Obesidade 2012 aula pronta

Prévia do material em texto

FÁRMACOS UTILIZADOS 
NO TRATAMENTO DA 
OBESIDADE 
Veni Maria Andres Felli 
guiluve@usp.br 
FCF / USP 
 Inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina: - sibutramina 
 - fluoxetina 
 Inibidores irreversíveis da lípase hepática: orlistate 
 
 Agonista do receptor GLP-1: liraglutida 
 
 Outros 
. 
OBJETIVOS DA AULA 
Proporcionar a formação em aspectos químico farmacêuticos, 
especialmente aqueles com a estrutura química e a atividade 
biológica, dos fármacos utilizados no tratamento da obesidade. 
CONTEÚDO DA AULA 
Obesidade 
Como vou fazer para emagrecer? 
 
Será que preciso mesmo tomar 
remédio? 
Antes de tomar essa decisão 
preciso saber: 
- como eles agem em meu corpo 
- em que condições posso usá-lo 
Como se trata a obesidade 
 
 Reeducação alimentar 
 Aumento da atividade física 
 Eventualmente, uso de medicações auxiliares 
 Dependendo do paciente, pode estar indicado o 
 tratamento comportamental envolvendo o psiquiatra 
 Na obesidade 2ária – tratamento da causa do 
 distúrbio 
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA 
OBESIDADE 
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO 
DA OBESIDADE 
Considerações sobre o tratamento 
farmacológico 
1 – Reduzir o peso corporal, a morbidade e a 
 mortalidade relacionada 
 
2 - A taxa risco/benefício do fármaco deve ser favorável. 
 A taxa tem sido pobre com potencial de abuso alto 
 para indivíduos não obesos 
 
3 – A disponibilidade futura deve importante 
TRATAMENTO DA OBESIDADE 
Controle deve ser por dieta, exercícios e terapia comportamental 
 
Uso de 2 ou mais é CONTRA - INDICADO 
Hormônios da tireóide, diuréticos, laxantes e sedativos - NÃO 
SÃO RECOMENDADOS 
Dietas radicais com medicamentos – ENGORDAR TUDO DE 
NOVO, EFEITOS ADVERSOS, MORTE 
Fármacos contribuem para acelerar a perda de peso, mas seu 
USO DEVE SER TEMPORÁRIO 
1. Serotoninérgicos 
 Fluoxetina 
2. Serotoninérgico e catecolaminérgico 
 Sibutramina 
3. Inibidor de absorção de gorduras 
Orlistat 
Interferência 
na entrada de 
energia 
(diminuindo 
consumo de 
alimentos) 
Interferência 
no gasto de 
energia 
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO 
DA OBESIDADE 
4. Termogênicos 
 Efedrina, cafeína, aminofilina 
5. Agonista do receptor GLP-1 
 Liraglutida 
 6. Outros 
anfetamina femproporex Desobesi 
anfepramona 
(dietilpropiona) 
Dualid 
mazindol 
Fagolipo 
 
RETIRADOS 
Efeitos adversos não são 
letais, mas incluem: 
- quadros psiquiátricos 
graves (dependência, 
depressão e comportamentos 
que poderiam colocar o 
paciente em risco) 
- complicações cardíacas 
AGENTES NORADRENÉRGICOS 
Fluoxetina 
AGENTES SEROTONINÉRGICOS 
Inibidores da recaptura de serotonina 
 
 Antidepressivo que tem 
 como efeito colateral o 
 emagrecimento 
 
 Apesar de não atuar no 
 centro de controle da 
 fome, ajudar a controlar 
 a ansiedade 
* 
 (S) e (R) enantiômeros ativos 
 
 (S)-fluoxetina é eliminada mais lentamente, 
 sendo o enantiômero predominante encontrado 
 no plasma. 
Nor 
metabólito 
ativo 
 AGENTES SEROTONINÉRGICO 
 E CATECOLAMINÉRGICO 
Sibutramina 
(Inibidores da recaptura de serotonina e noradrenalina 
(SNRIs) 
Iniciamente antidepressivo 
 inibidor central da recaptura de 
 monoaminas que agem aumentando 
 a saciedade 
 
 também termogênico (menor efeito) 
EXISTEM DUAS FORMAS 
 
Cloridrato monoidratado de sibutramina – estudos 
 
Sibutramina anidra - sem estudos clínicos de 
eficácia e segurança e tem origem desconhecida noradrenalina 
 
 
 
 
 
• AMINA 3ária QUE SOFRE DESMETILAÇÃO 
• amina 2ária (metabólito 1) 
• amina 1ária (metabólito 2) 
• Meia - vida 
Fármaco = 1,1 hora 
Metabólito 1 = 14 horas 
Metabólito 2 = 16 horas 
1980s – antidepressivo 
1997- antiobesidade 
Atual – uso controlado 
Sibutramina 
Tratamento da ansiedade na redução de peso 
Mais 
ativos 
 
TOPIRAMATO 
 anticonvulsivante 
 
 obesidade 
  Sulfa monossacarídea 
 Vários centros assimétricos 
 Anéis não planares 
Principais mecanismos 
responsáveis pela perda de peso 
- reduzida sensação de sabor 
- aversão à comida 
- perda de sensação de fome e 
- uma redução dos níveis de glicose 
TOPIRAMATO e FENTERMINA 
Qsymia Aprovado pelo FDA 
+ 
Fentermina 
(derivado da anfetamina que funciona 
como supressor de apetite) 
Proibido no Brasil em 2011 
Topiramato 
(anticonvulsivante usado no tratamento 
da epilepsia e enxaquecas) 
INIBIDORES DA LIPASE PANCREÁTICA 
Novo e muito potente inibidor 
da lipase pancreática 
(enzima chave na digestão 
intestinal de gorduras) 
 – lactona 
Isolada de Streptomyces 
toxytricini, em 1987 
 
Hoje – fermentação ou síntese 
Lipstatina 
Orlistate – derivado sintético hidrogenado 
ORLISTATE (tetraidrolipstatina) 
Xenical® 
Agente gastrointestinal 
(inibe absorção de gordura) 
Europa, 1998 
USA,1999 (adultos) 
2003 ( adolescentes) 
orlistate 
lipstatina 
 
 
 
 Derivado sintético hidrogenado 
 da lipstatina 
 
 Inibidor da lipase pancreática 
 
 Devido a simplicidade e 
 estabilidade é melhor que lipstatina 
 
 
 
AÇÃO DO ORLISTATE 
X 
orlistate 
inibição 
O
O
C6H13
OH
O
N
H
O
C6H13
HO
O
N
O
H
Ser -152 da lipase
pancreática
Ser - 152 acilderivado do orlistat
Muito lentamente hidrolisado
e
orlistat
ORLISTATE E INIBIÇÃO DA LIPASE 
 Reage com nucleófilos específico, como Ser-152 da lipase pancreática 
 Forma ésteres que hidrolizam muito lentamente, sendo a inibição 
essencialmente irreversível. 
Ser-152 da lipase 
pancreática 
Ser-152 e acilderivado do orlistate 
 
 
Estudo com derivados do ácido esquárico 
Importante para interação 
com sítio receptor da lipase 
pancreática 
 
 Anel 
 Grupos carbonila 
Seletividade 
 
Tipo de substituintes 
Age de duas formas: 
 
 Complexação com lipídeos no trato intestinal, sendo eliminado 
 através das fezes (carga positiva atrai carga negativa das 
 gorduras ingeridas) 
 
 Retardamento da ação de lipases digestivas. 
Quitosana 
(polissacarídeo catiônico) 
Quitina 
(polissacarídeo encontrado 
no exoesqueleto de crustáceo) 
deacetilação 
QUITOSANA 
Control®, Lipenan®, Magrix® 
AGONISTA DO RECEPTOR GLP-1 
GLP-1 sintético 
 Troca de Lys por Arg 
 Adição de glutâmico 
 Acilação com palmitoil 
ácido graxo C16 
(palmitoil) 
FARMACOCINÉTICA 
MODIFICADA 
 Absorção lenta 
 Ligação com albumina 
 - Depuração renal 
 reduzida 
 - Menor degradação 
 pela enzima DPP-IV 
Liraglutida (Victoroza) 
Liraglutida (Victoroza) 
VANTAGENS 
 Circula no organismo em quantidades 8 vezes maior 
 Efeitono organismo – GLP-1 – 3 min 
 - sintético – 24 h 
 
Sensação de 
saciedade por 
mais tempo 
Redução no 
consumo de 
calorias 
AÇÃO 
 Melhora a função das células-beta, aumentando a produção de insulina apenas 
quando a glicemia está elevada. 
 
 É capaz de inibir o apetite, retardar o esvaziamento do estômago, reduzir muito 
discretamente a pressão arterial e o nível de triglicérides após a refeição. 
 
 Reduz o colesterol total e o LDL (o mau colesterol); também reduz a PCR 
(proteínaC reativa), um marcador de risco cardiovascular. 
O efeito sobre o esvaziamento do estômago é uma das explicações para a 
ocorrência de náuseas no início do tratamento 
Fármaco sintético injetável aprovado: 
EMEA (jul/2009) 
FDA e Japão (jan/2010) 
ANVISA (mar/2010) 
 
Análogo de GLP 
Medicamento descoberto para o 
tratamento de diabetes tipo 2 e 
uma nova alternativa de 
emagrecimento rápido. 
Liraglutida (Victoroza) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O contato da glicose (e de outros nutrientes) com o intestino promove a liberação 
de hormônios (incretinas) que incrementam a produção de insulina, sendo 
responsáveis por metade do volume de sua secreção após a alimentação. 
 
O efeito incretina 
Efeito da liraglutida para perda de peso 
LOCARSERINA (Belviq) 
fenfluramina 
Vabicarserina (antipsicótico e anorético) 
Locarserina 
 Benzazepina 
 Estrutura similar a dexfenfluramina 
 (anorético retirado devido a efeitos 
 cardiovasculares) 
 Agonista do receptor 5-HT2C no cérebro 
 FDA – 27/jun/2012 
 Aditivo a uma dieta de baixas calorias e 
 exercícios de sobrepeso crônico 
Lorqess® (Europa) 
 
Belviq (USA) 
LOCARSERINA 
 O mecanismo de ação envolve a ativação do receptor 2C da serotonina 
 (5-HT2C) 
 Ativação ajuda na redução da ingestão alimentar e na indução da 
 sensação de saciedade 
 
ADIPODITE 
 Em Fase Clínica de Triagem 1 
 Diferente dos fármacos atuais,não age no cérebro 
 Ação específica e precisa nos vasos sanguíneos 
que alimentam as células de gordura. Impede 
suprimento de nutrientes essenciais para a 
sobrevivência da célula 
 Diminui a resistência à insulina e inibe o apetite 
 Apresentou efeitos nocivos sobre os rins, mas os 
pesquisadores acreditam que a redução das doses 
possa resolver o problema. 
Peptideomimético com sequência 
CKGGRAKDC-GG- D (KLAKLAK) 2 
Injeções diárias 
CIRURGIA BARIÁTRICA 
2008 – 38 mil pessoas 
2009 – 45 mil pessoas 
2010 – 60 mil pessoas 
2011 - 72.000 pessoas 
 
Cuidados especiais 
Complicações da cirurgia a longo caso: 
 Diminuição da absorção de nutrientes (falta de vitamina A, B, D e cálcio) 
 pode levar a osteoporose e requerer suplementação destes 
 
 Desnutrição: rara 1% 
No Brasil 
REFERÊNCIAS 
Raj S Padwal, Sumit R Majumdar. Drug treatments for obesity: orlistat, 
sibutramine, and rimonabant. Lancet, v. 369, p. 71-77, 2007 
 Wilding, J. P. H. Treatment strategies for obesity. Obesity Reviews, v. 
8, suppl. 1, p. 137-144, 2007 
John C. Clapham, Jonathan R.S. Arch*, Mohammad Tadayyo. Anti-obesity 
drugs: a critical review of current therapies and future opportunitines. 
Pharmacol. Therapeutics, v. 89, 81-123, 2001 
L. Arthur Campfield,* Franc¸ oise J. Smith, Paul Burn. Strategies and 
Potential Molecular Targets for Obesity Treatment. Science, v. 280, p. 
1383-1387, 1998 
Uma mulher de 19 anos de idade com sintomas de paranóia aguda 
recebeu apenas sibutramina (10mg/dia) para tratamento de 
obesidade. 
Após 8(oito) semanas de terapia e a dose aumentada para 15 mg/dia, 
ela ficou ansiosa, teve distúrbios no sono, perdeu o apetite, teve 
constipação e severa dor abdominal. 
A terapia com sibutramina foi então retirada e os efeitos colaterais 
lentamente diminuiram, mas no 7o (sétimo) dia seu estado mental 
progressivamente deteriorou. 
Os autores do estudo concluíram que em indivíduos vulneráveis à 
psicose, sibutramina pode induzir sintomas psicóticos e sugerem 
cuidado com o estado mental do paciente antes do início do 
tratamento quando se usa um fármaco novo. 
 
CASO