = 5 ml NOREPINEFRINA: ação vasoconstritora, aumenta a PA, diminui fluxo renal, aumenta a contratilidade, pós carga aumenta, 500 ml de Nacl 0,9 %+ 4 ml de Norepinefrina ( 2mg/ml) totalizando 8 mg de Norepinefrina em 500 ml de Nacl 0,9% ficando a conc. o frasco de 16 mg/ml ou x (1000) se tem a conc. de 16 mcg/ml. Calcula-se então a quantidade: Dose de 0,1 mcg a 0,5 mcg/kg/min Dose x peso x 60 min : exemplo: 0,1 mcg x 1 kg x 60: 6mcg/hora ÷ 16 mcg = 0,37 ml/hora 0,5 mcg x 10 kg x 60 : 300 mcg/hora ÷ 16 mcg = 18,75 ml/hora FENTANIL: Utiliza a dose de 2,5 a 5,0 mcg/kg para bolus : concentração do frasco é de 50 ug/ml Dose para infusão continua: 5 a 40 mcg/kg/min DOSE X PESO X 60 MIN: EXEMPLO INICIA COM O BOLUS E APÓS: 5 mcg x 1 kg x 60 = 300 mcg ÷ 50 mcg = 6 ml/ hora 5 mcg x 10 kg x 60 = 3000 mcg ÷ 50 mcg = 60 ml/hora QUETAMINA: bolus de 0,5 mg/kg infusão continua: 0,6 mg/kg/h ou 10 mcg/kg/min TIOPENTAL: (diluição) 1G-----------------2,5% 1000MG----------25MG/ML 2,5%---------------40ML 1,25%--------------80ML 5% -----------------20 ML DC: VS X FC PRÉ CARGA/POS CARGA/CONTRA PA= DC X RVS 1 % = 10 mg/ml 10%= 100 mg/ml 1g = 1000 mg 1000 mg x 1000 = 1 mcg Tumescência: 40 ml de lido sem vaso + 0,5 ml de adrenalina +500 ml de Ringer lactato a 4 graus. Dose : 15 ml/kg MLK: 500 ML LIDOCAINA 7,5 Ml kETAMINA 0,3 ML MORFINA 1,0 ML 10 ML/KG/HORA FLK LIDOCAINA 7,5 ML KETAMINA 0,3 ML FENTANIL 3,6 ATE 20 ML 10 ML/KG/HORA Francisco Mello Neto- CRMV-SP 31618 INODILATADORES O manejo moderno terapêutico da IC e da ICC procura melhorar o inotropismo sem interferir no gasto de energia, o que ocorre de modo importante quando do uso dos digitálicos. O conceito de inodilatador (i. e., efeito inotrópico positivo e vasodilatador sistêmico arterial e venoso) reflete o uso de medicamentos que irão beneficiar o paciente de modo a corrigir o inotropismo e a vasoconstrição. Pimobendan Propriedades inodilatadoras utilizado no manejo clínico de cães portadores de IC e ICC oriundas tanto da doença crônica valvar mitral, como da cardiomiopatia dilatada. Os trabalhos publicados relatam que a pimobendan é um medicamento utilizado com sucesso na terapia e manutenção da função sistólica de cães, sem o aparecimento dos efeitos adversos. Promover vasodilatação, sendo uma alternativa terapêutica segura, bem tolerada pelos cães portadores de IC e ICC. Tem efeito inotrópico positivo e vasodilatador sistêmico arterial e venoso. Milrinona e anrinona A milrinona é um medicamentode administração intravenosa, inibidor da fosfodiesterase 3 e utilizado como um inotrópico positivo (aumentanto a c o n t r a t i l i d a d e c a r d í a c a ) n o t r a t a m e n t o da insuficiência cardíaca grave e descompensada. A anrinona é um agente inotrópico cardíaco positivo, que ao mesmo tempo apresenta atividade vasodilatadora. VASODILATADORES O uso dos medicamentos vasodilatadores, os quais reduzem pré e pós-carga Uma vez instalado o quadro de IC, sabe-se que ocorre redução do débito cardíaco, o que vai gerar uma sequência de fatores compensatórios, como a ativação do sistema renina angiotensinaaldosterona (SRAA), o aumento do volume líquido intravascular e do tônus do sistema nervoso autônomo simpático. Todos estes mecanismos, em conjunto, vão melhorar a pré e a pós-carga, e, quando instalado um quadro crônico de IC, levam, respectivamente, ao acúmulo de líquido, sem melhora do débito cardíaco, e ao aumento da quantidade de energia e oxigênio necessários para a contração ventricular, determinando a evolução do quadro para ICC. EFEITOS DOS VASODILATADORES Efeito-dilatação veias ou artérias Objetivos variado: vasodilatar pára melhorar uma perfusão ou diminuir uma PA e proteger miocárdio. Inibidores da ECA Os medicamentos inibidores da ECA (enzima de conversão da angiotensina) são vasodilatadores apresentam menos efeitos adversos e prolongam a sobrevida dos pacientes com ICC (insuficiência cardíaca congestiva). São empregados em pacientes com insuficiência valvar, ICC e hipertensão arterial. enalapril e o benzepril , captopril Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) bloqueiam os efeitos de uma hormonal produzida naturalmente pelos rins denominada por angiotensina II. Ao bloquear o efeito da angiotensina II, os inibidores da ECA provocam o relaxamento dos vasos sanguíneos, reduzindo a pressão arterial. Nitratos Potente dilatador arterial e venoso Fornecem óxido nítrico (NO) para os vasos Fármaco usado na emergência Efeito rápido (Crises hipertensivas e edema pulmonar) Nitroglicerina Nitroprussiato de sódio Nitroglicerina Venodilatador de ação direta Utilizada na forma de sistemas autoadesivos para absorção por via transdérmica que liberam 0,1 mg/h (para cães de pequeno porte e gatos) a 0,2 mg/h (para cães de maior porte), Proporcionando açãopor 24 hs Indicada para o tratamento do edema agudo de pulmão, promovendo venodilatação Melhora a redistribuição do volume sanguíneo do compartimento vascular central para o periférico, diminuindo a pressão diastólica. Nitroprussiato de sódio Venodilatador e vasodilatador arteriolar Tratamento das crises hipertensivas. Indicado no tratamento das emergências hipertensivas e como droga auxiliar nos estados de choque circulatório, com pressões de enchimento ventricular e resistência periférica aumentada (situações em que se desejam reduções em curto prazo da pré-carga e/ou pós-carga cardíacas). Hidralazina Medicamento que tem ação arteriolar direta e atua na musculatura vascular lisa, geralmente escolhido para uso nos casos de ICC refratária ao uso de outros vasodilatadores. O relaxamento arteriolar resulta em diminuição da resistência vascular periférica e aumento do débito cardíaco em pacientes com ICC Anlodipino Bloqueador dos canais de Ca+, é um medicamento classificado como antiarrítmico de classe IV. Atua primariamente nos canais de cálcio da musculatura lisa vascular arteriolar Prazosina A prazosina é um antagonista α1 adrenérgico que reduz a pressão arterial e aumenta o débito cardíaco, sendo utilizado como anti-hipertensivo. É pouco utilizada em Medicina Veterinária devido à dificuldade da acomodação da dose terapêutica e à alta frequência dos efeitos tóxicos. Sidenafila A sildenafila (Viagra®) é um medicamento inibidor da fosfodiesterase V, enzima encontrada em altas concentrações nos pulmões e tecido erétil peniano humano, sendo elevada principalmente nos pacientes com hipertensão pulmonar. Assim sendo, a sildenafila promove principalmente vasodilatação pulmonar sistêmica ao inibir a ação da enzima e, consequentemente, aumenta o cGMP, prolongando o efeito vasodilatador do óxido nítrico. Usos, efeitos terapêuticos, Adversos e/ou tóxicos A associação de vasodilatadores aos demais medicamentos utilizados no tratamento da IC e da ICC faz parte do protocolo terapêutico mais eficiente, visto que combate os efeitos indesejados da vasoconstrição provocados na insuficiência cardíaca e melhora o desempenho cardíaco, sem alterar o inotropismo e o consumo de oxigênio. ANTIARRÍTMICOS Definição Arritmia cardíaca é uma anormalidade na velocidade ou ritmo do batimento cardíaco . Ocorrem quando o ritmo é inadequadamente rápido (taquicardia) ou lento (bradicardia), ou quando os impulsos elétricos seguem vias ou trajetos anômalos. Esses ritmos anormais podem ser regulares ou irregulares. Arritmia cardíaca é uma anormalidade na freqüência, regularidade ou na origem do impulso cardíaco, ou uma alteração na sua condução causando uma seqüência anormal da ativação miocárdica. Antiarrítmicos Os antiarrítmicos são definidos como medicamentos capazes de controlar e/ou suprimir arritmias. O mecanismo pelo qual a arritmia altera os parâmetros normais do paciente, envolvendo vários aspectos de ordem geral, que podem até mesmo causar a morte súbita, tanto na espécie humana, como nos animais. Sistema de condução do Coração CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS Classe I: são utilizados com frequência no tratamento das taquiarritmias ventriculares, embora alguns autores também recomendem para as taquiarritmias supraventriculares. São usados principalmente para controle das arritmias causadas por aumento da automaticidade. • Classe IA: deprimem a condução, tanto das células cardíacas normais como das lesadas, e prolongam a repolarização. • São eles: Quinidina, Procainamida • Classe IB: deprimem a velocidade de condução somente das células cardíacas lesadas e reduzem o potencial de ação por acelerar a repolarização; • São eles: Lidocaína ,Mexiletina CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS Classe II: são medicamentos que exercem atividade antiadrenérgica no coração. São utilizados para a terapia das taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, relacionadas ao estímulo dos receptores β às catecolaminas, o que exacerba a eletrofisiologia normal. • São eles: Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Esmolol, Carvedilol CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS ▪ Classe III: são medicamentos que prolongam o potencial de ação de modo “puro” (bloqueando os canais de potássio), aumentando assim o período refratário, são eficientes na terapia das taquiarritmias ventriculares principalmente. • São eles: Sotalol, Amiodarona, CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS ▪ Classe IV: são os chamados antagonistas do Ca2+ ou bloqueadores dos canais de Ca+. São efetivos no tratamento das taquiarritmias supraventriculares. São eles: Verapamil, Diltiazem Antiarrítmicos: usos, posologia e especialidades farmacêuticas. Leitura obrigatória! Dúvidas?