Artrite Reumatóide

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ARTRITE REUMATÓIDE
	ARTRITE x ARTROSE (osteoartrite)
	Artrite:
Inflamação na articulação
Edema e ↑membrana sinovial
Presença de tecido inflamatório
Perda do espaço articular
AR
Deformidades maiores
	Artrose:
Dça crônica degenerativa
Envelhecimento articular
Dor e crepitação (pois a m sinovial está destruída)
Fator idade
Não é sistêmica
Deformidades menores
INTRODUÇÃO
Osteoartrite OA - mais frequente, protótipo das artropatias de desgaste,
Artrite Reumatoide - principal representante das Atropatias inflamatórias;
Definição: AR é uma dça inflamatória crônica, que apesar de poder acometer diversos órgãos é característico o envolvimento articular INSIDIOSO resultando em deformidades.
Dça inflamatória auto-imune sistêmica (acomete principalmetne a m sinovial, podendo destruir osso e cartilagem)
Causa desconhecida
BASE = SINOVITE EROSIVA,
Curso INTERMITENTE, caract por períodos de remissão e atividade, mas com PROCESSO CONTÍNUO DE LESÃO TECIDUAL.
Patologia afeta especialmente a membrana sinovial e a cartilagem que revestem as articulações diatrodiais.
Marco fundamental: potencial para destruição cartilaginosa e erosão óssea, com posterior deformidade articular
Conceito: Marco da AR = sinovite crônica levando à formação de erosoes ósseas e à deformidade articular.
EPIDEMIOLOGIA
Prevalência – 0,8 a 1%
Dça predomina 25-55 anos, 80% tem entre 35 e 50 anos (fase laborativa)
Preferência pelo sexo feminino; 2 a 3 vezes mais
O Tabagismo é um dos fatores de risco mais bem estabelecidos, estando associado à dça soropositiva (FR e/ou Anti-CCP +)
Outros fatores de risco são exposição ocupacional à sílica, asbesto e à madeira.
Predisposição genética!!!
Importância dos alelos HLA-DRB1 e HLA-DR4
GENÉTICA
Forte associação entre AR e variantes do HLA, em particular alelos do gene HLA-DRB1 (família DR4). Porém a concordância entre gêmeos monozigóticos é de 15-30% apenas.
Haveria associação entre a presença destes marcadores e a gravidade = artrite mais erosiva
História de AR em parente de 1° grau chance 2-10 vezes MAIOR.
	Como a genética influencia a patogênese da AR?
	 AR x HLA-DRB1, esse gene codifica componente do MHCII, responsável por apresentar Ag aos linfóticos Tcd4+ na resposta adaptativa contra um antígeno
 Alguns alelos HLA-DRB1 contêm um epítopo compartilhado que se ligaria a peptídeos artritogênicos, que são pedações de microrganismos que mimetizam o tecido sinovial ou (2) pepídeos do próprio tecido modificados, como aqueles resíduos de arginina citrulinados por efeito do tabagismo assim, epítopo compartilhado (genet) + comb aos peptídeos (fator adquirido) forma complexo molecular que estimulla linfóticos Tcd4+, gerando resposta imune adaptativa exagerada que agride o tecido sinovial
 O tecido sinovial deixaria de ser tolerado por existir nesses indivíduos subpopulação de linfócitos T autorreativos. Mutação em gene não HLA PTPN22 (seleção linfócitária).
PATOGÊNESE
A lesão histológica básica da AR, que inicia os eventos destrutivos articulares, é a inflamação das membranas sinoviais = SINOVITE.
O elemento principal é a proliferação inflamatória, chamada sinovite. O tecido sinovial em proliferação é chamado de “Pannus”.
Pannus = recobre estruturas intraarticulares, que lesa por contiguidade tecidos vizinhos, por estar cronicamente inflamado. É a produção de enzimas proteolíticas a responsável pela destruição de cartilagem, osso, ligamentos e tendões, como a colagenose, secretada entre pannus e a cartilagem.
A resposta autoimune não desaparece ... LTCD4+ hiperestimulados migram até a sinóvia e atraem macrófagos e linfócitos B c/ produção de citocinas, esp TNF-α = autoperpetuação da sinovite + estímulo a proliferação sinovial = rápida expansão do pannus ... Depende de LTCD4 porque regride na AIDs.
LinfB -> plasmócitos anticorpos: FR, um autoanticorpo, IgM principalmente que reconhecer porção Fc de Ac do Tipo IgG, formando imunocomplexos. Autoanticorpos contra peptídeos citrulinados também são característicos.
Quimiocinas, como LeucotrienoB4 e C3a e C5a do complemento atraem neutrófilos para o líquido sinovial (punção sinovial = baixo complemento e ↑neutrofilos)
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Instalação insidiosa, c/ Queixas intermitentes de dor e rigidez articular, muitas vezes acompanhadas de sintomas constitucionais.
Forma característica é artrite simétrica de pequenas articulações das mãos e dos punhos.
POUPA interfalangianas distais e pequenas articulações dos pés (acomete metatarsofalangianas). Se presentes pensar em artrite psoriática ou osteoartrite.
Quadro pode ter início com artrite indiferenciada ou ainda quadros fulminantes com poliartrite e manifestações extra-articulares e altos títulos de FR/anti-CCP.
Perda funcional é progressiva, não raro sobrepõe-se depressão e perda perda ponderal.
	Lembrete: febre > 38°C pesquisar infecção associada
CONDIÇÕES ASSOCIADAS
Dças cardiovasculares, com destaque p/ doença coronariana e ICC, o processo inflamatório crônico induz um processo de ATEROSCLEROSE ACELERADA.
	Como o estado inflamatório crônica promove aterosclerose acelerada?
	Inflamação sustentada promove estresse oxidativo = ↑radicais livre, estes ↑oxidação dos lipídios circulantes, que se tornam mais propensos à deposição na camada íntima dos vasos, ↑estrias gordurosas e transformação em placas de ateroma.
Osteoporose, pois algumas citocinas liberadas sistemicamente como IL1, 6 e TNF-alfa estimulam os osteoclastos, contribuem c/ a perda óssea imobilização prolongada e terapêutica com glicocorticoides.
Linfoma, principalmente nos que desenvolvem a síndrome de Felty.
MANIFESTAÇÕES ARTICULARES
A dor articular é o principal sintoma da AR, e o aumento do volume articular seu principal sinal.
A dor tem origem na capsula articular, com fibras de distensão, que é menor na flexão = posição antálgica, mais comum no cotovelo.
Aumento de volume se deve a ↑líquido sinovial + hipertrofia da sinóvia + espessamento da cápsula.
Progredir da dça: fibrosee dos tecidos periarticulares + anquilose das superfícies ósseas + surgimento de contraturas/atrofia muscular = resultam em deformidades fixas
MANIFESTAÇÕES EXTRA-ARTICULARES
As manifestações extra-articulares são geralmente observadas em indivíduos que possuem altos títulos de fator reumatoide e anti-CCP.
Cutâneas
Nódulso subcutâneos
Eritema Palmar
Infartos Acastanhados distais
Vasculite necrosante
Oftalmológicas
Síndrome de Sjogren
Episclerite
Escleromalácea perfurante
Pulmonares
Derrame pleural
Nódulso reumatoides no parênquima
Cavitação e pneumotórax
Fibrose intersticial difusa com Pneumonite
Bronquiolite Constrictiva
BOOP
Síndrome de Caplan
Cardíacas
Pericardite (derrame/tamponamento)
IAM por vasculite das coronárias
Nódulos Reumatoides no miocárdio
Distúrbios de condução
Neurológicas
Nódulos reumatoides nas meninges
STC
Neuropatia cervical (subluxação AA)
Vasculite com Vasa nervorum com mononeurite múltipla
Vasculite cerebral
Renais
DIAGNÓSTICO
Critéiros de 87 identificam com precisão apenas os casos bem estabelecidos da AR, aqueles com plena expressão da doença, depois de meses a anos, consequentemente, o diagnóstico era da forma tardia.
Mas isso é muito prejudicial, pois 80% do dano articular causado pela AR se estabelece nos dois primeiros anos de atividade da doença.
As Drogas antirreumáticas modificadoras de doença DARMD são mais efetivas quanto mais precoce forem iniciadas, antes do estágio avançado de erosão articular.
Janela terapêutica
Novos critéiros ACR-EULAR cujo objetivo é identificar a AR de maneira precoce, antes que a dça evolua com dano articular irreversível. Com 6 ou mais pontos um paciente pode ser classificado como portador de AR.
População alvo do escore?
Qualquer indivíduo que apresente artrite em pelo menos uma articulação.
Essa artrite não pode ser melhor explicada por outra doença.
A exigência de que a artrite dure pelo menos 6 semanas excluis síndromes articulares autolimitadas, de poliartritesemelhante a AR.
JEITÃO = poliartrite de pequenas e grandes articulações periféricas, de caráter autoimune e inflamatório (autoanticorpos + marcadores de fase aguda), apresentando curso crônico, que se não tratado evolui com destruição articular irreversível (erosão), e que predomina em sexo feminino, jovens.
Marcadores sorológicos
FR relativamente sensível e pouco específico, 20 a 30% são soronegativos.
Fortalece o diagnóstico em indivíduos com quadro clínico sugestivo 
Possui valor prognóstico: títulos estão correlacionados às manifestações extra-articulares. A dça soropositiva tende a ser mais agressiva que a soronegativa.
Anti-CCP
Possui a mesma sensibilidade do FR, porém sua grande vantagem é a elevada especificidade (~95%)
Também relacionado ao prognóstico
Outros auto-anticorpos podem ser encontrados em pacientes com AR, como FAN e ANCA em 30% e 
Não são recomendados para avaliar variação da atividade da dça.
Marcadores de fase aguda
VHS está aumentada na AR em atividade
PCR também
Acompanhamento seriado da PCR e/ou VHS é útil como marcador de atividade da doença
Anemia de dça crônica é observada, proporcional à atividade da dça. Trombocitose e leucocitose também são observados. Neutropenia geralmente é devido medicação, mas se acompanhada de esplenomegalia pensar em Sd de Felty.
Artrocentese
↑Proteínas, autoanticorpos, leucometria, glicose normal ou baixa.
AVALIAÇÃO RADIOGRÁFICA
No início: Rx revela aumento de volume de partes moles e derrame articular
Dça progressiva: osteopenia justarticular, perda da cartilagem articular, cistos subcondrais e erosões ósseas marginais.
Avançada: anquiloses e subluxações
Radiografia ajuda:
1 estimar a extensão da doença
2 monitorar o efeito do tratamento
3 avaliar a necessidade de cirurgia
Os outros exames de imagem RNM e USG podem detectar erosões ósseas mais precocemente.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Poliartrites de início recente devemos considerar a possibilidade de:
síndromes virais autolimitadas, em especial parvovírus (mais duradoura, ainda autolimitada), hepatites B e C, rubéola e mononucleose infecciosa (EBV)
LES, artrite psoriática e artrite reativa
Uma avaliação clínica permite identificar manifestações que caracterizam um ou outro quadro.
Gota tofosa crônica pode mimetizar AR c/ nódulos – detecção de cristais de ácido úrico na artrocentese (aqueles com forte birrefringência negativa).
Síndrome clínica do hipotireoidismo
Chikungunya
PROGNÓSTICO
As sequelas são devastadoras, 50% estarão inaptos ao trabalho em 10 anos.
Fatores de pior prognóstico são: 1, mais de 20 articulações acometidas; 2, aumento importante da VHS; 3, erosões ósseas na radiogafia; 4, presença de nódulos reumatoides; 5, altos títulos de FR e anti-CCP; 6, inflamação persistente; 7, idade avançada no início da doença; 8, presença de alelos do HLA dos epítopos compartilhados.
A expectativa de vida se reduz em 3-7 anos
Principal causa de morte são as DCVs!
TRATAMENTO
Introdução
Objetivo é colocar a dça em remissão, ou se não for possível, menor grau de atividade possível...
	Definição de “Remissão da AR” segundo o ACR/EULAR
	1) O paciente deve satisfazer TODOS os seguintes quesitos:
Ter ≤ 1 articulação dolorosa
Ter ≤ 1 articulação edemaciada
Proteína C reativa ≤ 1mg/dl
Autoavaliação por parte do paciente (numa escala até 10) menor ou igual a 1
OU
2) Índice Simplificado de Atividade de Doença (SDAI) ≤ 3.3
Por muitos anos o tratamento da AR se baseou em uma pirâmide terapêutica, onde iniciava-se anti-inflamatórios para controle da dor e, posteriormente, drogas imunomoduladoras e/ou imunossupressoas caso o paciente não melhorasse... a maioria não se beneficia ou melhora com essa CD.
Abordagem moderna visa a remissão da doença estabelece dogmas os conceitos:
O tratamento deve ser precoce e agressivo
Deve ser reavaliado a intervalos curtos, reajuste medicações s/n
Deve ser individualizado, buscando melhor resposta ao menor custo e toxicidade...
Por precoce = início logo após o diagnóstico.
Por agressivo = uma DARMD sempre deve ser utilizada.
Na maioria das vezes acabam-se associando 2 ou mais DARMDs
Tais peculiaridades tornam o especialista fundamental ao tratamento. Índice de remissão gira em torno de 40-50%.
Logo, o tto da AR deve ser iniciado logo após o diagnóstico, e desde o início incluir DARMD sendo o metotrexato primeira escolha. Reavaliação frequente, esquema medicamentoso modificado conforme necessidade (geralmente associa-se 2 ou+ DARMDs). O objetivo é remissão da dça ou diminuir sua atividade ao máximo
Medidas Gerais
Acompanhamento multidisciplinar
Repouso articular é medida essencial SE surtos agudos da dça, s/n usar talas para evitar esses e deformação.
Fisioterapia com exercícios isométricos e dinâmicos p/ fortalecer musculos periarticulares, relaxamento, condicionamento físico, postura corporal e o arco de movimento das articulações.
Vacinas antipneumocócica (a cada 5 anos) e anti-influenza (anualmente). Se droga hepatotóxica vacinar contra hepatite B.
Tratamento farmacológico
3.1 AINEs,
Não alteram o curso da dça, pois não evitam o surgimento de erosões ósseas. Mas são drogas adjuvantes no tto sintomático da AR, promovendo analgesia e desinflamação imediata do tecido osteoarticular. Efeitos colaterais graves a longo prazo, gastro e nefrotoxiciadade, aumento do risco cardiovascular.
3.2 Glicorticoides
Em “doses baixas a intermediárias”, no caso prednisona ≤ 7,5 mg/dia ou >7,5 e ≤30mg/dia respectivamente, fornecem rápido alívio sintomático na maioria, são considerados úteis como ponte até o início de ação das DARMDs
Curtos períodos para o controle dos surtos agudos de atividade da doença (os flares) em paciente usando DARMD.
A longo prazo, essas doses de glicocorticoides também são capazes de retardar a progressão das erosões ósseas! O uso prolongado é proscrito frente aos efeitos colaterais. Infelizmente, alguns não respondedores à DARMDs necessitam manter baixa dose de prednisona.
Em casos de manifestações sistêmicas com risco de morte, como vasculite necrosante -> a pulsoterapia com altas doses de metilprednisolona torna-se necessária, melhorando os sintomas enquanto DARMD é iniciada ou dose otimizada.
Descartada artrite séptica, em AR limitada a poucas articulações, pode ser feita injeção intra-articular de glicocorticoides de depósito.
Orientações Glicocorticoide na AR:
Evitar usar GC sem DARMD
A dça articular raramente necessita de dose ≥ 10mg/dia de prednisona e outros
Tentar usar a menor dose possível
Usar a terapia de ponte até início dos efeitos da DARMD
Profilaxia da osteoporose (se doses ≥ 5 mg/dia de prednisona ou equivalente, por ≥ 3 meses, fazer bifosfonado + cálcio + vitamina D).
3.3 DARMDs convencionais
Em comum a propriedade de atrasar ou evitar progressão das lesões estruturais
DARMD de primeira escolha é o Metrotrexate (MTX).
Mínimo efeito analgénico e anti-inflamatório
Levam de 6 a 12 semanas para benefício terapêutico
2/3 dos pct terão melhora clínica, acompanhada de melhora sorológica e radiológica
DARMDs convencionais utilizadas na terapêutica da AR:
Metrotrexato
Leflunomida
Cloroquina e Hidroxicloroquina
Sulfassalazina (azufin)
O MTX é primeira escolha por causa da comprovada eficácia e segurança, início de ação mais rápido. Inibe a enzima diidrofolato redutase, interferindo no metabolismo de purinas e pirimidinas nas células do sistema imune. Baixo custo, passível de escalonamento da dose e associação com qualquer outra DARMD convencional ou biológica = âncora dos esquemas de associação.
Efeitos adversos são estomatite, intolerância gastrointestinal, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade em altas doses. Mais risco de herpes-zóster. Suplementar com ácido fólico ou ácido folínico, reduz toxicidade do MTX. Teratogênico
Antes de iniciar o tratamento pesquisar HBV e HCV; avaliar função renal, hemograma e hepatograma e RX de tórax (para fututas comparações).
HMG, função renal e hepatograma – Monitorar de 2 a 3 meses. Elevação persistente de aminotransferasesou hipoalbuminemia requer biópsia para avaliar fibrose induzida por MTX
A dose inicial é de 7,5 mg por semana VO, com incrementos semanais de 2,5mg caso não haja resposta após 4 semanas. Dose máxima de 25mg por semana, sendo as doses elevadas preferidas por via SC ou IM para ↓toxicidade GI.
Leflunomida
Inibidor da síntese de pirimidinas, c/ efeito imunomodulador
Eficácia e início de ação like MTX, retarda progressão, melhora funcional
Monoterapia ou em associação dose 10-20mg/dia VO, mas o MTX é o favorito.
EC: diarreia, além de alopécia, leucopenia, hepatotoxicidade, HAS e neuropatia periférica. HBV, HCV hmg, função renal hepatograma
Monitoramento laboratorial 2-3 meses
Mesmo após anos do uso, pode apresentar risco à gestação, dosar níveis!
Cloroquina e hidroxicloroquina
Menor toxicidade e boa tolerabilidade, mas em monoterapira eficácia <MTX, logo pode ser iniciada em mono na AR leve e precoce?
Toxicidade retiniana. -> avaliação oftalmológica antes do tto, repetir de 6/6meses, alterações iniciais podem ser revertidas com sua suspensão.
Não são DARMDs verdadeiras - não reduz progressão da erosão óssea. Indicação é AR leve e precoce ou como 3ª droga do esquema após MTX e sulfassalazina, opção para caso refratário ao MTX isolado.
Sulfassalazina
Dose de 0,5-3g/dia dividido em duas tomadas VO. É usada em associação, como no esquela MTX-Hcloroquina-Sulfassalazina em MTX refratários.
Granulocitopenia e anemia hemolítica. DARMD verdadeira, ↓progressão da lesão óssea.
3.4 DARMDs biológicas
Agentes anti-TNF-alfa
5 no total, 3 são adalimumab, golimumab e infliximab que são anticorpos monoclonais que neutralizam o TNF-alfa circulante, Certolizumab pegol = fragmento Fab do anticorpo (que se liga no ag), derivado de Ig que neutraliza-o, polimerizados artificialmente. Já Etanercept é uma proteína de fusão formada por porção Fc da IgG + TNF-alfa, neutralizando-o
Todos controlam sinais e sintomas de inflamação articular
Reduzem progressão da dça
Monoterapia se intolerância ao convencional ou associado ao MTX.
Infecções oportunistas: fúngicas invasivas, reativação de TB latente
Jamais associar 2 anti-TNF-alfa
Bloqueador do receptor de IL-1
Anakinra, inferior aos anteriores
Bloqueadores do receptor de IL-6
Tocilizumab
Pode ser usado em monoterapia se intolerância às DARMDs convencionais e aos agentes anti-TNF-alfa ou em associação ao MTX. Antes de prescrever realizar prova tuberculínica
Análogos do CTLA-4
Abatacept
Droga de associação ao MTX ou à leflunomida, se monoterapia destes for refratária.
Neutralizadores do CD20
Rituximab
Pequenas moléculas sinalizadoras
Tofacitnib
3.5 Imunossupressores 
Desde o advento das DARMDs biológicas, imunossupressores como azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina e clorambucil não têm sido mais empregados no tratamento da artrite reumatoide...
4 Guidelines para o tratamento da AR
Doença precoce é definida como início há < 6 meses
Doença persistente é aquela ainda presente após seis meses do início do tratamento.