Capítulo 7 robbins patologia

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Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valério Zschornack
Capítulo 7 – Robbins & Contran
Neoplasia
	 No ano 2000, ocorreram cerca de 10 milhões de novos casos de câncer e seis milhões de mortes por câncer em todo o mundo. Nos Estados Unidos, a cada ano, cerca de um milhão e meio de indivíduos descobrem que são portadores de algum tipo de câncer. Não incluídos nesses dados estão mais de um milhão de novos casos dos tipos mais comuns de tumores cutâneos não-pigmentados e tumores incipientes, não-invasivos. Não somente essas lesões não-invasivas, mas também diversos tumores invasivos podem ser curados. No entanto, segunda as estimativas da American Cancer Society, o câncer provocou aproximadamente 556.000 mortes em 2003, o que corresponde a 1.500 mortes por dia, equivalente a cerca de 23% de todas as mortes nos Estados Unidos. No entanto, houve algumas boas notícias: a mortalidade por câncer tanto para homens como para mulheres nos Estados Unidos caiu na última década do século XX. Assim, ocorreu uma evolução, mas o problema ainda é devastador. A discussão seguinte se refere tanto a tumores benignos quanto a malignos; os malignos recebem muito mais atenção. O foco encontra-se nas propriedades morfológicas e biológicas básicas dos tumores e na compreensão atual da base molecular da carcinogênese. Também discutimos as interações do tumor com o hospedeiro e a resposta do hospedeiro aos tumores. Apesar da discussão do tratamento estar além do objetivo deste capítulo, existem agora melhorias dramáticas nas respostas terapêuticas e taxas de sobrevida de cinco anos em diversas formas de malignidade, principalmente nas leucemias e nos linfomas. Hoje, mais do que antes, está sendo curada ou controlada uma maior proporção de tumores. 
 Definições
	 Neoplasia significa literalmente o processo de um “novo crescimento” e um novo crescimento é chamado de neoplasma. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema causado por uma inflamação. Os neoplasmas também causam edemas, mas já há muito tempo o emprego não-neoplásico de tumor saiu de uso; portanto, o termo agora equivale a neoplasma. Oncologia (do grego oncos, “tumor”) é o estudo de tumores ou neoplasmas. Câncer é o termo comum para todos os tumores malignos. Apesar de as origens antigas desse termo serem relativamente incertas, provavelmente deriva do termo em latim para caranguejo, câncer – presumivelmente porque um câncer “agarra-se de maneira obstinada a qualquer parte de que se apodera, como um caranguejo”.	 Apesar de todos os médicos terem conhecimento do que dizem quando empregam o termo neoplasma, é surpreendentemente difícil desenvolver uma definição precisa. O eminente oncologista britânico Willis foi que mais se aproximou: “Um neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com o dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupção dos estímulos que deram origem á mudança”. Sabemos que a persistência dos tumores, mesmo depois de passado o estímulo desencadeante, resulta de alterações genéticas hereditárias que vão desde a progênie das células tumorais. Essas alterações genéticas permitem uma proliferação excessiva e não regulada que se torna autônoma (independente dos estímulos fisiológicos do crescimento), embora os tumores permaneçam dependentes do hospedeiro para sua nutrição e aporte sanguíneo. Como vamos discutir mais tarde, toda a população de células de um tumor surge de uma célula isolada que sofreu uma alteração genética, e a partir daí os estímulos são considerados clonais. 	 	
 Nomenclatura
	 Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Apesar de as células parenquimatosas representarem “a vanguarda” proliferativa dos neoplasmas e assim determinarem seu comportamento e consequências patológicas, o crescimento e evolução dos neoplasmas são criticamente dependentes do seu estroma. É fundamental a existência de um adequado suporte sanguíneo do estroma, e o estroma do tecido conjuntivo fornece a estrutura para o parênquima. Além disso, existe uma diafonia entre as células tumorais e do estroma que parece influenciar diretamente o crescimento dos tumores. Em alguns tumores, o suporte do estroma é escasso, e assim o neoplasma é macio e carnoso. Ás vezes, as células parenquimatosas estimulam a formação de um estroma colagenoso abundante, chamada desmoplasia. Alguns tumores – por exemplo, alguns tumores da mama feminina – são pétreos ou cirrosos. A nomenclatura dos tumores é, no entanto, baseada no componente parenquimatoso. 
	Tumores benignos. Em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo oma na célula de origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem essa regra. Por exemplo, um tumor benigno que surge a partir de células fibroblásticas é chamado de um fibroma, um tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor de osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas suas células do origem, outros na arquitetura microscópica, outros ainda nos seus padrões macroscópicos.
	 Adenoma é o termo aplicado a um neoplasma epitelial benigno que forma padrões glandulares assim como tumores derivados de glândulas, mas não necessariamente reproduzindo os padrões glandulares. Nessa base, um neoplasma epitelial benigno que surge a partir de células tubulares que crescem na forma de diversas pequenas glândulas agrupadas seria chamado de adenoma, como seria uma massa heterogênea de células adrenocorticais crescendo sem nenhum padrão distintivo. Neoplasmas epiteliais benignos produzindo projeções digitiformes ou projeções verrucosas visíveis micro ou macroscopicamente a partir de superfícies epiteliais são chamados de papilomas. As lesões que formam grandes massas císticas, como no ovário, são chamadas de cistoadenomas. Alguns tumores produzem padrões papilares com protrusão para os espaços císticos e são chamados de cistoadenomas papilares. Quando um neoplasma benigno ou maligno produz projeções macroscopicamente visível acima de uma superfície mucosa e se projeta, por exemplo, na luz gástrica ou colônica, é chamado de pólipo. O termo pólipo é preferivelmente restrito a tumores benignos. Os pólipos malignos são mais bem designados como cânceres polipoides.
	Tumores malignos. A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego sar, “carnoso”) porque apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos (e.g., fibrossarcoma, liposssarcoma, leiomiossarcoma para o câncer do músculo liso, e rabdomiosarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado). Os neoplasmas malignos originados a partir das células epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas. Assim, o tumor que surge na epiderme de origem ectodérmica é um carcinoma, do mesmo modo que um câncer de origem mesodérmica nos túbulos renais e um tumor derivado de células endodérmicas do revestimento do trato gastrintestinal. Os carcinomas podem ser ainda mais qualificados. Um com um padrão de crescimento microscopicamente glandular é chamado de adenocarcinoma, e um tumor que produza células escamosas identificáveis surgindo em qualquer epitélio do corpo é chamado de carcinoma de células escamosas. Uma prática comum é especificar, quando possível, o órgão de origem (e.g., um adenocarcinoma de células renais, ou um carcinoma de células escamosas broncogênico). Não raramente, porém, um câncer é formado por células indiferenciadas cujo tecido de origem é desconhecido, e deve ser designado apenas como um tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado.Nos neoplasmas benignos e nos malignos indiferenciados, as células parenquimatosas apresentam uma grande semelhança entre si, como se derivassem todas de uma única célula, como sabemos ser o caso com cânceres. Raramente, uma diferenciação divergente de uma única linhagem de células parenquimatosas em outros tecidos dá origem aos chamados tumores mistos. O melhor exemplo disto é o tumor misto originado de glândula salivar. Esses tumores contêm componentes epiteliais dispersos dentro de um estroma mixoide que ás vezes contém ilhas de cartilagem aparente ou até mesmo osso. Acredita-se que todos esses elementos surgem a partir de células epiteliais e mio-epiteliais de origem de glândula salivar assim, a designação preferida desses tumores é adenoma pleomórfico. A grande maioria dos neoplasmas, mesmo os tumores mistos, é formada por células representativas de uma única camada germinativa. Os teratomas, em comparação, são formados por uma variedade de tipos de células parenquimatosas, que representam mais de uma camada germinativa, em geral as três. Eles surgem a partir de células totipotentes e são encontrados principalmente nas gônadas; ocorrem raramente em células primitivas sequestradas em outros lugares. Essas células totipotentes se diferenciam ao longo de diversas linhagens celulares, produzindo tecidos que podem ser identificados, por exemplo, pele, músculo, gordura, intestino, epitélio, estruturas dentárias – de fato qualquer tecido do corpo. Um padrão especialmente comum é visto no teratoma cístico do ovário (cisto dermoide), que se diferencia principalmente ao longo das linhas ectodérmicas para criar um tumor cístico revestido por pele com cabelo, glândulas sebáceas e estruturas dentárias.
	 É evidente, a partir dessa compilação, que existem alguns termos inapropriados porém profundamente inseridos no uso comum. Durante gerações, os carcinomas dos melanócitos foram chamados de melanomas, embora devessem ser corretamente chamados de melanocarcinomas. Do mesmo modo, os carcinomas de origem testicular continuam a ser chamados de seminomas, e os carcinomas hepatocelulares são frequentemente chamados de hepatomas. São encontrados outros casos em que designações inocentes ocultam um mau prognóstico. O oposto também é verdadeiro; termos ameaçadores são aplicados para lesões triviais. Um resto ectópico de tecido normal ás vezes chamado de coristoma – como, por exemplo, um resto de células adrenais sob a cápsula renal. Ocasionalmente, um resto nodular na mucosa do intestino delgado pode simular um neoplasma, justificando parcialmente o uso de um termo que implica a presença de um tumor. Uma diferenciação aberrante pode produzir uma massa de células especializadas, desorganizadas, mas maduras, ou um tecido originário de um lugar determinado, chamado de hamartoma. Desse modo, um hamartoma no pulmão pode conter ilhas de cartilagem, vasos sanguíneos, estruturas do tipo brônquicas e tecido linfoide. Ás vezes, a lesão é puramente cartilaginosa ou puramente angiomatosa. Apesar de ser possível considerar essas lesões como sendo neoplasmas, a semelhança completa do tecido com a cartilagem normal ou os vasos sanguíneos e a mistura ocasional de outros elementos é sugestiva de que a lesão reflete um desenvolvimento anômalo. Em qualquer situação, o hamartoma é totalmente benigno.
	 A nomenclatura dos tumores é importante porque designações específicas apresentam implicações clínicas específicas, mesmo entre os tumores formados no mesmo tecido. O seminoma é uma forma de carcinoma do testículo que costuma se disseminar para os linfonodos ao longo das artérias ilíacas e aorta. Além do mais, esses tumores são extremamente radiossensíveis e podem ser erradicados pela radioterapia; assim, poucos pacientes portadores de seminomas vêm a falecer por essa doença. Em comparação, o carcinoma embrionário do testículo não é radiossensível e costuma apresentar invasão local além dos limites dos testículos e se dissemina por todo o corpo. Existem também outras variedades de neoplasmas testiculares, e, assim, a designação câncer do testículo nos dá poucas informações relativas a seu significado clínico. 
 Biologia do crescimento tumoral: neoplasmas benignos e malignos
	 A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em quatro fases: (1) alteração maligna na célula-alvo, chamada de transformação; (2) crescimento das células transformadas; (3) invasão local; e (4) metástases a distância. Discutimos os mecanismos moleculares relacionados a essas fases posteriormente neste capítulo. As diferenças entre tumores benignos e malignos correspondem a essas características e são discutidas sob os títulos de diferenciação e anaplasia, taxa de crescimento, invasão local e metástases. Na grande maioria das vezes, um tumor benigno pode ser distinguido de um tumor maligno com bastante segurança de acordo com sua morfologia; ás vezes, no entanto, um neoplasma ultrapassa a categorização. Algumas características anatômicas podem ser sugestivas de inocência, enquanto outros pontos nos assinalam um potencial canceroso. Finalmente, o diagnóstico morfológico não é capaz de prever com certeza absoluta o comportamento biológico ou a evolução clínica de um neoplasma. Ocasionalmente, essa previsão se confunde com uma discrepância acentuada entre o aspecto morfológico de um tumor e seu comportamento; um rosto inocente pode ocultar uma natureza feia. Essa capacidade de enganar ou de ambiguidade, contudo, não é a regra em geral, existem critérios morfológicos pelos quais é possível distinguir entre os tumores benignos e malignos, e o comportamento dos tumores pode ser previsto por esses critérios. 
 Epidemiologia
	 Como o câncer é um distúrbio do crescimento e do comportamento celular, sua causa final deve ser definida nos níveis celulares e sub-celulares. O estudo dos padrões do câncer nas populações, no entanto, pode contribuir substancialmente para o conhecimento das origens do câncer. Por exemplo, o conceito de que os agentes químicos podem provocar o câncer surge a partir das observações perspicazes de Sir Perival Pott, que relacionou o aumento da incidência do câncer de bolsa escrotal nos limpadores de chaminé á uma exposição crônica á fuligem. Assim, as principais observações relativas á causa do câncer podem ser obtidas pelos estudos epidemiológicos que relacionam um ambiente particular, a hereditariedade e influências culturais com a ocorrência de neoplasmas malignos. Além disso, algumas doenças associadas com um maior risco de desenvolver câncer podem fornecer observações sobre a patogênese da malignidade. Consequentemente, na discussão seguinte, vamos primeiro resumir a incidência global do câncer para fornecer uma observação relativa á magnitude do problema do câncer e então rever diversos fatores relacionados tanto ao paciente como ao ambiente que influenciam na predisposição ao câncer.
 Base molecular do câncer
	 A literatura referente á base molecular do câncer continua a proliferar num ritmo tão rápido que é fácil ficar perdido nesse volume crescente de informações. Relacionamos alguns princípios fundamentais antes de nos aprofundarmos nos detalhes relativos á base molecular do câncer.
A lesão genética não-letal encontra-se no centro da carcinogênese. Tal lesão genética (ou mutação) pode ser adquirida pela ação de agentes ambientais, como agentes químicos, radiação, vírus, ou pode ser herdada na linhagem germinativa. O termo “ambiental” usado nesse contexto envolve qualquer defeito adquirido, provocado por produtos do metabolismo celular de agentes exógenos e endógenos. Contudo, nem todas as mutações são “ambientalmente” induzidas. Algumas podem ser espontâneas e estocásticas.
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que incorreu em lesão genética (e.g., os tumores são monoclonais). A clonalidade dos tumores pode ser avaliada nas mulheres heterozigotas para marcadores polimórficos ligados ao X, como as enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), a sulfatase iduronato-2 e a fosfogliceratoquinase. O método mais comumente usado para determinar a clonalidade do tumor envolve a análise dos padrões de metilação adjacente ao locus altamente polimórfico do gene receptor do androgênio humano (HUMARA). A frequência de polimorfismo do HUMARA na população em geral é superior a 90%, de modo que é fácil estabelecer a clonalidade mostrando que todas as células num tumor expressam o mesmo alelo. Para os tumores com uma translocação específica, como na leucemia mieloide, a presença da translocação pode ser usada para avaliar a clonalidade. Os rearranjos do receptor de imunoglobulina e o gene receptor da célula T servem como marcadores da clonalidade nos linfomas de células B e T, respectivamente.
Quatro classes de genes normais reguladores – os proto-oncogenes promotores do crescimento, os genes inibidores do crescimento dos supressores dos tumores, os genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e os genes envolvidos no reparo do DNA – são os principais alvos da lesão genética. Os alelos mutantes dos proto-oncogenes são considerados dominantes porque transformam as células apesar da presença de um equivalente normal. Em contraste, ambos os alelos normais dos genes supressores do tumor devem estar lesionados para que ocorra a transformação, de modo que essa família de genes é ás vezes chamada de oncogenes recessivos. No entanto, existem exceções a essa regra, e alguns genes supressores de tumor perdem sua atividade supressora quando perdem um único alelo ou quando ele é inativado. Essa perda de função de um gene recessivo causada por lesão de um único alelo é chamada de haplo-insuficiência. Os genes que regulam a apoptose podem ser dominantes, como são os proto-oncogenes, ou podem se comportar como genes supressores de tumor.
Os genes do reparo do DNA afetam a proliferação celular ou a sobrevida de modo indireto ao influenciar a capacidade do organismo de reparar uma lesão não-letal nos outros genes, inclusive proto-oncogenes, genes supressores do tumor e genes que regulam a apoptose. A incapacidade dos genes de reparo do DNA pode predispor a mutações no genoma e consequentemente á transformação neoplásica. Tal tendência a mutações é chamada fenótipo mutante. Com algumas exceções, ambos os alelos de reparo do DNA devem ser inativados para induzir essa instabilidade genômica. Nesse sentido, os genes de reparo do DNA também podem ser considerados genes supressores de tumor.
A carcinogênese é um processo em diversas etapas tanto no nível fenotípico como no nível genético. Um tumor maligno apresenta diversas características fenotípicas, tais como crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de formar metástases a distância. Essas características são adquiridas de maneira gradativa, consistindo num fenômeno chamado de progressão do tumor. No nível molecular, a progressão resulta do acúmulo de lesões genéticas que em alguns casos são favorecidas por defeitos no reparo de DNA.
 Base molecular da carcinogênese em múltiplas etapas
	 A noção de que os tumores malignos surgem a partir de uma sequência de eventos protraídos tem como apoio estudos epidemiológicos, experimentais, moleculares. Muito tempo atrás, antes dos oncogenes e os genes supressores do tumor entrarem na literatura científica, os epidemiologistas do câncer sugeriram que o aumento associado á idade nos tumores pode ser melhor explicado com o postulado de que diversas alterações sequenciais ou simultâneas eram necessárias para ocorrer a tumorigênese. Essa ideia foi apoiada inicialmente pelos modelos experimentais de carcinogênese química nos quais o processo de formação do tumor poderia ser dividido em etapas distintas, tais como iniciação e promoção. O estudo dos oncogenes e dos genes supressores dos tumores estabeleceu uma sólida base molecular para o conceito de carcinogênese em múltiplas etapas:
As experiências com transfecção de DNA revelaram que não existe nenhum oncogene isolado capaz de transformar completamente células não imortalizadas in vitro, mas que tais células geralmente podem ser transformadas por meio de combinações de oncogenes. Tal cooperação é necessária por cada oncogene é especializado para induzir parte do fenótipo necessário para uma transformação completa. Por exemplo, o oncogene RAS induz a célula a secretar fatores de crescimento e possibilita o seu crescimento sem ancorar num substrato normal (independência de ancoragem), enquanto que o oncogene MYC torna as células mais sensíveis aos fatores de crescimento e imortaliza as células. Esses dois genes, agindo em conjunto, podem transformar fibroblastos de camundongo não imortalizados em cultura.
A maioria dos tumores humanos que foram analisados revelam diversas alterações genéticas envolvendo a ativação de diversos oncogenes e a perda de dois ou mais genes supressores do tumor. O enfoque prevalente é que cada uma dessas alterações representa uma etapa crucial na progressão de uma célula normal para um tumor maligno. Um exemplo dramático do aumento da aquisição de um fenótipo maligno é documentado pelo estudo do carcinoma de cólon. Essas lesões evoluem através de uma série de estágios morfologicamente identificáveis: hiperplasia epitelial do cólon, displasia epitelial seguida pela formação de adenomas que aumentam progressivamente e vêm a sofrer uma transformação maligna (capítulo 17). Um esquema das correlações moleculares propostas para essa sequência de adenocarcinoma é: inativação do gene supressor do tumor APC, seguida pela ativação de RAS, perda de genes em 18q (SMAD2 e SMAD4) e, finalmente, pela perda dos genes p53 e receptor II de TGF-beta.
	 Sabendo que múltiplas mutações são essenciais para o desenvolvimento do câncer, é possível perguntar se a ordem específica das mutações também é importante. Nos casos do câncer de cólon, a inativação de APC é considerada uma primeira etapa importante para a carcinogênese, e essa mutação está presente nas lesões neoplásicas mais precoces (adenomas). A ativação de COX-2 e dos receptor EGF são fatores que contribuem com a iniciação desses tumores. Os camundongos com ruptura marcada do gene APC desenvolvem adenomas múltiplos do cólon; os camundongos com deleções homozigotas do gene p53 desenvolvem tumores em diversos tecidos, mas não desenvolvem carcinoma de cólon. Essa observação é sugestiva de que as mutações p53 desempenham um papel na progressão (mas não na iniciação) do câncer de cólon. Apesar de o papel da APC na iniciação do câncer de cólon estar bem estabelecido, existem algumas dúvidas quanto a se as outras alterações genéticas conhecidas seguem uma sequência temporal definida. Infelizmente, uns poucos outros tumores foram examinados com o mesmo grau de detalhe que os tumores de cólon e reto.
	Genes Gatekeeper (Guardião) e Caretaker (Protetor). Os oncogenes e os genes supressores do tumor controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como aceleradores e freiadores para a proliferação celular. São conhecidos como genes gatekeeper, que regulam a entrada da células nas vias tumorigênicas. Os exemplos desse tipo de gene são os genes supressores do tumor associados com as síndromes de suscetibilidade tumoral, já discutidas. No caso de tumores esporádicos, a maior parte das evidências assinalam para a desregulação das duas vias que envolvem os genes supressores do tumor, com uma ou outra estando defeituosa na maioria dos tumores. Essas são as vias de RB que envolvem as proteínas INK4, ciclina D, as quinases associadas, e RB propriamente dito (ou membros da família RB); a outra vNNia é a via da p53 que envolve p14ARF, HDM2 e p53.
	 Os genes não controlam diretamente com crescimento tumoral, mas afetam a estabilidade genômica e são chamados de genes caretaker. Nessa categoria se encontram os genes do reparo do pareamento errôneo e outros genes DNA putativos. A inativação desses genes não promove diretamente a iniciação do tumor. Em vez disso, a perda dos genes caretaker resulta no aumento da mutação de todos os genes incluindo os genes caretaker. Assim, em indivíduoscom mutações de linhagem germinativa de genes caretaker (como os genes do reparo do pareamento errôneo), mutações subsequentes nas células somáticas, além da inativação do alelo normal do gene caretaker, são necessárias para a iniciação do câncer. Em comparação, quando a herança é de uma cópia defeituosa de um gene gatekeeper, só há necessidade de mais um evento somático para a iniciação do câncer. Assim, apesar de indivíduos com mutações na linhagem germinativa tanto de gatekeeper como de caretaker estão em risco acima do normal de desenvolver um tumor, o risco relativo é muito superior para indivíduos que nasceram com uma cópia defeituosa de um gene gatekeeper. Também é importante manter em mente que os genes supressores do tumor podem ser silenciados por mecanismos epigenéticos e que mecanismos como a hiper-metilação do DNA são potencialmente reversíveis.
	 Fenótipo mutante. Foi proposto que os defeitos no reparo do DNA são eventos iniciadores da tumorigênese, levando á mutagênese disseminada e á instabilidade genética. Essas alterações, então, iriam levar as células tumorais a gerar células com um “fenótipo mutante”, ou seja, as células são incomumente susceptíveis a mutações adicionais. Para que essa ideia esteja correta, é necessário demonstrar que tal fenótipo (que por definição requer um número muito grande de eventos mutacionais por célula) ocorre muito cedo durante a formação do câncer, e não é uma consequência da progressão do câncer. Muito esforço foi devotado para comprovar essa hipótese.
 Agentes cancerígenos e suas interações celulares
	 Um grande número de agentes causam lesão e induzem a transformação neoplásica das células. Entre eles encontramos (1) carcinógenos químicos, (2) energia radioativa, e (3) vírus oncogênicos e alguns outros micróbios. A energia radioativa e alguns carcinógenos químicos são causas documentadas de câncer nos humanos, e as evidências que ligam alguns vírus com tumores humanos crescem cada vez mais forte. Cada grupo de agente é considerado em separado, mas diversos dentre eles podem agir em conjunto ou coordenando os efeitos dos outros. 	 
 Defesa do hospedeiro contra os tumores – imunidade tumoral
	 A ideia de que os tumores não são inteiramente próprios e podem ser identificados pelo sistema imune foi concebida por Paul Erlich que propôs que um reconhecimento imune de células autólogas do tumor é um mecanismo capaz de eliminar tumores. Subsequentemente, Lewis Thomas e Macfarlane Burnet formalizaram esse conceito, criando o termo vigilância imunológica, que implica o fato de que uma função normal do sistema imune é vigiar o corpo, na pesquisa de células malignas que possam emergir e destruí-las. Essa ideia teve apoio de diversas observações – a ocorrência de infiltrados linfocíticos em torno de tumores e nos linfonodos que drenam os locais com câncer; resultados experimentais, principalmente com tumores transplantados; o aumento da incidência de alguns tumores nos indivíduos imuno-deficientes; e a demostração direta de células T específicas do tumor e anticorpos no paciente. O fato de que os tumores ocorrem em indivíduos imunocompetentes é sugestivo de que a vigilância imunológica é imperfeita e frequentemente não é capaz de controlar tumores de crescimento rápido; no entanto, como alguns tumores escapam a tal vigilância, não exclui a possibilidade de que outras possam ter sido eliminados. O conceito de vigilância imune do tumor se expandiu recentemente para abranger não somente o papel protetor do sistema imune no desenvolvimento do tumor, mas também o efeito do sistema imune na seleção de variantes do tumor. Essas variantes reduziriam a imunogenicidade e são capazes de escapar com maior facilidade da detecção imunológica e da rejeição. A expressão imuno-edição do câncer está sendo utilizada para descrever os efeitos do sistema imune na prevenção da formação do tumor e também na “gravação” das propriedades do tumores para selecionar células tumorais que escapam da eliminação imunológica.
	 Na seção seguinte nós exploramos algumas das questões importantes sobre imunidade tumoral: Qual é a natureza dos antígenos do tumor? Que sistemas efetores do hospedeiro podem identificar as células tumorais? A imunidade anti-tumoral é eficaz contra os tumores espontâneos? As reações imunes contra os tumores podem ser exploradas na imunoterapia?
 Características clínicas dos tumores
	 Os tumores são essencialmente parasitas. Alguns causam apenas um dano trivial, mas outros são catastróficos. Todos os tumores, mesmo os benignos, podem causar morbidade e mortalidade. Além do mais, cada novo tumor precisa de uma avaliação cuidadosa para poder estabelecer se é ou não maligno. O diagnóstico diferencial deve se concentrar principalmente na presença de nódulos de mama feminina. Tanto os tumores como muitos distúrbios benignos da mama feminina apresentam-se como massas palpáveis. De fato, as lesões benignas são mais comuns do que os tumores. Apesar de a avaliação clínica ser sugestiva tanto de uma como de outra hipótese, a única massa inequivocamente benigna é a massa que foi retirada e seu diagnóstico estabelecido anatomicamente. Isso é igualmente verdade para todos os neoplasmas. Existem, no entanto, casos em que a aderência a esse ditado deve ser avaliada juntamente com a avaliação clínica. Os lipomas sub-cutâneos, por exemplo, são bastante comuns e prontamente identificáveis por meio de sua consistência macia. A menos que sejam desconfortáveis ou anti-estéticos, sujeitos a trauma, as lesões pequenas devem frequentemente ser acompanhadas para detectar um aumento significativo de tamanho. Uns poucos outros exemplos poderiam ser mencionados, mas é suficiente que, com poucas exceções, todas as massas precisam de uma avaliação anatômica. Além da preocupação com o aparecimento de tumores malignos, até mesmo os benignos podem apresentar diversos efeitos adversos. As seções a seguir consideram (1) os efeitos de um tumor sobre o hospedeiro, (2) a graduação e o estagiamento clínico do câncer e (3) o diagnóstico laboratorial dos tumores. 	 
Quadros teóricos
 Perfis de expressão gênica do tumores humanos. Micro-arranjos e Proteomas.
	 Até recentemente, os estudos de expressão gênica nos tumores envolvia a análise de genes individuais. Esses estudos foram revolucionados com a introdução de métodos capazes de medir a expressão de milhares de genes simultaneamente. O método mais comum para a análise em grande escala da expressão gênica em uso atualmente se baseia na tecnologia do micro-arranjo do DNA. Neste método fragmentos de DNA, tanto cDNA como oligo-nucleotídios, são marcados numa lâmina de vidro ou em algum outro suporte sólido. Como as técnicas usadas para a marcação são semelhantes ás empregadas para produzir chips semi-condutores para produtos eletrônicos, os arranjos são conhecidos como “gene chips”. Os chips podem ser obtidos em fornecedores comerciais ou produzidos no local e podem conter mais de 20.000 fragmentos de genes. Os fragmentos são normalmente obtidos a partir de grupos de nucleotídeos do DNA complementar (cDNA) de genes conhecidos e não-caracterizados. O gene chip é então hibridizado em “sondas” preparadas a partir do tumor e de amostras-controle (as sondas são geralmente cópias do cDNA de RNA extraído do tumor e de tecidos não envolvidos). Antes da hibridização no chip, as sondas são marcadas com fluorocromos que emitem cores diferentes (e.g., cor vermelha para o RNA do tumor e cor verde para o RNA controle). Depois da hibridização, o chip é lido por meio e um scanner a laser; cada marcação no arranjo vai ser vermelha (aumento da expressão de um gene no tumor) e verde (diminuição da expressão no tumor) ou, se não houver diferença na expressão gênica entre o tumor e a amostra controle, as marcações vão ser pretas ou amarelas (dependendo do tipo de fluorescência). Foi desenvolvido um software sofisticado para medir a intensidade da fluorescência para cada marcação e para produzir grupos de dados em que são reunidos genes com padrões de expressão semelhantes.Este método de análise, chamado de agrupamento hierarquizado, seleciona os genes segundo a semelhança de seus padrões de expressão gênica. Este software pode ser ligado a grandes bases de dados de sequenciamento e arranjo, disponíveis na Web. Isto possibilita a identificação do gene e a comparação entre perfis de expressão de diversas fontes. Um problema importante na análise de expressão dos genes nos tumores é a heterogeneidade do tecido. Além da heterogeneidade entre as células tumorais, as amostras podem conter quantidades variáveis de estroma de tecido conjuntivo, infiltrados inflamatórios, e células de tecidos normais. Uma maneira de ultrapassar esse problema consiste em obter células tumorais quase puras ou tumores pequenos livres dos tecidos associados com o uso de micro-dissecção com captura a laser. Nessa técnica, a dissecção do tumor ou das células é feita num microscópio com um laser centralizado. O material dissecado é então capturado ou “catapultado” para uma pequena cápsula e processado para isolamento do RNA e do DNA.
	 A expressão do perfil dos genes dos tumores apresenta diversos usos, e o número de publicações usando essa técnica cresceu enormemente nos últimos poucos anos. Muito do trabalho realizado não é dirigido no sentido de provar ou negar uma hipótese proposta. A análise da expressão gênica pode ser usada para classificar tumores; para prever o potencial metastático, prognóstico e resposta ao tratamento; revelar padrões de expressão gênica que são dependentes da mutação de um oncogene isolado; e analisar os efeitos dos hormônios e agentes ambientais no desenvolvimento do câncer. As aplicações dessa tecnologia vêm se expandindo e sendo refinadas, mas muito já foi conseguido. Só vamos mencionar uns poucos exemplos. A realização do perfil de células da leucemia fibroblástica aguda de células T de pacientes adultos e pediátricos identificou os padrões da expressão gênica nas células leucêmicas blásticas e classificou com exatidão cada sub-tipo prognóstico. O trabalho com maior divulgação envolve o perfil da expressão gênica do câncer de mama. Além da identificação de novos sub-tipos de câncer de mama, estabeleceu-se um perfil de prognóstico com 70 genes. Usando esse tipo de perfil, foi descrito que: (1) o perfil foi um mecanismo preditor potente do prognóstico da doença para pacientes jovens; (2) foi especialmente exata na previsão de metástase durante os cinco primeiros anos depois do diagnóstico; e (3) o prognóstico determinado por meio de perfis de expressão gênica tem uma correlação muito elevada com o grau histológico e com o estado do receptor de estrogênio, mas não com a disseminação linfática do tumor. Uma análise mais recente reuniu dados obtidos em diferentes laboratórios e confirmou a identificação de sub-tipos distintos de câncer de mama. Considerando todos esses resultados notáveis, é hora de perguntar se essa tecnologia está “pronta para começar”; ou seja, preparada para aplicação clínica de rotina. Esta é uma área em evolução contínua, mas antes de considerarmos as aplicações clínicas devemos organizar diversas questões. Necessitamos, não somente da realização de estudos mais volumosos para provar a confiabilidade e acuidade da análise, mas também, e tão importante quanto, padronizar os procedimentos de manipulação das amostras, de realização das análises e de relato dos dados, de modo que os dados obtidos em diversos laboratórios possam ser comparados.
	 Junto com o horizonte de técnicas moleculares para análise global da expressão gênica dos tumores encontra-se o proteoma, uma técnica usada para obter a expressão de perfis de proteínas contidas nos tecidos, no soro e noutros líquidos corporais. O método original consistia na separação de proteínas por meio de uma eletroforese em gel bi-dimensional, seguida pela identificação das proteínas individuais por meio da espectrometria de massa.
	 Uma técnica mais recente, chamada de ICAT – isotope-coding affinit tags (marcas de afinidade da codificação de isótopos) não se baseia na eletroforese para a separação das proteínas. Na ICAT, as proteínas no teste e nas amostras de controle são marcadas com isótopos leves ou pesados. As proteínas com marcações diferentes são então identificadas e quantificadas por meio da espectrometria de massa. Uma variação da análise do proteoma foi usada para obter perfis proteicos no sangue de pacientes portadores de câncer sem identificação das proteínas individuais.
	 O excitamento criado pelo desenvolvimento de novas técnicas para a análise molecular global de tumores levou alguns cientistas a prever que o fim da histo-patologia se aproxima, e a considerar as abordagens existentes para o diagnóstico de tumor um equivalente de métodos mágicos de adivinhação. De fato, é difícil escapar do excitamento gerado pelo desenvolvimento de métodos inteiramente novos e potentes de análise molecular. Contudo, o que nos aguarda não é a substituição de um grupo de técnicas por outro. Pelo contrário, o diagnóstico e o prognóstico do câncer mais exatos vão ser obtidos através de uma combinação de técnicas morfológicas e moleculares.