Aula_7_-_Fundamentos_das_Doenças_Imunológicas

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Fundamentos das Doenças Imunológicas
Autoimunidade
Hipersensibilidades
Imunodeficiências
Autoimunidade e Tolerância Imunológica
Tipos de Ag:
Ag estranhos  imunogênicos
Ag próprios  tolerogênicos ou ignorados
Tolerância ao próprio  estado de não-resposta imunitária a Ag próprios
Eliminação de linfócitos auto-reativos no Timo e Medula óssea durante o amadurecimento dos linfócitos  Tolerância Central
Apoptose
Os linfócitos que escapam à tolerância central são eliminados ou anergizados nos órgãos linfóides periféricos  Tolerância periférica
Anergia clonal  Inativação funcional dos linfócitos T
Deleção  Morte celular induzida
LT: Supressão imunológica  Linfócitos T reguladores
Consequências do encontro dos
linfócitos com os antígenos
Autoimunidade
Autoimunidade:
Distúrbio dos mecanismos responsáveis pela auto-tolerância e indução de uma resposta imune contra componentes do próprio organismos
Quebra dos mecanismos responsáveis pela tolerância imunológica:
Escape de linfócitos auto-reativos
Reatividade cruzada a antígenos exógenos
Modificação de antígenos próprios
Desregulação de citocinas e expressão inapropriada de MHC
Função supressora sub-ótima
Autoimunidade - Causas
Fatores genéticos:
Genes HLA (MHC)
Fatores ambientais:
Liberação de Ag sequestrados  condrócitos, neuronais e cardíacos  acidente físico ou infecção
Mimetismo molecular
Ativação policlonal
LPS  ativação inespecífica de LB e LT
Fármacos e Hormônios:
Estrogênio  mulheres  lupus
Fármacos  altera Ag próprio  autoimunidade autolimitada 
Penicilina e a-metildopamina  eritrócitos  anemia hemolítica induzida pro fármaco
Clorpromazina (esquizofrenia)
Hidralazina (hipertensão)
Procainamina (arritmias)
Lupus eritematoso sistêmico
Mecanismo efetor: auto-Ac
Anemia Hemolítica Autoimunológica:
Ac contra Ag de superfície de eritrócitos
Ativação do complemento  Opsonização  hemoglobinúria
Miastemia Grave:
Ac contra receptor de acetilcolina  junções neuromusculares
Bloqueia a ligação Ach – Receptor  fraqueza muscular
Doença de Graves:
Ac se liga aos receptores de TSH  Hipertiroidismo
Tireoidite de Hashimoto:
Ac contra proteínas da tireóide  hipotiroidismo
Participação LTh1
Lupus Eritematoso Sistêmico:
Auto-Ac  componentes nucleares (Ac antinucleares)
Complexos imunes  pele, articulações, vasos sanguíneos, rins, pulmões, coração, cérebro  ativação S.C. e inflamação
Lesão renal  proteinúria e hematúria
Lupus Eritematoso Sistêmico
Tireoideite de Hashimoto
Mecanismo efetor: LT
Esclerose múltipla:
Destruição da bainha de mielina  SNC
Infiltrados celulares  LTh1 e macrófagos  destruição colágeno da membrana basal
Diabetes melito tipo I:
Destruição das células β das ilhotas pancreáticas  pouca produção de insulina
LT CD8+
LT CD4+  resposta inflamatória
Auto Ac  insulina e outros Ag das ilhotas
Artrite reumatóides:
LTh1  Inflamação crônica das articulações  sinóvia
Destruição de cartilagens e ossos
Auto-Ac  fator reumatóide
Deposição de complexo Ag-Ac  ativação S.C.
Hipersensibilidades
Reações de hipersensibilidade 
Reações exageradas a Ag estranhos
Reações inadequadas a Ag próprios
Classificação: Coombs e Gell (1963)
Tipo I  Hipersensibilidade Imediata  IgE
Tipo II  Citotóxica  IgM ou IgG
Tipo III  Complexos Imunológicos  Ag-IgM ou Ag-IgG
Tipo IV  Hipersensibilidade Tardia (DTH)  LT
Hipersensibilidade Tipo I
Reações alérgicas/atópicas ou Hipersensibilidade Imediata
Mecanismo:
Contato com Ag e produção de IgE
IgE se liga na superfície de mastócitos/basófilos/eosinófilos 
Ligação do Ag a IgE  liberação de aminas vasoativas (histaminas) e outro mediadores inflamatórios
Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular  EDEMA
Vasoconstrição nos músculos lisos
Reações Localizadas:
Mastócito se acumulam nas vias aéreas, paredes intestinais e pele
Ag inalados  produção de muco, constrição das vias aéreas e ASMA
Ag ingerido  aumento de muco e do peristaltismo intestinal
Pele  Irritação, Vermelhidão e Edema
Reações Sistêmicas:
Ag dissemina pela circulação sanguínea  inflamação sistêmica
Anafilaxia  Síndrome clínica do choque anafilático
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Hipersensibilidade Tipo II
Interação de Ac com células  IgM e IgG
Citotoxicidade Celular Mediada por Ac
Complemento  Via Clássica
Exemplo: Ac para os grupos sanguíneos  eritroblastose fetal
Perturbação da função celular pelos Ac
Interação do Ac com Receptor celular
Interação estimuladora  Doença de Graves
Interação inibidora  Diabetes Tipo 1
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Hipersensibilidade Tipo III
Deposição de imunocomplexos
Condições normais  imunocomplexos circulantes (Ag-Ac) fagocitados
Grande quantidade de imunocomplexos circulantes
Deposição em tecidos  articulações, rins, pele
Mecanismo de ação  IgG ou IgM  S.C.  inflamação  dano tecidual  necrose
Exemplos:
Doença do soro
Complexos no endotélio  ativação do S.C., fagócitos e lesão tecidual
Lupus Eritematoso Sistêmico
Ac contra Ag próprios  Deposição Ag-Ac no leito vascular  vasculite
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Hipersensibilidade Tipo IV
Inflamação mediada por LT  sem participação de Ac
LT CD4+: Ag solúveis
Dano tecidual  macrófagos e citocinas  inflamação
LT CD8+: Ag associados à células
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Imunodeficiência
Falha ou defeito em um ou vários componentes e mecanismos do sistema imunológico
Órgãos, células, proteínas, mecanismos de sinalização
Redundância do sistema  falha em um componente pode ser suprida por outro componente
Imunodeficiência pode resultar em defeitos:
Ativação e maturação de linfócitos 
Mecanismos efetores das imunidades inatas ou adaptativas
Susceptibilidade
Infecções
Infecções crônicas recorrentes
Infecções com agentes incomuns → oportunistas
Incapacidade de eliminar agentes infecciosos mesmo após terapia com ATB
Cânceres 
Autoimunidade
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Imunodeficiência
1- Fisiológicas 
Recém–nascido  SI em desenvolvimento
Idoso  imunosenescência
LT memória vão perdendo a capacidade de se expandir 
Repertório T é menor  células T adquiridas enquanto jovens
Mais sujeitos a não responder a infecções e vacinas
Diminuição no desenvolvimento de LB na medula óssea
2- Patológicas
Primárias: congênitas
Secundárias: adquiridas
Agentes físicos, químicos ou infecciosos
Nutrição
Terapêuticas
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Imunodeficiências Primárias
Principais componentes envolvidos:
1- Células B  predispõe infecções bacterianas
2- Células T  predispõe infecções virais e hematológicas
3- Sistema fagocítico  predispõe infecções bacterianas e fungícas ou sepsis
4- Sistema de complemento  predispõe para infecções de Staphilococcus e Neisseria meningitis
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Imunodeficiências Primárias
Linfócitos B
Níveis de Ig tipicamente afetados
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Imunodeficiências Primárias
Doença Granulomatosa Crônica (CGD)
Perda da capacidade dos macrófagos e neutrófilos  infecções bacterianas 
Síndrome de Chediak-Higashi (CHS)
Inibe formação de fagolisossomo  infecções piogênicas fatais
Síndrome de DiGeorge 
Provoca desenvolvimento tímico anormal  linfócitos T deficiente 
Respostas humorais são subnormais 
Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Deficiência na imunidade celular
Morte por tumores epiteliais ou no sistema linfóide
Poucas células B e concentrações baixas de IgM
Imunodeficiência Combinada Grave
Defeitos na linhagem linfóide comum  deficiência em T e B 
Ocorrem aplasias linfóides (atrofia) e displasias tímicas (má formação)
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Imunodeficiências Secundárias
Nutrição
Desnutrição
Imunidade Mediada por células  LT CD4+
Comprometimento na produção de Ac  vacinas
Agravamento de infecções  oportunistas
Obesidade
Citotoxicidade  LTc e NK
Dificuldade de fagócitos destruir bactérias e fungos
Químicos (terapêuticos, imunossupressores)  corticosteróides
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Imunodeficiências Secundárias
AIDS
HIV  vírus da imunodeficiência humana
AIDS  síndrome da imunodeficiência adquirida
Imunodeficiência progressiva
HIV infecta monócitos e linfócitos TCD4+
Deficiência R.I. celular  infecções oportunistas e malignidade
Infecções oportunistas mais comuns: 
Pneumocystis carinii
CMV
Toxoplasmose
Sarcoma de Kaposi  tumor maligno do endotélio linfático
Linfoma não-Hodgkin
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